Кларуктам и Никвесел

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации цефотаксима с сульбактамом микроорганизмами: инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, за исключением листериозного), нижних дыхательных путей и ЛОР-органов, мочевыводящих путей, костей, суставов, кожи и мягких тканей включая инфицированные раны и ожоги), органов малого таза, гонорея, перитонит, сепсис, интраабдоминальные инфекции, эндокардит, болезнь Лайма (боррелиоз), инфекции на фоне иммунодефицита.

Профилактика инфекций после хирургических операций (в т.ч. урологических, акушерско-гинекологических, на ЖКТ).

В/в (струйно, капельно) и в/м. Доза, способ и частота введения должны определяться тяжестью инфекции, чувствительностью возбудителя и состоянием пациента.

Лечение может быть начато до получения результатов теста на определение чувствительности.

Доза и частота введения устанавливаются индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, тяжести течения инфекции.

При почечной недостаточности требуется коррекция режима дозирования в зависимости от КК.

Повышенная чувствительность к сульбактаму, цефотаксиму, другим цефалоспоринам.

С осторожностью

У пациентов, имеющих в анамнезе указания на аллергию к пенициллинам (риск развития перекрестных аллергических реакций), одновременное применение с аминогликозидами, хроническая почечная недостаточность, период новорожденности (для в/в введения).

Повышенная чувствительность к микофеноловой кислоте, микофенолату натрия, микофенолату мофетила; детский возраст; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера). Заболевания ЖКТ в фазе обострения.

Со стороны нервной системы: судороги, головная боль, головокружение, энцефалопатия (нарушение сознания, двигательные расстройства).

Со стороны мочевыделительной системы: снижение функции почек/гиперкреатининемия, особенно при сочетанном применении с аминогликозидами, острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея или запор, метеоризм, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ) и/или концентрации билирубина, псевдомембранозный колит, гепатит (иногда с желтухой). Эти отклонения в лабораторных показателях (которые можно также объяснить наличием инфекции) в редких случаях превышают ВГН в 2 раза и указывают на поражение печени, проявляющееся холестазом и часто протекающее бессимптомно.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, эозинофилия, тромбоцитопения, недостаточность костномозгового кроветворения, панцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии (вследствие быстрого болюсного введения в центральную вену).

Со стороны иммунной системы: крапивница, анафилактические реакции, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок, реакция Яриша-Герксгеймера.

Со стороны кожных покровов: сыпь, кожный зуд, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Местные реакции: лихорадка, флебит/тромбофлебит, воспалительные реакции в месте введения, болезненность и инфильтрат в месте в/м введения.

Прочие: суперинфекция (в частности, кандидозный вагинит, кандидоз слизистой оболочки полости рта).

Инфекционные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции: инфекции мочевыводящих путей, Herpes zoster, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, Herpes simplex, назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто - раневые инфекции, сепсис, остеомиелит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - лимфоцеле, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны психики: часто - раздражительность; нечасто - бредовое восприятие.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - тремор, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто - интерстициальная болезнь легких, в т.ч. фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое, стридор.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота; нечасто - напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз, кишечная непроходимость, эзофагит, пептическая язва, субилеус, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту, изъязвление губ, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперплазия десен, перитонит.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекимия; часто - гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто - анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, акне.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения результатов функциональных тестов печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, снижение АД; часто - увеличение степени тяжести артериальной гипертензии; нечасто - тахикардия, отек легких.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, "затуманивание" зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, астения, миалгия; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - папиллома кожи, базальноклеточная карцинома, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато-клеточная карцинома.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина в крови; нечасто - гематурия, некроз почечных канальцев, стриктура уретры.

Прочие: часто - утомляемость, периферические отеки, пирексия; нечасто - гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей, жажда, слабость, ушибы.

Комбинированное антибактериальное средство.

Цефотаксим - цефалоспориновый антибиотик III поколения для парентерального введения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром противомикробного действия.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют семейство Neisseriaceae spp. и Acinetobacter spp.). Является необратимым ингибитором большинства основных бета-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Кроме того, сульбактам взаимодействует с некоторыми пенициллин-связывающими белками, поэтому цефотаксим + сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефотаксим.

Комбинация цефотаксима и сульбактама активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефотаксиму. Кроме того, она обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов.

Цефотаксим + сульбактам активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, устойчивых к другим антибиотикам: Aeromonas hydrophila, Bacillus subtilis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Moraxella catarrhalis, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Escherichia coli, Enterobacter spp., Erysipelotrhix insidiosa, Eubacterium spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Propionibacterium spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Salmonella spp., Shigella spp., Serratia spp., Veillonella spp., Yersinia spp., Pseudomonas spp. (кроме Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa).

Чувствительность зависит от эпидемиологических данных и от уровня устойчивости в каждой конкретной стране.

Резистентные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Enterococcus spp., грамотрицательные анаэробы, Listeria monocytogenes, метициллин-резистентные Staphylococcus spp., Pseudomonas cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия связан с ингибированием синтеза гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инозинмонофосфатдегидрогеназы. Вследствие этого происходит подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

C_max цефотаксима и сульбактама после в/в введения у взрослых через 5 мин 1.5 г цефотаксима+сульбактам (1 г цефотаксима и 0.5 г сульбактама) составили в среднем 100 мкг/мл и 20 мкг/мл соответственно. С_max цефотаксима и сульбактама после в/м введения 1.5 г препарата составили в среднем 20-30 мкг/мл и 6-24 мкг/мл соответственно

Связывание с белками плазмы цефотаксима - 25-40%, сульбактама - около 38%. Биодоступность при в/в введении 100%, при в/м введении - 90-95%. Терапевтические концентрации создаются в большинстве тканей (миокард, кости, желчный пузырь, кожа, мягкие ткани) и жидкостей (синовиальная, перикардиальная, плевральная, мокрота, желчь, моча, спинномозговая жидкость) организма. V_d цефотаксима - 0.25-0.39 л/кг, сульбактама - 0.29 л/кг. Сульбактам проникает через плацентарный барьер. Цефотаксим проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

T_1/2 цефотаксима - 1 ч при в/в введении и 1-1.5 ч - при в/м введении. Около 90% выводится почками - 50% в неизмененном виде, остальное количество - в виде метаболитов (15-25% - в виде фармакологически активного дезацетилцефотаксима и 20-25% - в виде 2 неактивных метаболитов - М2 и М3). 10% введенной дозы выводится кишечником. T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч. Приблизительно 84% дозы сульбактама выводится почками в неизмененном виде. У пациентов с нормальной функцией почек кумуляции не происходит.

При хронической почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста старше 80 лет T_1/2 цефотаксима увеличивается до 2.5 ч. T_1/2 у детей - 0.75-1.5 ч, у новорожденных, в т.ч. недоношенных, детей - 1.4-6.4 ч. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса и V_d сульбактама.

После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, биодоступность составляет 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика микофеноловой кислоты имеет линейный дозозависимый характер. AUC при приеме микофеноловой кислоты натощак не отличалась от таковой при приеме с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом C_max МФК уменьшается на 33%.

МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином, около 28% пероральной дозы микофеноловой кислоты метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.

V_d МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82%, соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови, гипоальбуминемии) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

T_1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1.0%) в неизмененном виде. T_1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема микофеноловой кислоты отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Цефотаксим и сульбактам проникают через плацентарный барьер. Исследования, проведенные на животных, не выявили тератогенного или фетотоксического действия. Однако безопасность применения при беременности у человека не установлена, поэтому данную комбинацию не следует применять при беременности. Цефотаксим выделяется с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении микофеноловой кислоты во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий.

Не рекомендуется начинать терапию до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.

Неизвестно, выделяется ли микофеноловая кислота с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у грудного ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения микофеноловой кислоты, либо, учитывая важность терапии данным средством для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Противопоказано применение у детей. Эффективность и безопасность применения микофеноловой кислоты у детей не изучены.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У данной категории пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии.

Применение цефалосплоринов требует сбора аллергологического анамнеза (аллергический диатез, реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам). При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспоринам (в 5-10% случаев). Анафилактические реакции, развивающиеся в данной ситуации, могут быть серьезными или даже фатальными. У пациентов, в анамнезе которых имеются указания на аллергию к пенициллинам, препарат применяют с осторожностью. Следует тщательно контролировать состояние при первом введении препарата ввиду возможной анафилактической реакции. В случае развития первых симптомов и признаков анафилактического шока следует немедленно прекратить введение препарата и назначить адекватную терапию.

На фоне введения данной комбинации или после окончания лечения может возникнуть псевдомембранозный колит, проявляющийся тяжелой длительной диареей, в т.ч. с кровью. При этом прекращают введение, назначают адекватную терапию, включая ванкомицин или метронидазол внутрь. Противопоказано назначение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

При почечной недостаточности следует корректировать дозу в зависимости от КК.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с аминогликозидами. Следует контролировать функцию почек во всех случаях комбинированного применения с аминогликозидами, другими нефротоксичными препаратами у пациентов пожилого возраста или с почечной недостаточностью.

При лечении более 10 дней необходим контроль числа форменных элементов крови. При отклонении от нормы этих показателей следует отменить комбинацию.

Во время лечения возможно получение ложноположительной пробы Кумбса и ложноположительной реакции мочи на глюкозу (рекомендуется использовать глюкозооксидазные методы определения концентрации глюкозы в плазме крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае развития такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушаться способность к концентрации внимания и реакциям. В таком случае пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Лечение должны проводить квалифицированные врачи, имеющие опыт ведения больных в отделении трансплантологии.

У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в т.ч. препараты микофеноловой кислоты, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи.

Существуют данные о генотоксическом эффекте микофеноловой кислоты. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием средства, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.

Пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.

У пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У пациентов, получающих данное средство, следует регулярно проводить общий анализ крови (с целью выявления нейтропении или анемии): в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза/мес, затем, в течение первого года - 1 раз/мес. При развитии нейтропении или анемии терапию микофеноловой кислотой целесообразно прервать или прекратить.

При применении производных микофеноловой кислоты (микофенолата мофетила и микофенолата натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. В настоящее время не известен механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга на фоне терапии производными микофеноловой кислоты, а также роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. Однако следует учитывать, что производные микофеноловой кислоты могут вызывать нейтропению и анемию. В ряде случаев при снижении дозы или прекращении терапии производными микофеноловой кислоты отмечалась нормализация состояния пациентов. Изменение режима дозирования данного средства следует проводить только под надлежащем контролем состояния пациента для снижения риска отторжения трансплантата.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии производными микофеноловой кислоты вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против вируса гриппа должна проводиться в соответствии с рекомендациями местных органов управления здравоохранением относительно вакцинации против гриппа.

Поскольку прием микофеноловой кислоты может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Микофеноловая кислота применялась в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность микофеноловой кислоты при ее применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Вероятность поражения почек увеличивается при одновременном введении с аминогликозидами, полимиксином В и "петлевыми" диуретиками.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают плазменные концентрации комбинации и замедляют выведение компонентов.

Пробенецид задерживает экскрецию и увеличивает концентрацию цефалоспоринов в плазме крови.

Фармацевтически несовместим с растворами других антибиотиков в одном шприце или капельнице.

Не следует назначать одновременно микофеноловую кислоту и азатиоприн.

Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

При одновременном применении ГМФК и ацикловира у больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, они конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

При одновременном назначении с антацидными препаратами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и С_max - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении микофеноловой кислоты с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности микофеноловой кислоты, следует соблюдать осторожность при ее сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию.

Одновременное применение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении микофеноловой кислоты и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика микофеноловой кислоты в равновесном состоянии при ее одновременном применении с циклоспорином и такролимусом. Средние значения AUC МФК при совместном приеме микофеноловой кислоты и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме микофеноловой кислоты и циклоспорина, а значения С_max МФК - на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и С_max составили на 30% ниже при приеме микофеноловой кислоты с такролимусом, чем при приеме микофеноловой кислоты с циклоспорином.

В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменялась.