Кларитросин и Климодиен

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к кларитромицину возбудителями:

• инфекции нижних отделов дыхательных путей (бронхиты, внебольничная пневмония);
• инфекции верхних отделов дыхательных путей (фарингиты, тонзиллиты, синуситы);
• инфекции кожи и мягких тканей (фолликулиты, рожистое воспаление);
• одонтогенные инфекции;
• для эрадикации Helicobacter pylori и снижения частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки;
• распространенные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium и Mycobacterium intracellulare;
• профилактика распространения инфекции, вызванной Mycobacterium avium complex (MAC).

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин (не ранее, чем через один год после наступления менопаузы).

Препарат принимают внутрь независимо от приема пищи.

Взрослым и детям старше 12 лет и/или с массой тела более 33 кг назначают по 250 мг каждые 12 ч. Курс лечения составляет 7-14 дней.

При фарингите и тонзиллите, вызванными Streptococcus pyogenes - по 250 мг каждые 12 ч в течение 10 дней.

При остром гайморите - по 500 мг каждые 12 ч в течение 14 дней.

При обострении хронического бронхита, вызванного Нaemoрhilus influenzae, - по 500 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней; вызванного Нaemoрhilus parainfluenzae - по 500 мг каждые 12 ч в течение 7 дней; вызванного Мoraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

При внебольничной пневмонии, вызванной Нaemoрhilus influenzae, - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7 дней; вызванной Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniaе, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

При неосложненных инфекциях кожи и подкожной клетчатки, вызванных Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes - по 250 мг каждые 12 ч в течение 7-14 дней.

Для профилактики и лечения инфекций, вызванных MAC, рекомендуемая доза кларитромицина - по 500 мг 2 раза/сут. Длительность лечения составляет 6 месяцев и более. Максимальная суточная доза - 1 г.

При одонтогенных инфекциях доза кларитромицина составляет по 250 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Для эрадикации Helicobacter pylori

Комбинированное лечение тремя препаратами

• кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + лансопразол по 30 мг 2 раза/cут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут в течение 10 дней;
• кларитромицин по 500 мг 2 раза/сут + омепразол по 20 мг/сут 2 раза/cут + амоксициллин по 1000 мг 2 раза/сут в течение 10 дней.

Комбинированное лечение двумя препаратами

• кларитромицин по 500 мг 3 раза/сут + омепразол 40 мг/сут в течение 14 дней с назначением в течение следующих 14 дней омепразола в дозе 20 мг/сут.

Детям от 3 до 12 лет кларитромицин назначают в суточной дозе 15 мг/кг, разделенной на 2 приема в течение 10 дней. Максимальная суточная доза - 1 г (1000 мг).

У пациентов с хронической почечной недостаточностью при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин или с содержанием сывороточного креатинина более 290 мкмоль/л (3.3 мг/100 мл) дозу следует уменьшить в 2 раза или удвоить интервал между приемами. Максимальная длительность лечения у пациентов этой группы - 14 дней.

Женщины, применяющие ЗГТ впервые или при переходе с другого препарата для непрерывной ЗГТ, могут начинать ее в любое время при условии, что прошло не менее года после установления менопаузы.

При переходе на Климодиен с другого средства для непрерывной или циклической заместительной гормональной терапии необходимо закончить текущий цикл этого препарата.

Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приема. Лечение проводят в постоянном режиме, начиная прием таблеток из следующей упаковки сразу же после завершения предыдущей. Принимают по одной таблетке в день, предпочтительно в одно и то же время, запивая ее небольшим количеством жидкости.

Если женщина забыла принять таблетку, она должна принять ее как можно скорее. Если прошло более 24 ч, нет необходимости в приеме дополнительной таблетки. При пропуске нескольких таблеток возможно возникновение кровянистых выделений/кровотечения из влагалища.

Заместительная гормональная терапия Климодиеном способствует прекращению циклических кровотечений, однако пациентка должна быть предупреждена, что в течение первых нескольких месяцев приема могут отмечаться ациклические кровянистые выделения/кровотечения из влагалища, выраженность которых в дальнейшем может уменьшаться, вплоть до полного их прекращения.

• порфирия;
• одновременный прием астемизола, цизаприда, пимозида, терфенадина, эрготамина и других алкалоидов спорыньи, мидазолама для приема внутрь, алпразолама, триазолама;
• тяжелая хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• период лактации;
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к кларитромицину (в т.ч. к другим макролидам) и другим компонентам препарата.

С осторожностью: почечная или печеночная недостаточность, миастения gravis, одновременный прием лекарственных препаратов, метаболизирующихся печенью, одновременный прием колхицина, беременность.

Заместительная гормональная терапия не должна применяться при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из этих состояний/заболеваний развивается впервые на фоне приема Климодиена, препарат должен быть немедленно отменен:

• беременность и лактация;
• кровотечение из влагалища неясного происхождения;
• установленный или предполагаемый диагноз рака молочной железы;
• наличие или подозрение на гормонозависимые предраковые состояния/заболевания или злокачественные опухоли;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелые заболевания печени;
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии в настоящее время или достоверные сведения об этих состояниях в прошлом;
• тяжелая гипертриглицеридемия;
• установленная повышенная чувствительность к любому компоненту Климодиена.

С осторожностью

Климодиен следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях:

• факторы риска тромбозов (в т.ч. тяжелое ожирение);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени или желчного пузыря, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), желтуха и/или холестатический зуд во время беременности или предшествующего приема половых гормонов;
• эндометриоз и миома матки (в т.ч. в анамнезе);
• умеренная гипертриглицеридемия;
• сахарный диабет.

При проведении ЗГТ под тщательным наблюдением врача должны находиться женщины с эпилепсией, доброкачественными опухолями молочной железы, бронхиальной астмой, мигренью, порфирией, отосклерозом, системной красной волчанкой, малой хореей. Эти состояния/заболевания могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, хотя их взаимосвязь с заместительной гормональной терапией не доказана.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, гастралгия, диарея, стоматит, глоссит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, изменение цвета языка и зубов, острый панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, холестатическая желтуха; псевдомембранозный колит; печеночная недостаточность с летальным исходом, в основном, на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и/или сопутствующей лекарственной терапии.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, беспокойство, бессонница, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации, деперсонализация, чувство страха, психоз, "кошмарные" сновидения, депрессия, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит, гиперкреатининемия.

Со стороны органов чувств: шум, звон в ушах, изменение вкуса, потеря слуха, проходящая после отмены препарата, нарушение обоняния.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения (необычные кровотечения, кровоизлияния), лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: желудочковая тахикардия, в т.ч. типа "пируэт", трепетание и мерцание желудочков, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции, гиперемия кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны эндокринной системы: гипогликемия (в т.ч. при одновременном приеме гипогликемических средств).

Прочие: миалгия, вторичные инфекции (развитие устойчивости микроорганизмов).

В многоцентровых исследованиях у 1834 женщин, получавших Климодиен не менее 6 циклов, наиболее часто встречались следующие нежелательные явления: прорывное кровотечение (24%) и нагрубание/болезненность молочных желез (13%).

Таблица составлена на основе классификации систем органов по MedDRA(Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности).

В 7 клинических испытаниях Климодиена с участием 1834 женщин были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связь которых с препаратом была расценена по крайней мере как возможная:

Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Помимо обсуждаемых в разделе «Особые указания» ситуаций в единичных случаях при проведении клинических исследований пероральных препаратов для ЗГТ отмечались следующие нежелательные явления: грибковые инфекции, увеличение аппетита, диспепсия, сердцебиение, нарушения зрения, депрессия, изменения уровней ферментов печени в плазме крови, увеличение размеров миомы матки.

В очень редких случаях сообщалось о таких состояниях, как узловатая эритема, мультиформная эритема, хлоазма, геморрагический дерматит (сосудистая пурпура) у женщин, принимавших ЗГТ.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком (см. раздел «Особые указания»).

Кларитромицин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия из группы макролидов. Оказывает антибактериальное действие, взаимодействуя с 50S рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и подавляя синтез белка.

Таблетки пролонгированного действия представляют собой однородную кристаллическую основу, при прохождении которой по ЖКТ обеспечивается длительное высвобождение действующего вещества.

Кларитромицин продемонстрировал высокую активность in vitro против стандартных и изолированных культур бактерий. Высокоэффективен в отношении многих аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Кларитромицин in vitro высокоэффективен в отношении Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae.

Enterobacteriaceae и Pseudomonas, также как и другие не разлагающие лактозу грамотрицательные бактерии, устойчивы к кларитромицину.

Показано, что кларитромицин оказывает антибактериальное действие против следующих возбудителей: грамположительные аэробные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans, Listeria monocytogenes; грамотрицательные аэробные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni; внутриклеточные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae (TWAR), Chlamydia trachomatis, Borrelia burgorferi; анэробов: Clostridium perfringes, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes, Bacteroides melaninogenicus; микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium complex (MAC) - Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Продукция β-лактамаз не оказывает влияния на активность кларитромицина. Большинство штаммов стафилококков, резистентных к метициллину и оксациллину, обладают устойчивостью и к кларитромицину.

Кларитромицин оказывает действие in vitro и в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов (однако безопасность и эффективность использования кларитромнцина в клинической практике не подтверждена клиническими исследованиями и практическое значение остается неясным): грамположительные аэробные микроорганизмы (Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы С, F, G, Viridans); грамотрицательные аэробные микроорганизмы - Bordetella pertussis, Pasteurella multocida; грамположительные анаэробные микроорганизмы - Clostridium perfringes, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes; грамотрицательные анаэробные микроорганизмы - Bacteroides melaninogenicus; спирохеты - Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum; а также Campylobacter jejuni.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин. Микробиологическая активность метаболита такая же, как у исходного вещества, или в 1-2 раза слабее в отношении большинства микроорганизмов. Исключение составляет Нaemophilus influenzae, в отношении которого эффективность метаболита в 2 раза выше. Исходное вещество и его основной метаболит оказывают либо аддитивный, либо синергический эффект в отношении Нaemophilus influenzae в условиях in vitro и in vivo в зависимости от культуры бактерий.

Климодиен содержит эстрадиола валерат - эстроген, превращающийся в организме женщины в естественный 17β-эстрадиол, и диеногест – высокоэффективный синтетический гестаген, единственный из производных нортестостерона, обладающий выраженным антиандрогенным эффектом.

Эстрадиола валерат восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов, таких как «приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль; процессы инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы, проявляющихся в виде недержания мочи, сухости и раздражения слизистой влагалища, болезненности при половом сношении.

Диеногест предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, ведет к его атрофии, способствует уменьшению, а в дальнейшем и прекращению кровянистых выделений из влагалища - аменорея развивается у 67% женщин после 3 месяцев и у 85% женщин после 12 месяцев терапии.

Применение Климодиена приводит к снижению уровня общего холестерина, холестерина- липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в результате чего значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП.

Есть данные, что эстрогены оказывают прямое действие на сосуды. В клинических исследованиях показано, что при применении Климодиена в моче повышаются маркеры, отражающие наличие вазодилатационного эффекта. Прямое сравнение Климодиена с монотерапией эстрадиола валератом показало, что диеногест не уменьшает этот эффект. Эстрадиол предупреждает вызванную дефицитом эстрогенов потерю костной массы в постменопаузальном периоде. В основном, это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Такой эффект Климодиена подтверждается при измерении уровней специфических костных маркеров типа щелочной фосфатазы и перекрестных коллагеновых групп пиридинолина и дезоксипиридинолина.

В клиническом исследовании у женщин, страдающих бессонницей, связанной с постменопаузальным синдромом, Климодиен улучшал субъективное качество сна.

Всасывание

При приеме внутрь кларитромицин хорошо и быстро абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 50-55%. Пища замедляет всасывание, существенно не влияя на биодоступность. C_max достигается менее чем через 3 ч. После однократного приема регистрируются два пика C_max. Второй пик обусловлен способностью препарата концентрироваться в желчном пузыре с последующим постепенным или быстрым высвобождением.

Распределение

Связывание с белками плазмы - не более 65-75%. При регулярном приеме по 250 мг/сут C_ss кларитромицина и его основного метаболита - 1 мкг/мл и 0.6 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 3-4 ч и 5-6 ч соответственно. При увеличении дозы до 500 мг/сут C_ss кларитромицина и его метаболита в плазме - 2.7-2.9 мкг/мл и 0.83-0.88 мкг/мл соответственно; T_1/2 - 4.8-5 ч и 6.9-8.7 ч соответственно. В терапевтических концентрациях накапливается в легких, коже и мягких тканях (в них концентрация в 10 раз превышает уровень в сыворотке крови).

Метаболизм

После приема внутрь 20% от принятой дозы быстро гидролизуется в печени изоферментами CYP3A4, CYP3A5, CYP3А7 цитохрома Р450 с образованием основного активного метаболита - 14-гидроксикларитромицина.

Выведение

Выводится почками и кишечником (20-30% - в неизмененном виде, остальная часть - в виде метаболитов). При однократном приеме 250 мг и 1.2 г почками выводится 37.9% и 46%, кишечником - 40.2% и 29.1% соответственно.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции печени, но с сохраненной функцией почек корректировки дозы кларитромицина не требуется, С_ss и системный клиренс кларитромицина не отличаются от этих показателей у здоровых пациентов. С_ss 14-гидроксикларитромицина у людей с нарушениями функции печени ниже, чем у здоровых.

У пациентов с нарушениями функции почек увеличивается C_max и C_min в плазме крови, T_1/2, AUC кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина. Константа элиминации и выведение почками уменьшаются. Степень изменений этих параметров зависит от степени нарушения функции почек.

У пациентов пожилого возраста уровень кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина в крови выше, а выведение медленнее, чем у молодых людей. Изменения фармакокинетики у пожилых больных связаны, в первую очередь, с изменениями клиренса креатинина и функционального состояния почек, а не с возрастом пациентов.

С_ss кларитромицина и 14-гидроксикларитромицина у больных с ВИЧ-инфекцией, получавших кларитромицин в обычных дозах (500 мг 2 раза/сут), были сходными с таковыми у здоровых людей. Однако при применении кларитромицина в более высоких дозах, которые могут потребоваться для лечения микобактериальных инфекций, концентрации антибиотика могут значительно превышать обычные. У больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших кларитромицин в дозе 1 г/сут и 2 г/сут в 2 приема, C_ss^max обычно составляли 2-4 мкг/мл и 5-10 мкг/мл соответственно. При применении препарата в более высоких дозах отмечалось удлинение T_1/2 по сравнению с таковым у здоровых людей, получавших кларитромицин в обычных дозах. Увеличение концентраций в плазме и длительности T_1/2 при назначении кларитромицина в более высоких дозах согласуется с известной нелинейностью фармакокинетики препарата.

При назначении кларитромицина по 500 мг 3 раза/сут в комбинации с омепразолом в дозе 40 мг/сут происходит увеличение T_1/2 и AUC_0-24 омепразола. У всех пациентов, получавших комбинированную терапию, по сравнению с получавшими один омепразол, наблюдалось увеличение AUC_0-24 омепразола на 89% и T_1/2 омепразола на 34%. У кларитромицина C_max, C_min и AUC увеличивались соответственно на 10%, 27% и 15% по сравнению с данными, когда применялся только кларитромицин без омепразола. В равновесном состоянии концентрации кларитромицина в слизистой оболочке желудка через 6 ч после приема в группе, получавшей комбинацию препаратов, в 25 раз превосходили таковые, по сравнению с получавшими один кларитромицин. Концентрации кларитромицина в тканях желудка через 6 ч после приема двух препаратов в 2 раза превышали данные, полученные в группе пациентов, получавших один кларитромицин.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро и полностью. Во время абсорбции и первого пассажа стероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. В дальнейшем, значительное количество эстрадиола продолжает метаболизироваться (в частности, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата). Только около 3 % эстрадиола становятся биодоступными при пероральном приеме эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

В течение 60 минут после приема таблетки, сывороточный уровень эстрадиола быстро снижается и достигает средней концентрации, составляющей около 18 пг/мл. Затем, сывороточный уровень эстрадиола медленно повышается до пиковой концентрации, составляющей около 30 пг/мл -примерно к 8 часу после приема таблетки.

Распределение

При назначении 2 мг эстрадиола валерата, высокий уровень эстрадиола в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Пик сывороточной концентрации достигается после 2-10 часов, с соотношением эстрона/эстрадиола 4:1.

Эстрадиол связывается альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 1—1.5%, а фракция, связанная ГСПС, находится в пределах 30—40%.

Кажущийся V_d эстрадиола после однократного внутривенного введения

составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфира от экзогенного эстрадиола валерата метаболизм лекарственного вещества протекает по пути биотрансформации эндогенного эстрадиола. Эстрадиол в основном метаболизируется печенью, частично кишечником, почками, скелетными мышцами и органами-мишенями. Этот процесс включает образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов перечисленных веществ; все они обладают гораздо меньшей эстрогенной активностью, чем сам эстрадиол, или совсем не активны.

Элиминация

В пределах 24 ч после приема внутрь однократной дозы эстрадиола валерата, сывороточный уровень эстрадиола снижается примерно до 10 пг/мл. Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения варьируется в пределах 10—30 мл/мин/кг. Определенная часть эстрадиола выделяется с желчью и подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола выделяются почками в форме сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

Уровни эстрадиола в сыворотке крови после многократного введения примерно в два раза выше, чем после введения единичной дозы. В среднем концентрация эстрадиола в сыворотке находится в пределах от 40 пг/л (минимальный уровень) до 90 пг/л (максимальный уровень). Концентрация эстрона примерно в 7 раз, а концентрация эстрона сульфата — примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема Климодиена уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение двух-трех сут.

Диеногест

Абсорбция

При приеме внутрь диеногест быстро и почти полностью всасывается. Пик сывороточной концентрации диеногеста достигается к первому ч после однократного приема и составляет примерно 54 пг/мл. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет около 90%.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПС или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Приблизительно 10% от общего количества стероида находится в свободном состоянии, 90% - неспецифически связаны с альбумином.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, а также гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет около 0.85 мл/мин/кг.

Элиминация

Сывороточный уровень диеногеста снижается в две фазы. Окончательная фаза характеризуется периодом полувыведения около 11 ч. Диеногест не экскретируется в неизмененном виде. Его метаболиты экскретируются главным образом почками. У женщин в постменопаузе общий клиренс после приема Климодиена внутрь равен 3.2 л/час.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПС. При ежедневном приеме препарата сывороточный уровень диеногеста повышается примерно в 1.3 раза и достигает равновесной концентрации в течение первой половины цикла применения.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кларитромицин выделяется с грудным молоком, поэтому при необходимости назначения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

ЗГТ не назначается во время беременности или кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

При подозрении на беременность следует отменить прием препарата до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При проведении крупномасштабных эпидемиологических исследований не выявлено увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, которые до беременности принимали стероидные гормоны, используемые для контрацепции или ЗГТ. Также не обнаружено тератогенного воздействия гормонов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Детям от 3 до 12 лет кларитромицин назначают в суточной дозе 15 мг/кг, разделенной на 2 приема в течение 10 дней. Максимальная суточная доза - 1 г.

При хронических заболеваниях печени необходимо проводить регулярный контроль активности ферментов в сыворотке крови.

С осторожностью назначают Кларитросин одновременно с препаратами, метаболизирующимися ферментами печени (рекомендуется контролировать концентрации препаратов в крови).

В случае совместного назначения с варфарином или другими непрямыми антикоагулянтами необходимо контролировать протромбиновое время.

При развитии вторичной инфекции должна быть назначена адекватная терапия.

При возникновении во время или после лечения тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами и при выполнении работ, требующих быстроты психомоторных реакций.

Климодиен не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов).

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний, заболеваний или факторов риска, перед началом или продлением ЗГТ следует оценивать соотношение риска и пользы от лечения индивидуально у каждой женщины.

Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении следующих нарушений:

• возникновение впервые мигрени или любых необычно частых или необычно выраженных головных болей, внезапного нарушения зрения или слуха, а также других симптомов, свидетельствующих о возможности цереброваскулярной окклюзии;
• развитии желтухи, в том числе при рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, которые впервые наблюдались во время беременности или предшествующем лечении половыми стероидными гормонами;
• появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение. При изменении состояния здоровья и/или появлении факторов риска (возникновение новых нарушений, ухудшение существующих) необходимо произвести повторную оценку соотношения риск/польза проводимой терапии для пациентки, не исключая возможности прекращения лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме.

В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе крупномасштабных клинических исследований с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было выявлено небольшое возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта в отношении ИБС.

В одном крупномасштабном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев ИБС в подгруппе женщин в возрасте 50-59 лет - при отсутствии общего уменьшения частоты случаев ИБС среди всех женщин, принимавших участие в исследовании. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено увеличение риска развития инсульта на 30-40%. Неизвестно, можно ли эти данные экстраполировать на другие препараты для ЗГТ, в том числе, не применяемые перорально.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

При проведении клинических исследований с содержащими конъюгированные лошадиные эстрогены препаратами получены ограниченные данные, указывающие на то, что гормональная терапия, впервые начатая у женщин в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. В то же время риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней постменопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти данные распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов предотвращает увеличение риска гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет, по сравнению с женщинами того же возраста, которые никогда ее не получали. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2). В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с монотерапией конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или при постоянном сочетании их с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал; 0.59 – 1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01 – 1.54) после 6-летнего применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения, но может отсутствовать или быть сниженным при монотерапии эстрогенами.

Сопоставимое возрастание риска возникновения РМЖ отмечается также у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем.

Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин ее не принимающих.

Данные о распространении рака за пределы молочной железы остаются спорными.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При проведении дифференциальной диагностики в случае болей в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения следует исключить опухоль печени.

Другие состояния

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени и/или развития желтухи ЗГТ следует отменить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем триглицеридов. В таких случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения у больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток при проведении ЗГТ могут развиться нежелательные эффекты воздействия эстрогенов, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для оценки состояния эндометрия.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы следует исключить это заболевание до начала проведения терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), измерение АД, исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально.

Влияние на способность к вождению автомашины и управлению сложными механизмами

Не наблюдалось.

При совместном приеме кларитромицина и лекарственных препаратов, первично метаболизирущихся изоферментом СYР3А, возможно взаимное повышение их концентраций, что может усилить или продлить как терапевтические, так и побочные эффекты. Противопоказан совместный прием с астемизолом, цизапридом, пимозидом, терфенадином, эрготамином и другими алкалоидами спорыньи, алпразоламом, мидазоламом, триазоламом.

С осторожностью назначают с карбамазепином, цилостазолом, циклоспорином, дизопирамидом, ловастатином, метилпреднизолоном, омепразолом, непрямыми антикоагулянтами (в т.ч. варфарином), хинидином, рифабутином, силденафилом, симвастатином, такролимусом, винбластином, фенитоином, теофиллином и вальпроевой кислотой (метаболизируются через другие изоферменты цитохрома Р450). Необходима коррекция дозы препарата и контроль концентрации в крови.

При совместном приеме с цизапридом, пимозидом, терфенадином и астемизолом возможно увеличение концентрации последних в крови, удлинение интервала QT, появление аритмии, включая желудочковую тахикардию, в т.ч. типа "пируэт" и фибрилляцию желудочков.

При совместном приеме с эрготамином и дигидроэрготамином возможно острое отравление препаратами группы эрготамина (сосудистый спазм, ишемия конечностей и других тканей, ЦНС).

Эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин (индукторы цитохрома Р450) снижают концентрацию кларитромицина в плазме и ослабляют его терапевтический эффект, и, вместе с тем, повышают концентрацию 14-гидроксикларитромицина.

При совместном приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут и кларитромицина в дозе 1 г/сут возможно увеличение С_ss и AUC кларитромицина на 33% и 18% соответственно. Коррекции дозы кларитромицина не требуется.

При совместном приеме ритонавира 600 мг/сут и кларитромицина 1 г/сут возможно снижение метаболизма кларитромицина (увеличение C_max на 31%, С_ss на 182% и AUC на 77%), полное подавление образования 14-гидроксикларитромицина. У пациентов с хронической почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: при КК 30-60 мл/мин доза кларитромицина должна быть уменьшена на 50%, при КК менее 30 мл/мин на 75%. Ритонавир не следует принимать совместно с кларитромицином в дозе, превышающей 1 г/сут.

При совместном приеме с хннидином и дизопирамидом возможно возникновение желудочковой тахикардии типа "пируэт". Необходим контроль ЭКГ (увеличение интервала QT), сывороточных концентраций этих лекарственных препаратов.

Кларитромицин повышает концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин), поэтому увеличивается риск развития рабдомиолиза.

При применении кларитромицина и омепразола возможно увеличение C_max, AUC и Т_1/2 омепразола на 30%, 89% и 34% соответственно. Среднее значение рН в желудке в течение 24 ч составляло 5.2 при приеме только омепразола и 5.7 при приеме омепразола совместно с кларитромицином.

При применении кларитромицина и непрямых антикоагулянтов возможно усиление действия последних.

При применении кларитромицина с силденафилом, тадалафилом или варденафилом (ингибиторы ФДЭ5), возможно увеличение ингибирующего воздействия на ФДЭ. Может потребоваться снижение дозы ингибиторов ФДЭ5.

При совместном назначении кларитромицина с теофиллином и карбамазепином возможно повышение концентрации последних в системном кровотоке.

При применении кларитромицина с толтеродином у пациентов с медленным метаболизмом через изофермент СYP2D6 может потребоваться снижение дозы толтеродина.

При совместном приеме кларитромицина (1 г/сут) с мидазоламом (перорально) возможно увеличение AUC милазолама в 7 раз. Необходимо избегать совместного перорального приема кларитромицина и мидазолама и других бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A (триазолам и алпразолам). При применении мидазолама (в/в) и кларитромицина может потребоваться коррекция дозы. Такие же меры предосторожности следует применять и к другим бензодиазепинам, которые метабилизируются изоферментами CYP3A. Для бензодиазепинов, выведение которых не зависит от изоферментов CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), клинически значимое взаимодействие с кларитромицином маловероятно.

При приеме кларитромицина с колхицином возможно усиление действия колхицина. Необходим контроль возможного развития клинических симптомов интоксикации колхицином, особенно у пожилых пациентов и пациентов с ХПН (сообщалось о случаях с летальным исходом).

При совместном приеме кларитромицина и дигоксина следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке (возможно повышение его концентрации и развитие потенциально летальных аритмий).

Одновременное назначение ВИЧ-инфицированным взрослым зидовудина перорально и таблеток кларитромицина может привести к уменьшению равновесных концентраций зидовудина. Учитывая то, что кларитромицин, вероятно, изменяет всасывание назначаемого одновременно перорально зидовудина, этого взаимодействия в значительной степени удается избежать при приеме кларитромицина и зидовудина с интервалом не менее 4 ч.

При совместном приеме кларитромицина (1 г/сут) и атазанавира (40 мг/сут) возможно увеличение AUC атазанавира на 28%, кларитромицина в 2 раза, уменьшение AUC 14-гидроксикларитромицина на 70%. У пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу кларитромицина следует снизить на 50%. Кларитромицин в дозах, превышающих 1 г/сут, нельзя назначать совместно с ингибиторами протеаз.

При совместном приеме кларитромицина и итраконазола возможно обоюдное повышение концентрации препаратов в плазме. За пациентами, одновременно принимающими итраконазол и кларитромицин, необходимо тщательное наблюдение из-за возможного усиления или удлинения фармакологических эффектов этих препаратов.

При одновременном приеме кларитромицина (1 г/сут) и саквинавира (в мягких желатиновых капсулах, 1200 мг 3 раза/сут) возможно увеличение AUC и С_ss саквинавира на 177% и 187% соответственно, а кларитромицина на 40%. При совместном назначении этих препаратов в течение ограниченного времени в дозах, указанных выше, коррекции дозы не требуется.

При совместном приеме с верапамилом возможно снижение АД, брадиаритмия и лактацидоз.

Перед началом проведения ЗГТ необходимо прекратить применение гормональных контрацептивов. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональный метод контрацепции.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и антимикробными препаратами) может усиливать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Такое действие установлено в отношении гидантоина, фенитоина, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина. Предположительно, этой способностью обладают также окскарбамазепин, фелбамат, топирамат и гризеофульвин. Обычно максимальное повышение активности ферментов наблюдается не раньше чем через 2-3 недели приема этих препаратов и может сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после их отмены.

В редких случаях наблюдается снижение уровня эстрадиола при одновременном назначении некоторых антибиотиков (например, пенициллинов и тетрациклинов). Вещества, которые подвергаются существенной конъюгации (например, парацетамол) могут усиливать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания в кишечнике.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных гипогликемических средствах и инсулине вследствие влияния ЗГТ на толерантность к глюкозе.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что диеногест не ингибирует изоэнзимы цитохрома Р-450 в значимых концентрациях, что является доказанным в отношении ингибирования CYP3F4. Таким образом, вероятность взаимодействия лекарство-лекарство на этом уровне отсутствует.

Взаимодействие с алкоголем

Однократное употребление женщинами, получающими ЗГТ, алкоголя в значительном количестве может привести к повышению уровня эстрадиола в циркулирующей крови.

Влияние на лабораторные тесты

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена и гемостаза (коагуляции и фибринолиза).

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, спутанность сознания.

Лечение: необходимо немедленно промыть желудок и назначить симптоматическую терапию. Не удаляется при гемодиализе и перитонеальном диализе.

При исследовании острой токсичности не выявлено риска острых побочных эффектов в случае непреднамеренного приема Климодиена в количестве, многократно превышавшем суточную терапевтическую дозу.

У некоторых женщин передозировка может вызывать тошноту, рвоту, ациклические кровотечения из влагалища.

Специфический антидот отсутствует.