Кларуктам и Урофосфабол

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации цефотаксима с сульбактамом микроорганизмами: инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, за исключением листериозного), нижних дыхательных путей и ЛОР-органов, мочевыводящих путей, костей, суставов, кожи и мягких тканей включая инфицированные раны и ожоги), органов малого таза, гонорея, перитонит, сепсис, интраабдоминальные инфекции, эндокардит, болезнь Лайма (боррелиоз), инфекции на фоне иммунодефицита.

Профилактика инфекций после хирургических операций (в т.ч. урологических, акушерско-гинекологических, на ЖКТ).

• инфекции ЦНС: бактериальный менингит (первичный и вторичный, в т.ч. послеоперационный), вентрикулит;
• инфекции мягких тканей, в т.ч. у больных с нарушениями периферического кровообращения (сахарный диабет, заболевания артерий нижних конечностей), инфекция ожоговых ран;
• инфекции костей и суставов: острый и хронический гематогенный остеомиелит у детей и взрослых, посттравматический и послеоперационный остеомиелиты, инфекционные артриты;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей: бактериальные пневмонии, требующие стационарного лечения, особенно в случаях выделения пневмококков, устойчивых к пенициллину, а также грамотрицательных возбудителей из семейства Enterobacteriaceae; легочные инфекции у больных муковисцидозом;
• инфекции брюшной полости: острый холецистит, холангит, вторичный перитонит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза у женщин: сальпингит, эндометрит, пельвиоперитонит;
• инфекции мочевыводящих путей: острый пиелонефрит со среднетяжелым и тяжелым течением, осложненные и обострения хронических инфекций мочевыводящих путей (пиелонефрит на фоне мочекаменной болезни, инфекционные осложнения гидронефроза, послеоперационные инфекции в урологии);
• бактериальный эндокардит.

Показаниями для применения комбинаций Урофосфабола с антибиотиками других групп являются тяжелые инфекции, в т.ч. вызванные смешанной флорой, а также при безуспешности предшествующей терапии:

• септицемия, вызванная энтеробактериями (Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia mercesсens) и Pseudomonas aeruginosa - комбинация с цефалоспоринами, пенициллинами (активными в отношении синегнойной палочки), аминогликозидами или фторхинолонами;
• бактериальный менингит - комбинация с цефалоспоринами, ампициллином или рифампицином;
• тяжелые инфекции, вызванные метициллин-чувствительными штаммами Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis или Enterococcus spp. - комбинации с оксациллином или ампициллином;
• инфекции, вызванные метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus аureus или Staphylococcus epidemidis - комбинации с гликопептидами;
• интраабдоминальные инфекции и инфекции органов малого таза у женщин - комбинации с антибиотиками, активными в отношении анаэробов (метронидазол) или с аминогликозидами;
• инфекции у больных с заболеваниями крови и нейтропенией - комбинации с цефоперазоном/сульбактамом, цефалоспоринами IV поколения или карбапенемами;
• инфекции, вызванные полирезистентными штаммами Pseudomonas aeruginosa - комбинации с цефалоспоринами IV поколения, азтреонамом или карбапенемами.

В/в (струйно, капельно) и в/м. Доза, способ и частота введения должны определяться тяжестью инфекции, чувствительностью возбудителя и состоянием пациента.

Лечение может быть начато до получения результатов теста на определение чувствительности.

Доза и частота введения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, тяжести течения инфекции.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования в зависимости от КК.

Препарат вводят в/в.

Средняя доза Урофосфабола у взрослых составляет 2-4 г, которые вводят каждые 6-8 ч.

У детей, начиная с периода новорожденности, Урофосфабол вводят из расчета 200-400 мг/кг массы тела/сут. Суточную дозу делят на 3 введения; интервалы между введениями составляют 8 ч.

У больных с почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на гемодиализе, требуется коррекция режимов введения Урофосфабола.

Больным, находящимся на гемодиализе, вводят по 2-4 г после каждой процедуры диализа.

Правила приготовления растворов и введения

Для в/в струйного введения 2 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций (10 мл растворителя на 1 г препарата). Вводят медленно в течение 5 мин (рекомендуемый режим дозирования - 2 г каждые 6-8 ч).

Для быстрой в/в инфузии 4 г Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций; получившийся раствор добавляют в 100-250 мл совместимой инфузионной среды. Вводят в течение 0.5-1 ч (рекомендуемый режим дозирования - 4 г каждые 6-8 ч).

Для длительного капельного введения 4 г (в некоторых клинических случаях - 8 г) Урофосфабола растворяют в 20 мл воды для инъекций. Полученный раствор добавляют в 250-500 мл совместимой жидкости для инфузий и вводят в течение 1-3 ч (рекомендуемый режим - 4 г каждые 6-8 ч).

При растворении Урофосфабола возможна экзотермическая реакция.

Совместимые инфузионные жидкости: 0.9% раствор натрия хлорида (физиологический раствор), 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор Рингера с лактатом.

Повышенная чувствительность к сульбактаму, цефотаксиму, другим цефалоспоринам.

С осторожностью

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на аллергию к пенициллинам (риск развития перекрестных аллергических реакций), одновременное применение с аминогликозидами, хроническая почечная недостаточность, период новорожденности (для в/в введения).

• повышенная чувствительность к фосфомицину.

C осторожностью следует назначать препарат при предрасположенности к аллергическим заболеваниям, при заболеваниях печени, сердечной и почечной недостаточности, артериальной гипертензии, у пожилых пациентов.

Со стороны нервной системы: судороги, головная боль, головокружение, энцефалопатия (нарушение сознания, двигательные расстройства).

Со стороны мочевыделительной системы: снижение функции почек/гиперкреатининемия, особенно при сочетанном применении с аминогликозидами, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ) и/или концентрации билирубина, псевдомембранозный колит, гепатит (иногда с желтухой). Эти отклонения в лабораторных показателях (которые можно также объяснить наличием инфекции) в редких случаях превышают ВГН в 2 раза и указывают на поражение печени, проявляющееся холестазом и часто протекающее бессимптомно.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, недостаточность костномозгового кроветворения, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (вследствие быстрого болюсного введения в центральную вену).

Со стороны иммунной системы: крапивница, анафилактические реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок, реакция Яриша-Герксгеймера.

Со стороны кожных покровов: сыпь, кожный зуд, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Местные реакции: лихорадка, флебит/тромбофлебит, воспалительные реакции в месте введения, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: суперинфекция (в частности, кандидозный вагинит, кандидоз слизистой оболочки полости рта).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения, агранулоцитоз или тромбоцитопения; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, ангионевротический отек и другие реакции повышенной чувствительности.

Со стороны пищеварительной системы: часто - симптомы диспепсии; нечасто - тошнота, рвота, диарея; редко - антибиотик-ассоциированный колит, стоматит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - сыпь, крапивница, зуд, экзантема, прурит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - кратковременное повышение активности ЩФ и печеночных трансаминаз.

Прочие: редко - чувство усталости.

При приеме внутрь: нечасто - вульвовагинит; редко - суперинфекция; нечасто - головная боль, головокружение, боли в животе, рвота; редко - парестезии; очень редко - тахикардия; частота неизвестна - снижение АД, петехии, снижение аппетита, одышка, астма, бронхоспазм.

При парентеральном применении: нечасто - тромбофлебит, одышка; редко - гипернатриемия, гипокалиемия, нарушение электролитного баланса, учащенное сердцебиение, боль в сосудах, гиперемия, повышение температуры тела, болезненность в месте введения, кашель, острый приступ бронхиальной астмы, дискомфорт в области груди, ощущение сдавливания в грудной клетке, нарушение функции почек, отеки, повышение концентрации мочевины в крови, протеинурия, флебит, жажда, чувство общего недомогания; частота неизвестна - повышенная утомляемость, спутанность сознания, судороги.

Комбинированное антибактериальное средство.

Цефотаксим - цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром противомикробного действия.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют семейство Neisseriaceae spp. и Acinetobacter spp.). Является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефотаксим + сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефотаксим.

Комбинация цефотаксима и сульбактама активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефотаксиму. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов.

Цефотаксим + сульбактам активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам: Aeromonas hydrophila, Bacillus subtilis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Erysipelotrhix insidiosa, Eubacterium spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Propionibacterium spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Salmonella spp., Shigella spp., Serratia spp., Veillonella spp., Yersinia spp., Pseudomonas spp. (кроме Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa).

Чувствительность зависит от эпидемиологических данных и от уровня устойчивости в каждой конкретной стране.

Резистентные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Enterococcus spp., грамотрицательные анаэробы, Listeria monocytogenes, метициллин-резистентные Staphylococcus spp., Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Антибиотик группы производных фосфоновой кислоты.

Бактерицидное действие фосфомицина основано на нарушении на ранних стадиях синтеза пептидогликана клеточной стенки бактерий. Проникая в микробную клетку по системам транспорта D-глюкозо-6-фосфата, препарат необратимо ингибирует фермент уридин-дифосфо-N-ацетилглюкозамин-3-0-энолпируваттрансферазу (MurA), который участвует в синтезе уридин-дифосфо-N-ацетилмураминовой кислоты из уридин- N-ацетилглюкозамина.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (в т.ч. некоторых штаммов, устойчивых к метициллину), Staphylococcus spp., Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, стрептококков групп С, F, G, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Bacillus anthracis; грамотрицательных аэробов: Aeromonas hydrophila, Citrobacter spp., Campylobacter jejuni, Escherichia coli, Enterobacter spp. (умеренно чувствительны), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca (умеренно чувствительны), Morganella morganii (большинство штаммов умеренно чувствительны), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri (умеренно чувствительны), Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Salmonella spp., Shigella spp., Vibrio spp. (умеренно чувствительны), Yersinia enterocolitica; анаэробов: Actinomyces spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Veillonella spp.

К препарату умеренно чувствительны Clostridium perfringens, Prevotella spp.

К препарату устойчивы Legionella spp., Borrelia spp., Listeria monocytogenes, Mycobacterium spp., Bacteroides spp., большинство внутриклеточных возбудителей (Coxiella burnetii, Rickettsia spp., Chlamydia spp., Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum).

Вторичная устойчивость микроорганизмов к Урофосфаболу развивается редко. Ценным свойством препарата является отсутствие перекрестной резистентности с другими антибактериальными средствами. Проявляет синергизм действия в комбинациях с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами и ванкомицином.

C_max цефотаксима и сульбактама после в/в введения у взрослых через 5 мин 1.5 г цефотаксима+сульбактам (1 г цефотаксима и 0.5 г сульбактама) составили в среднем 100 мкг/мл и 20 мкг/мл соответственно. С_max цефотаксима и сульбактама после в/м введения 1.5 г препарата составили в среднем 20-30 мкг/мл и 6-24 мкг/мл соответственно

Связывание с белками плазмы цефотаксима - 25-40%, сульбактама - около 38%. Биодоступность при в/в введении 100%, при в/м введении - 90-95%. Терапевтические концентрации создаются в большинстве тканей (миокард, кости, желчный пузырь, кожа, мягкие ткани) и жидкостей (синовиальная, перикардиальная, плевральная, мокрота, желчь, моча, спинномозговая жидкость) организма. V_d цефотаксима - 0.25-0.39 л/кг, сульбактама - 0.29 л/кг. Сульбактам проникает через плацентарный барьер. Цефотаксим проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

T_1/2 цефотаксима - 1 ч при в/в введении и 1-1.5 ч - при в/м введении. Около 90% выводится почками - 50% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболитов (15-25% - в виде фармакологически активного дезацетилцефотаксима и 20-25% - в виде 2 неактивных метаболитов - М2 и М3). 10% введенной дозы выводится кишечником. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч. Приблизительно 84% дозы сульбактама выводится почками в неизмененном виде. У пациентов с нормальной функцией почек кумуляции не происходит.

При хронической почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста старше 80 лет T_1/2 цефотаксима увеличивается до 2.5 ч. T_1/2 у детей - 0.75-1.5 ч, у новорожденных, в т.ч. недоношенных, детей - 1.4-6.4 ч. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и V_d сульбактама.

Распределение

Через 15 мин после в/в введения препарата в дозе 500 мг и 1 г концентрация фосфомицина в сыворотке крови составляет 28 мг/л и 46 мг/л, соответственно; через 1 ч они снижаются вдвое. При медленной (в течение 30-40 мин) инфузии больших доз препарата (4 г каждые 6 ч) C_max составляет более 250 мг/л. В интервалах между введениями содержание фосфомицина в плазме не отмечается менее 20 мг/л.

Связывание фосфомицина с белками плазмы крови низкое - 1%.

Благодаря низкой молекулярной массе, фосфомицин хорошо распределяется во многих органах и тканях организма. Бактерицидные концентрации определяются в ткани легкого, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, желчи, подкожно-жировой клетчатке, мышцах, костях, синовиальной жидкости, тканях глаза, эндокарде клапанов сердца. Быстро проникает через ГЭБ. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости значительно возрастает при воспалении мозговых оболочек. Проникает и накапливается в клетках-фагоцитах (нейтрофилах и макрофагах). Проходит через плаценту. В малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Выведение

Т_1/2 составляет, в среднем, 1.5-2 ч у взрослых и от 0.69 до 1.04 ч, в зависимости от дозы, - у детей. Основной путь выведения фосфомицина - почечный (90-100% от введенной дозы в течение суток). С мочой выводится активная форма препарата. Небольшая часть введенного антибиотика выводится с желчью, однако этот путь элиминации не имеет существенного значения. Фосфомицин может быть легко удален из плазмы при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей при медленной (в течение 60 мин) в/в инфузии из расчета 25 мг/кг и 50 мг/кг через 30 мин сывороточные концентрации составляют 55.5 мг/л и 118.8 мг/л; через 1 ч - 34.2 мг/л и 89.7 мг/л соответственно.

Цефотаксим и сульбактам проникают через плацентарный барьер. Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Однако безопасность применения при беременности у человека не установлена, поэтому данную комбинацию не следует применять при беременности. Цефотаксим выделяется с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение Урофосфабола у беременных возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, и должно осуществляться под наблюдением специалиста.

Фосфомицин в очень малых концентрациях выделяется с грудным молоком. При назначении Урофосфабола в период лактации следует соблюдать осторожность.

Для в/м введения назначают детям 100-200 мг/кг в 3 введения(одним из показаний для в/м введения являются флебиты, особенно после использования в/в форм натриевой соли фосфомицина) . Следует помнить, что в/м инъекции болезненны, поэтому препарат растворяют в 3 мл воды для инъекций, а затем добавляют 2 мл 2% раствора лидокаина, перемешивают. У детей рассчитывают дозу, как представлено в таблице.

Фосфомицин выводится главным образом через почки. У пациентов пожилого возраста его следует применять с особой осторожностью, т.к. у многих из пациентов данной категории имеется снижение функции почек, что приводит к большей вероятности развития побочных реакций.

Применение цефалосплоринов требует сбора аллергологического анамнеза (аллергический диатез, реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам). При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспоринам (в 5-10% случаев). Анафилактические реакции, развивающиеся в данной ситуации, могут быть серьезными или даже фатальными. У пациентов, в анамнезе которых имеются указания на аллергию к пенициллинам, препарат применяют с осторожностью. Следует тщательно контролировать состояние при первом введении препарата ввиду возможной анафилактической реакции. В случае развития первых симптомов и признаков анафилактического шока следует немедленно прекратить введение препарата и назначить адекватную терапию.

На фоне введения данной комбинации или после окончания лечения может возникнуть псевдомембранозный колит, проявляющийся тяжелой длительной диареей, в т.ч. с кровью. При этом прекращают введение, назначают адекватную терапию, включая ванкомицин или метронидазол внутрь. Противопоказано назначение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

При почечной недостаточности следует корректировать дозу в зависимости от КК.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с аминогликозидами. Следует контролировать функцию почек во всех случаях комбинированного применения с аминогликозидами, другими нефротоксичными препаратами у пациентов пожилого возраста или с почечной недостаточностью.

При лечении более 10 дней необходим контроль числа форменных элементов крови. При отклонении от нормы этих показателей следует отменить комбинацию.

Во время лечения возможно получение ложноположительной пробы Кумбса и ложноположительной реакции мочи на глюкозу (рекомендуется использовать глюкозооксидазные методы определения концентрации глюкозы в плазме крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае развития такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушаться способность к концентрации внимания и реакциям. В таком случае пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

При проведении длительной терапии фосфомицином следует периодически контролировать функцию печени, почек (в т.ч. по данным биохимического анализа крови: содержание электролитов, азота мочевины, билирубина, активности печеночных ферментов), а также показатели общего анализа крови.

Возможны специфические проблемы, связанные с изменением международного нормализованного отношения (МНО). У пациентов, получающих антибиотики, были зарегистрированы многочисленные случаи повышенной активности антагонистов витамина К. К факторам риска относятся тяжелая инфекция или воспаление, возраст и плохое общее состояние здоровья. В этих условиях трудно определить, является ли изменение в МНО следствием инфекционного заболевания или его лечения. Тем не менее, определенные классы антибиотиков чаще упоминаются в этой связи, а именно фторхинолоны, макролиды, циклины, ко-тримоксазол и некоторые цефалоспорины.

Фосфомицин при применении в комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолами проявляет выраженный синергический эффект; это свойство фосфомицина используется при терапии тяжелых инфекций, а также инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллиноустойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями и др.).

Вероятность поражения почек увеличивается при одновременном введении с аминогликозидами, полимиксином В и "петлевыми" диуретиками.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают плазменные концентрации комбинации и замедляют выведение компонентов.

Пробенецид задерживает экскрецию и увеличивает концентрацию цефалоспоринов в плазме крови.

Фармацевтически несовместим с растворами других антибиотиков в одном шприце или капельнице.

В комбинациях с пенициллинами, цефалоспоринами, карбапенемами, аминогликозидами, гликопептидами и фторхинолонами фосфомицин проявляет выраженный синергизм действия. Это свойство препарата используется при терапии инфекций, вызванных полирезистентными возбудителями (метициллин-устойчивыми стафилококками, энтерококками, энтеробактериями, Pseudomonas aeruginosa).

Фармацевтическое взаимодействие

В растворах совместим с пенициллином, карбенициллином, хлорамфениколом и стрептомицином. Ввиду возможной фармацевтической несовместимости не следует смешивать раствор Урофосфабола с растворами других антибиотиков.