Кларитромицин и Редуксин Форте

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхит, пневмония);
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (ларингит, фарингит, тонзиллит, синусит);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, рожистое воспаление, импетиго, раневая инфекция);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в комбинации с препаратами, снижающими кислотность): для лечения острой язвы двенадцатиперстной кишки, эрадикации Helicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвенной болезни или в комбинации с амоксициллином и омепразолом/лансопразолом в виде тройной терапии);
• распространенные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum и Mycobacterium kansasii;

Профилактика инфекций Mycobacterium avium у ВИЧ-инфицированных пациентов с количеством CD4 (Т-хелперные лимфоциты) меньше 100 /мм³.

Препарат Редуксин Форте показан для коррекции массы тела и улучшения липидного и углеводного обменов у пациентов:

• индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг/м² (алиментарное ожирение);
• с ИМТ 27 кг/м² и более в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией;
• с ИМТ 30 кг/м² и более с предиабетом и дополнительными факторами риска развития сахарного диабета 2 типа, у которых изменения образа жизни не позволили достичь адекватного гликемического контроля.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Фарингит или тонзиллит, вызванные S. pyogenes - 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней.

Острый синусит, вызванный Н. influenzae, М. catarrhalis, S. pneumoniae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Обострение хронического бронхита, вызванное:

• Н. influenzae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней,
• Н. parainfluenzae - 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней,
• М.catarrhalis, S. pneumoniae - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Внебольничная пневмония, вызванная:

• Н. influenzae, Н. parainfluenzae, М. catarrhalis - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней,
• S. pneumoniae - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней,
• С. pneumoniae- 250 мг2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

Неосложненные инфекции кожи и мягких тканей вызванные S. aureus, S. pyogenes - 250 мг 2 раза в сутки в течение 7-14 дней.

При инфекционных заболеваниях, вызванных микобактериями рекомендуемая начальная доза - по 500 мг 2 раза в сутки.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока имеются клинические и микробиологические подтверждения его
эффективности. Кларитромицин следует применять в комбинации с другими противомикробными препаратами.

Для эрадикации Н.pylori.

Комбинированное лечение тремя препаратами

Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с лапсопразолом, по 30 мг 2 раза в сутки, и амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, в течение 10-14 дней. Кларитромицин, по 500 мг 2 раза в сутки, в комбинации с амоксициллином, по 1000 мг 2 раза в сутки, и омепразолом, по 20 мг 2 раза в сутки, в течение 10 дней.

У пациентов с язвой желудка, диагностированной на момент начала терапии с целью заживления язвы и купирования симптомов рекомендуется прием омепразола в дозе 20 мг, один раз в сутки в течение еще 18 дней.

Комбинированное лечение двумя препаратами

Кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сутки, в течение 14 дней, с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20-40 мг/сутки.

Кларитромицин, по 500 мг 3 раза в сутки, в комбинации с лансопразблом в дозе 60 мг/сутки, в течение 14 дней. Для полного заживления язвы может потребоваться дополнительное снижение кислотности желудочного сока:

При хронической почечной недостаточности (ХПН)

Больным с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин назначают половину обычной дозы препарата Кларитромицин или увеличивают интервалы между приемом препарата вдвое.

При печеночной недостаточности

При применении препарата Кларитромицин у больных с печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность. Однако, при сохранении нормальной функции почек больным с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы препарата Кларитромицин не требуется.

Пожилой возраст

Снижения дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Способ применения и дозы у детей

Применение препарата Кларитромицин у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 33 кг противопоказано. У детей старше 12 лет препарат применяют в тех же дозах, что и у взрослых.

Редуксин Форте назначают внутрь 1 раз/сут. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от переносимости и клинической эффективности.

Рекомендуется начальная доза 850+10 мг/сут.

Таблетки следует принимать утром, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды). Препарат можно принимать как натощак, так и сочетать с приемом пищи.

Увеличение дозы до 850 мг+15 мг возможно, если в течение месяца не достигнуто снижение массы тела на 2 кг и более, но не ранее, чем через 4 недели от начала лечения.

Лечение препаратом Редуксин Форте не должно продолжаться более 3 месяцев у пациентов, которым в течение 3 месяцев лечения не удается достигнуть 5% уровня снижения массы тела от исходного уровня при приеме препарата в максимальной дозе.

У пациентов с ожирением без дополнительных нарушений углеводного обмена рекомендован прием препарата Редуксин Форте в течение 6 месяцев для выработки правильных привычек питания и удержания достигнутого результата по снижению массы тела. Лечение препаратом Редуксин Форте не следует продолжать, если при дальнейшей терапии после достигнутого снижения массы тела, пациент вновь прибавляет в массе тела 3 кг и более.

Рекомендуется длительный прием препарата для снижения массы тела на 5-10% и удержания результата, что позволяет уменьшить риски для здоровья, а также улучшить течение заболеваний, ассоциированных с ожирением.

Лечение препаратом Редуксин Форте должно осуществляться в комплексе с диетой и физическими упражнениями под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения.

Длительность непрерывного лечения не должна превышать 1 год.

• одновременный прием астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина и других алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, алпразолама, триазолама (см. также раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами"). У больных принимающих эти препараты одновременно с кларитромицином, отмечается повышение их концентраций в крови. При этом возможно удлинение интервала QT и развитие, сердечных аритмий, включая желудочковую пароксизмальную тахикардию, фибрилляцию желудочков и трепетание желудочков;
• порфирия;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет (ввиду невозможности адекватного подбора дозы);
• повышенная чувствительность к антибиотикам группы макролидов;
• гиперчувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью: почечная и/или печеночная недостаточность, миастения gravis, одновременный прием лекарственных, средств, метаболизирующихся печенью, одновременный прием колхицина, беременность.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, диабетическая кома;
• нарушение функции почек (КК менее 45 мл/мин);
• нарушение функции печени;
• острые состояния, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и в настоящее время): ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия), хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, окклюзионные заболевания периферических артерий, тахикардия, аритмия, цереброваскулярные заболевания (инсульт, транзиторные нарушения мозгового кровообращения);
• неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм рт.ст.);
• клинические выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. дыхательная недостаточность, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• хронический алкоголизм, острое отравление этанолом;
• тиреотоксикоз;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы;
• феохромоцитома;
• закрытоугольная глаукома;
• обширные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе);
• установленная фармакологическая или наркотическая зависимость;
• период менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного средства;
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут);
• наличие органических причин ожирения (например, гипотиреоз);
• серьезные нарушения питания (нервная анорексия или нервная булимия);
• психические заболевания;
• синдром Жиля де ля Туретта (генерализованные тики);
• одновременный прием ингибиторов МАО (например, фентермина, фенфлурамина, дексфенфлурамина, этиламфетамина, эфедрина) или их применение в течение 2 недель до приема сибутрамина и 2 недель после окончания его приема; других препаратов, действующих на ЦНС, ингибирующих обратный захват серотонина (например, антидепрессантов, нейролептиков); снотворных препаратов, содержащих триптофан, а также других препаратов центрального действия для снижения массы тела или лечения психических расстройств;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет;
• возраст старше 65 лет.

С осторожностью следует применять препарат при следующих состояниях: аритмии в анамнезе; хронической недостаточности кровообращения; заболеваниях коронарных артерий (в т.ч. в анамнезе), кроме ИБС (инфаркт миокарда, стенокардия); глаукоме, кроме закрытоугольной глаукомы; холелитиазе; артериальной гипертензии (контролируемой и в анамнезе); неврологических нарушениях, включая задержку умственного развития и судороги (в т.ч. в анамнезе); эпилепсии; нарушении функции почек легкой и средней степени тяжести; почечной недостаточности (КК 45-59 мл/мин); моторных и вербальных тиках в анамнезе; склонности к кровотечению, нарушению свертываемости крови; приеме препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов; лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в области живота; нечасто - эзофагит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, прокталгия, стоматит, глоссит, вздутие живота, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, ЩФ, ЛДГ, холестаз, гепатит, в т.ч. холестатический и гепатоцеллюлярный; частота неизвестна - острый панкреатит, изменение цвета языка и зубов, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Аллергические реакции: часто - сыпь; нечасто - анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, дерматит буллезный, зуд, крапивница, макуло-папулезная сыпь; частота неизвестна - анафилактическая реакция, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - потеря сознания, дискинезия, головокружение, сонливость, тремор, беспокойство, повышенная возбудимость; частота неизвестна - судороги, психотические расстройства, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, парестезия, мания.

Со стороны кожных покровов: часто - интенсивное потоотделение; частота неизвестна - акне, геморрагии.

Со стороны органов чувств: часто - дисгевзия; нечасто - вертиго, нарушение слуха, звон в ушах; частота неизвестна - глухота, агевзия, паросмия, аносмия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - вазодилатация; нечасто - остановка сердца, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, экстрасистолия, трепетание предсердий; частота неизвестна - желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт".

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, изменение цвета мочи; частота неизвестна - почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, снижение аппетита, повышение концентрации мочевины, изменение отношения альбумин-глобулин.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечный спазм, костно-мышечная скованность, миалгия; частота неизвестна - рабдомиолиз, миопатия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - астма, носовое кровотечение, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лейкопения, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитемия; частота неизвестна - агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - увеличение значения MHO, удлинение протромбинового времени.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - целлюлит, кандидоз, гастроэнтерит, вторичные инфекции (в т.ч. вагинальные); частота неизвестна - псевдомембранозный колит, рожа.

Местные реакции: очень часто - флебит в месте инъекции, часто - боль в месте инъекции, воспаление в месте инъекции.

Со стороны организма в целом: нечасто - недомогание, гипертермия, астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). Побочное действие представлено в порядке снижения значимости.

Метформин

Со стороны обмена веществ: очень редко - лактоацидоз; при длительном применении возможно снижение всасывания витамина В₁₂. Снижение концентрации витамина В₁₂ необходимо принимать во внимание у пациентов с мегалобластной анемией.

Со стороны нервной системы: часто - нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита (наиболее часто эти симптомы возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят). Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – нарушение функции печени, гепатит, после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.

Со стороны кожных покровов: очень редко - кожные реакции такие, как эритема, зуд, сыпь.

Сибутрамин

Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 недели). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают. Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер.

Со стороны нервной системы: очень часто - сухость во рту и бессонница; часто - головная боль, головокружение, беспокойство, парестезии, а также изменение вкуса.

Со стороны сердца: часто - тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: повышение АД, вазодилатация. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм рт.ст. и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и увеличение ЧСС. Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 недель).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - потеря аппетита, запор; часто - тошнота, обострение геморроя. При склонности к запорам в первые дни необходим контроль эвакуаторной функции кишечника. При возникновении запора прием препарата прекращают и принимают слабительное.

Со стороны кожных покровов: часто - повышенное потоотделение.

В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея, отеки, гриппоподобный синдром, зуд кожи, боль в спине, боль в животе, парадоксальное повышение аппетита, жажда, ринит, депрессия, сонливость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, нервозность, острый интерстициальный нефрит, кровотечения, пурпура Шенлейна-Геноха (кровоизлияния в кожу), судороги, тромбоцитопения, транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.

Применение препарата Редуксин Форте у пациентов с повышенным АД - см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания".

В ходе постмаркетинговых исследований сибутрамина были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отека Квинке) и анафилаксии).

Нарушения психики: психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний препарат необходимо отменить.

Со стороны нервной системы: кратковременные нарушения памяти, судороги.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения ("пелена перед глазами").

Со стороны сердца: мерцательная аритмия.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота.

Со стороны кожных покровов: алопеция.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.

Полусинтетический бактериостатический антибиотик группы макролидов II поколения, широкого спектра действия.

Противомикробное действие препарата обусловлено связыванием 50S субъединицы мембраны рибосом микробной клетки и подавлением синтеза белка микроорганизмов. Высоко эффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, расположенных как вне-, так и внутриклеточно.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes; аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainftuenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; других микроорганизмов: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis; микобактерии Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium marinum.

Активен также в отношении: Staphylococcus spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria meningitides, Ureaplasma urealyticum, Propionibacterium acnes, Propionibacterium spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides melaninogenicus, Eubacter spp,, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Pasteurella multocida, Toxoplasma gondii, Corynebacterium spp.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteroides melaninogenicus; спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Продукция β-лактамазы не оказывает влияния на активность кларитромицина. К кларитромицину нечувствительны Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp., а также другие, не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии.

Возможно развитие перекрестной резистентности к кларитромицину и другим антибиотикам группы макролидов, а также линкомицину и клиндамицину.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин.

Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов, за исключением Haemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Кларитромицин и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Haemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от штамма бактерий.

Метформин

Пероральный гипогликемический препарат из группы бигуанидов, снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта у здоровых людей. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике и стимулирует выработку ГПП-1 (физиологического регулятора аппетита). Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.

На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.

Сибутрамин

Является пролекарством и проявляет свое действие in vivo за счет метаболитов (первичных и вторичных аминов), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонина, норадреналина и дофамина). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5НТ-серотониновых и адренорецепторов, способствует физиологической регуляции аппетита за счет увеличения чувства насыщения и снижения потребности в пище, а также увеличению термопродукции (внутреннего расхода энергии). Опосредованно активируя β₃-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела при приеме сибутрамина сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и снижением концентрации триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT₁, 5-HT_1А, 5-HT_1B, 5-НТ_2C), адренорецепторы (β₁, β₂, β₃, α₁, α₂), дофаминовые (D₁, D₂), мускариновые, гистаминовые (H₁), бензодиазепиновые и глутаматные NMDA-рецепторы.

Одновременное применение метформина и сибутрамина повышает эффективность терапии у пациентов с ожирением. Посредством регуляции аппетита, снижения чувства голода, повышения расхода энергии и регуляции липидного и углеводного обменов Редуксин Форте уменьшает массу тела человека и восстанавливает метаболическое здоровье.

Клиническая эффективность и безопасность (результаты клинических исследований)

В клиническом исследовании в группе препарата Редуксин Форте доля пациентов, достигших клинически значимого снижения веса массы тела ≥5% за 3 месяца терапии (доля ранних ответчиков на терапию) превышала 90%. За 6 месяцев терапии 91.67% пациентов в группе Редуксин Форте достигли снижения массы тела на 10% и более. Снижение массы тела сопровождалось клинически значимым уменьшением окружности талии и улучшением липидного профиля, что доказывает эффективность препарата в отношении снижении риска развития осложнений и отвечает основным целям терапии ожирения.

В ходе исследования не наблюдалось негативного влияния препарата Редуксин Форте на показатели сердечно-сосудистой системы при его применении у пациентов с ожирением.

Всасывание и распределение

При приеме внутрь кларитромицин быстро и активно всасывается. Абсолютная биодоступность составляет около 50%. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. Время достижения С_max при однократном приеме кларитромицина в дозе 500 мг - 2-3 ч. После однократного приема регистрируются 2 пика С_max. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым поступлением в кишечник и всасыванием.

Связывание с белками плазмы - 65-75%.

При многократном приеме кумуляции кларитромицина не обнаружено, и характер метаболизма в организме человека не изменялся.

Метаболизм и выведение

Кларитромицин метаболизируется изоферментами системы цитохрома P450 с участием CYP3A, является ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7. После приема внутрь 20% дозы быстро гидроксилируется в печени с образованием основного метаболита - 14-гидроксикларитромицина, обладающего выраженной противомикробной активностью в отношении Haemophilus influenzae.

При равновесном состоянии уровень 14-гидроксикларитромицина не увеличивается пропорционально дозам кларитромицина, а T_1/2 кларитромицина и его основного метаболита увеличиваются с повышением дозы. Нелинейный характер фармакокинетики кларитромицина связан с уменьшением образования 14-гидроксикларитромицина и N-деметилированного метаболитов при применении в более высоких дозах, что указывает на нелинейность метаболизма кларитромицина при приеме в высоких дозах.

В большинстве случаев МПК кларитромицина в 2 раза ниже, чем МПК эритромицина. МПК метаболита равна или вдвое превышает МПК исходного соединения, исключение составляет Haemophilvs influenzae, в отношении которой метаболит в 2 раза активнее исходного соединения. При регулярном приеме по 250 мг/сут C_ss неизмененного препарата и его основного метаболита - 1 и 0.6 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 3-4 ч и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут C_ss неизмененного препарата и его метаболита в плазме - 2.7-2.9 и 0.83-0.88 мкг/мл, T_1/2 - 4.8-5 ч и 6.9-8.7 ч соответственно.

Кларитромицин и 14-гидроксикларитромицин хорошо проникает во все ткани и жидкости организма. После перорального приема кларитромицина его содержание в спинномозговой жидкости остается невысоким (при нормальной проницаемости ГЭБ 1-2 % от уровня в сыворотке крови). В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрации в 10 раз превышают концентрацию в сыворотке крови).

Выделяется почками и кишечником (20-30% - в неизмененной форме, остальное - в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1200 мг почками выделяется 37.9% и 46%, через кишечник - 40.2% и 29.1% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек коррекция дозы кларитромицина не требуется, C_ss и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов, равновесные концентрации 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается С_max и С_min в плазме крови, T_1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение с мочой уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

У пациентов пожилого возраста концентрация кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови был выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Считают, что изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста связаны, в первую очередь, с изменениями КК и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

C_ss кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрация кларитромицина может значительно превышать обычные. У больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема C_ss^max обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T_1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

Комбинированное лечение с омепразолом. При назначении кларитромицииа по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T_1/2, AUC_0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC_0-24 омепразола на 89% и T_1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина С_max и С_min и AUC_0-∞ увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Метформин

Всасывание

После приема препарата внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. C_max в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль и достигается через 2.5 ч.

Распределение

Метформин быстро распределяется в тканях организма. Практически не связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Подвергается метаболизму в незначительной степени.

Выведение

Выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем КК), что свидетельствует об активной канальцевой секреции.

T_1/2 составляет приблизительно 6.5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью T_1/2 возрастает, появляется риск кумуляции метформина в организме.

Сибутрамин

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При "первом прохождении" через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента CYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (M1) и дидесметилсибутрамин (М2)). После приема разовой дозы 15 мг C_max в крови M1 составляет 4 нг/мл (3.2-4.8 нг/мл), М2 - 6.4 нг/мл (5.6-7.2 нг/мл). C_max достигается через 1.2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (активные метаболиты). Одновременный прием пищи понижает C_max метаболитов на 30% и увеличивает время ее достижения на 3 ч, не изменяя AUC.

Распределение

Быстро распределяется по тканям. Связывание с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). C_ss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 суток после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы.

Метаболизм и выведение

Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками. T_1/2 сибутрамина - 1.1 ч, M1 - 14 ч, М2 -16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.

Фармакокинетика у пожилых здоровых людей (средний возраст 70 лет) аналогична таковой у молодых.

Почечная недостаточность не оказывает влияния на AUC активных метаболитов M1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести после однократного приема сибутрамина AUC активных метаболитов M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.

Безопасность кларитромицина во время беременности и в период грудного вскармливания не установлена. Поэтому применение препарата Кларитромицин во время беременности возможно только при наличии четких показаний и только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин проникает в грудное молоко, поэтому, в период лактации следует прекратить грудное вскармливание из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей.

Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно большого количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данный препарат противопоказан в период беременности.

Женщины, находящиеся в репродуктивном возрасте, во время приема препарата Редуксин Форте должны пользоваться контрацептивными средствами.

Противопоказано применение препарата Редуксин Форте во время грудного вскармливания.

Применение препарата Кларитромицин у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 33 кг противопоказано. У детей старше 12 лет препарат применяют в тех же дозах, что и у взрослых.

Противопоказан у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Снижения дозы для лиц пожилого возраста не требуется.

Противопоказан у пациентов пожилого возраста старше 65 лет.

С осторожностью следует назначать Кларитромицин Санофи пациентам с нарушением функции печени; необходимо проводить регулярный контроль ферментов сыворотки крови.

С осторожностью следует назначать Кларитромицин Санофи на фоне препаратов, метаболизирующихся в печени; рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов в сыворотке крови.

В случае совместного назначения препарата Кларитромицин Санофи с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

Осторожность следует соблюдать при назначении препарата Кларитромицин Санофи пациентам с умеренной и выраженной почечной недостаточностью. В клинической практике описаны случаи токсичности колхицина при его сочетании с кларитромицином, особенно у пожилых людей. Некоторые из них наблюдались у больных с почечной недостаточностью; сообщалось о нескольких случаях смерти у подобных пациентов.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата Кларитромицин Санофи и назначения соответствующего лечения. При длительном или повторном применении препарата Кларитромицин Санофи возможно развитие суперинфекции (рост нечувствительных бактерий и грибов). При развитии вторичной инфекции следует назначить адекватную терапию.

Необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности между препаратом Кларитромицин Санофи и другими антибиотиками группы макролидов, а также линкомицином и клиндамицином.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет данных о влиянии кларитромицина на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Однако при применении препарата у пациентов, которые занимаются вождением транспортных средств или работой с механизмами, необходимо учитывать наличие сообщений о возникновении головокружения и дезориентации у пациентов при приеме кларитромицина.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими симптомами, болью в животе и выраженной астенией. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой.

Диагностическими лабораторными показателями являются снижение рН крови (менее 7.25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз пациенту необходимо прекратить прием препарата и немедленно обратиться к врачу.

Хирургические операции

Применение препарата Редуксин Форте должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, перед началом приема препарата Редуксин Форте и регулярно в последующем необходимо определять КК: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек, и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с КК на нижней границе нормы.

Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пациентов пожилого возраста, при одновременном применении антигипертензивных препаратов, диуретиков или НПВП.

Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).

Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.

Рекомендуется проявлять осторожность при применении Редуксин Форте в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (в т.ч. производными сульфонилмочевины, репаглинидом).

Лечение препаратом Редуксин Форте должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности.

Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии препаратом Редуксин Форте изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе, что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.

У пациентов, принимающих Редуксин Форте, необходимо измерять АД и ЧСС. В первые 3 месяца лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 недели, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое ≥10 уд./мин или систолического/диастолического давления ≥10 мм рт.ст., необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм рт.ст., этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм рт.ст., лечение препаратом Редуксин Форте должно быть приостановлено.

У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.

Особого внимания требует одновременное назначение препаратов, увеличивающих интервал QT. К этим препаратам относятся блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Интервал между приемом ингибиторов МАО (в т.ч. фуразолидона, прокарбазина, селегилина) и препаратом Редуксин Форте должен составлять не менее 2 недель.

Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах.

При пропуске дозы препарата Редуксин Форте не следует принимать в следующий прием двойную дозу препарата, рекомендовано продолжать дальнейший прием препарата по предписанной схеме.

При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих препараты, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.

Хотя клинические данные о привыкании к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости, и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата Редуксин Форте может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период применения препарата Редуксин Форте необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Кларитромицин угнетает активность изофермента CYP3A4 , что приводит к замедлению скорости метаболизма астемизола при их одновременном применении. Вследствие этого происходит увеличение интервала QT и повышение риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Одновременный прием кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказан в связи с тем, что данные статины в значительной степени метаболизируются изоферментом CYP3A4, и совместное применение с кларитромицином повышает их сывороточные концентрации, что приводит к повышению риска развития миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о случаях рабдомиолиза у пациентов, принимавших кларитромицин совместно с данными препаратами. В случае необходимости применения кларитромицина следует прекратить прием ловастатина или симвастатина на время терапии.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при комбинированной терапии с другими статинами. Рекомендуется применять статины, не зависящие от метаболизма изоферментов CYP3A (например, флувастатин). В случае необходимости совместного приема рекомендуется принимать наименьшую дозу статина. Следует контролировать развитие признаков и симптомов миопатии. При одновременном применении с аторвастатином умеренно повышается концентрация аторвастатина в плазме крови, повышается риск развития миопатии.

Препараты, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), способны индуцировать метаболизм кларитромицина, что может привести к субтерапевтической концентрации кларитромицина и снижению его эффективности. Необходимо контролировать плазменную концентрацию индуктора СYР3А, которая может повыситься из-за ингибирования CYP3A кларитромицином.

При совместном применении с рифабутином повышается концентрация рифабутина в плазме крови, увеличивается риск развития увеита, уменьшается концентрация кларитромицина в плазме крови.

При совместном применении с кларитромицином возможно повышение концентраций в плазме фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты.

Сильные индукторы изоферментов системы цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин способны ускорять метаболизм кларитромицина и, таким образом, понижать концентрацию кларитромицина в плазме и ослаблять его терапевтический эффект, и вместе с тем повышать концентрацию 14-ОН-кларитромицина - метаболита, также являющегося микробиологически активным. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина отличается в отношении различных бактерий, терапевтический эффект может снижаться при совместном применении кларитромицина и индукторов ферментов.

Концентрация кларитромицина в плазме снижается при применении этравирина, при этом повышается концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Поскольку 14-ОН-кларитромицин обладает низкой активностью по отношению к инфекциям MAC, может меняться общая активность в отношении их возбудителей, поэтому для лечения MAC следует рассматривать альтернативное лечение.

Фармакокинетическое исследование показало, что совместный прием ритонавира в дозе 200 мг каждые 8 ч и кларитромицина в дозе 500 мг каждые 12 ч привел к заметному подавлению метаболизма кларитромицина. При совместном приеме ритонавира C_max кларитромицина увеличилась на 31%, C_min увеличилась на 182% и AUC увеличилась на 77%, при этом концентрация его метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно снижалась. Ритонавир не следует совместно принимать с кларитромицином в дозах, превышающих 1 г/сут.

Кларитромицин, атазанавир, саквинавир являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. При приеме саквинавира совместно с ритонавиром следует учитывать потенциальное влияние ритонавира на кларитромицин.

При одновременном применении с зидовудином несколько уменьшается биодоступность зидовудина.

Колхицин является субстратом как CYP3A, так и Р-гликопротеина. Известно, что кларитромицин и другие макролиды являются ингибиторами CYP3A и Р-гликопротеина. При совместном приеме кларитромицина и колхицина ингибирование P-гликопротеина и/или CYP3A может привести к усилению действия колхицина. Следует контролировать развитие клинических симптомов отравления колхицином. Зарегистрированы постмаркетинговые сообщения о случаях отравления колхицином при его одновременном приеме с кларитромицином, чаще у пожилых пациентов. Некоторые из описанных случаев происходили у пациентов с почечной недостаточностью. Как сообщалось, некоторые случаи заканчивались летальным исходом. Одновременное применение кларитромицина и колхицина противопоказано.

При совместном применении мидазолама и кларитромицина (внутрь по 500 мг 2 раза/сут), отмечалось увеличение AUC мидазолама: в 2.7 раза после в/в введения мидазолама и в 7 раз после перорального приема. Одновременный прием кларитромицина с мидазоламом для перорального применения противопоказан. Если вместе с кларитромицином применяется в/в форма мидазолама, следует тщательно контролировать состояние пациента для возможной коррекции дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и алпразолам. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), маловероятно клинически значимое взаимодействие с кларитромицином.

При совместном применении кларитромицина и триазолама возможно воздействие на ЦНС, например сонливость и спутанность сознания. При данной комбинации рекомендуется контролировать следить симптомы нарушения ЦНС.

При одновременном применении с варфарином возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений.

Предполагается, что дигоксин является субстратом для P-гликопротеина. Известно, что кларитромицин ингибирует P-гликопротеин. При одновременном применении с дигоксином возможно значительное повышение концентрации дигоксина в плазме крови и риск развития гликозидной интоксикации.

Возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт" при совместном применении кларитромицина и хинидина или дизопирамида. При одновременном приеме кларитромицина с этими препаратами следует регулярно проводить контроль ЭКГ на предмет увеличения интервала QT, а также следует контролировать сывороточные концентрации этих препаратов. При постмаркетинговом применении сообщалось о случаях развития гипогликемии при совместном приеме кларитромицина и дизопирамида. Необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида. Полагают, что возможно повышение концентрации дизопирамида в плазме крови вследствие ингибирования его метаболизма в печени под влиянием кларитромицина.

Совместный прием флуконазола в дозе 200 мг ежедневно и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза/сут вызывал увеличение среднего значения минимальной равновесной концентрации кларитромицина (C_min) и AUC на 33% и 18% соответственно. При этом совместный прием значительно не влиял на среднюю равновесную концентрацию активного метаболита 14-ОН-кларитромицина. Коррекция дозы кларитромицина в случае сопутствующего приема флуконазола не требуется.

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, что определяет их двунаправленное взаимодействие. Кларитромицин может повышать концентрацию итраконазола в плазме, в то время как итраконазол способен повышать плазменную концентрацию кларитромицина.

При одновременном применении с метилпреднизолоном - уменьшается клиренс метилпреднизолона; с преднизоном - описаны случаи развития острой мании и психоза.

При одновременном применении с омепразолом значительно повышается концентрация омепразола и незначительно повышается концентрация кларитромицина в плазме крови; с лансопразолом - возможны глоссит, стоматит и/или появление темной окраски языка.

При одновременном применении с сертралином - теоретически нельзя исключить развитие серотонинового синдрома; с теофиллином - возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

При одновременном применении с терфенадином возможно замедление скорости метаболизма терфенадина и повышение его концентрации в плазме крови, что может привести к увеличению интервала QT и повышению риска развития желудочковой аритмии типа "пируэт".

Угнетение активности изофермента CYP3A4 под влиянием кларитромицина приводит к замедлению скорости метаболизма цизаприда при их одновременном применении. Вследствие этого увеличивается концентрация цизаприда в плазме крови и повышается риск развития угрожающих жизни нарушений сердечного ритма, включая желудочковые аритмии типа "пируэт".

Первичный метаболизм толтеродина осуществляется при участии CYP2D6. Однако в части популяции, лишенной CYP2D6, метаболизм происходит при участии CYP3A. В этой группе населения подавление CYP3A приводит к значительно более высоким концентрациям толтеродина в сыворотке. Поэтому у пациентов с низким уровнем CYP2D6-опосредованного метаболизма может потребоваться снижение дозы толтеродина в присутствии ингибиторов CYP3А, таких как кларитромицин.

При совместном применении кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производные сульфонилмочевины) и/или инсулина может наблюдаться выраженная гипогликемия. Одновременное применение кларитромицина с некоторыми гипогликемическими препаратами (например, натеглинид, пиоглитазон, репаглинид и росиглитазон) может привести к ингибированию изоферментов CYP3A кларитромицином, что может приводить к развитию гипогликемии. Полагают, что при одновременном применении с толбутамидом существует вероятность развития гипогликемии.

При одновременном применении с флуоксетином описан случай развития токсических эффектов, обусловленных действием флуоксетина.

При одновременном приеме кларитромицина с другими ототоксичными препаратами, особенно аминогликозидами, необходимо соблюдать осторожность и контролировать функции вестибулярного и слухового аппаратов как во время терапии, так и после ее окончания.

При одновременном применении с циклоспорином повышается концентрация циклоспорина в плазме крови, возникает риск усиления побочного действия.

При одновременном применении с эрготамином, дигидроэрготамином описаны случаи усиления побочного действия эрготамина и дигидроэрготамина. Постмаркетинговые исследования показывают, что при совместном применении кларитромицина с эрготамином или дигидроэрготамином возможны следующие эффекты, связанные с острым отравлением препаратами группы эрготаминов: сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, включая ЦНС. Одновременное применение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано.

Каждый из этих ингибиторов ФДЭ метаболизируется, по крайней мере, частично, при участии CYP3A. В то же кларитромицин способен ингибировать CYP3A. Совместное применение кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом может привести к увеличению ингибирующего воздействия на ФДЭ. При данных комбинациях следует рассмотреть возможность уменьшения дозы силденафила, тадалафила и варденафила.

При одновременном применении кларитромицина и блокаторов кальциевых каналов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (например, верапамил, амлодипин, дилтиазем), следует соблюдать осторожность, поскольку существует риск возникновения артериальной гипотензии. Плазменные концентрации кларитромицина, также как и блокаторов кальциевых каналов, могут повышаться при одновременном применении. Артериальная гипотензия, брадиаритмия и лактацидоз возможны при одновременном приеме кларитромицина и верапамила.

Метформин

Противопоказанные комбинации

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства: на фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить в зависимости от функции почек за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.

Нерекомендуемые комбинации

Алкоголь: при острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случаях:

• недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты;
• печеночной недостаточности.

Во время применения препарата следует избегать приема алкоголя и лекарственных средств, содержащих этанол.

Комбинации, требующие осторожности

Даназол: не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг/сут) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.

ГКС для системного и местного применения снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.

Диуретики: одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если КК ниже 60 мл/мин.

Назначаемые в виде инъекций бета₂-адреномиметики: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.

При одновременном применении вышеперечисленных лекарственных средств может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.

Ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные лекарственные средства могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.

Гипогликемическое действие метформина могут снижать фенотиазиды, глюкагон, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, симпатомиметики, никотиновая кислота, изониазид, блокаторы медленных кальциевых каналов, левотироксин натрия.

Одновременное применение с циметидином снижает скорость выведения метформина, что может приводить к развитию лактоацидоза.

У здоровых добровольцев при одновременном применении метформина и пропранолола, а так же при применении метформина и ибупрофена не наблюдалось изменения их фармакокинетических показателей.

Метформин может снижать действие антикоагулянтов непрямого действия.

Метформин является субстратом органических катионов ОСТ1 и ОСТ2. При совместном применении с метформином:

• ингибиторы ОСТ1 (такие как верапамил) могут снизить гипогликемическое действие метформина;
• индукторы ОСТ1 (такие как рифампицин) могут увеличить всасывание метформина из ЖКТ и усилить его гипогликемическое действие;
• ингибиторы ОСТ2 (такие как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) могут снизить выведение метформина почками и привести к увеличению его концентрации в плазме крови.

Ингибиторы ОСТ1 и ОСТ2 (такие как кризотиниб, олапариб) могут снизить гипогликемическое действие метформина.

При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.

Нифедипин повышает абсорбцию и C_max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C_max.

Сибутрамин

Ингибиторы микросомального окисления, в т.ч. ингибиторы изофермента CYP3A4 (кетоконазол, эритромицин, циклоспорин и другие) повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.

Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон могут ускорять метаболизм сибутрамина.

Одновременное применение нескольких препаратов, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (препаратами для лечения депрессии), некоторыми препаратами для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми препаратами (декстрометорфан).

Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивных средств.

При одновременном приеме сибутрамина и этанола не было отмечено усиления негативного действия алкоголя. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.

При одновременном применении с сибутрамином других препаратов, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.

Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с препаратами, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа препаратов включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические препараты, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих препаратов с сибутрамином следует соблюдать осторожность.

Совместное применение сибутрамина с препаратами для снижения массы тела, действующими на ЦНС, или препаратами для лечения психических расстройств противопоказано.

Симптомы: абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея. Имеется сообщение об одном пациенте/с биполярным расстройством, принявшем 8 г кларитромицина. У данного пациента, отмечались следующие, симптомы: нарушение психического статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: промывание желудка, поддерживающая терапия. Не удаляется при гемо- или перитонеальном диализе.

Метформин

Симптомы: при применении метформина в дозе 85 г (в 42.5 раз превышающей максимальную суточную дозу) не наблюдалось гипогликемии, однако отмечалось развитие лактоацидоза.

Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.

Лечение: в случае появления признаков лактоацидоза лечение препаратом необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.

Сибутрамин

Имеются крайне ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с передозировкой: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение. Пациенту следует известить своего лечащего врача в случае предполагаемой передозировки.

Лечение: какого-либо специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнять общие мероприятия: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием сердечно-сосудистой системы, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Пациентам с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.

При передозировке следует немедленно отменить прием Редуксин Форте.