Клафоран и Нукала

Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей;
• инфекции мочеполовых путей;
• септицемия;
• бактериемия;
• эндокардиты;
• интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит);
• инфекции ЦНС (в т.ч. менингит, за исключением листериозного);
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов.

Профилактика инфекционных осложнений после хирургических операций на ЖКТ, урологических и акушерско-гинекологических операций.

• в качестве дополнительной поддерживающей терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей у пациентов в возрасте от 6 лет и старше;
• лечение эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) у пациентов старше 18 лет.

Препарат вводят в/м или в/в (в виде медленной инъекции или инфузии).

Взрослым с нормальной функцией почек при неосложненной гонорее Клафоран назначают в/м в дозе 0.5-1 г однократно.

При неосложненных инфекциях средней степени тяжести Клафоран вводят в/м или в/в в разовой дозе 1-2 г с интервалом 8-12 ч; суточная доза составляет 2-6 г.

При тяжелых инфекциях Клафоран вводят в/в в разовой дозе 2 г, интервал между введениями составляет 6-8 ч; суточная доза - 6-8 г.

В случаях, когда инфекция вызвана недостаточно чувствительными штаммами, тест определения чувствительности к антибиотику - единственное средство подтверждения эффективности Клафорана.

Взрослым с нарушениями функции почек (КК 10 мл/мин и менее) разовую дозу уменьшают в 2 раза, интервал между введениями не меняют, при этом суточная доза также уменьшается в 2 раза.

В случаях, когда КК невозможно измерить, его можно рассчитать по уровню креатинина сыворотки, используя формулу Кокрофта для взрослых.

Для мужчин:

или

Для женщин: КК (мл/мин) = 0.85 × показатель для мужчин.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, назначают 1-2 г/сут в зависимости от тяжести инфекции. В день проведения диализа Клафоран вводят после окончания процедуры.

У преждевременно родившихся детей (до 1 недели жизни) суточная доза Клафорана составляет 50-100 мг/кг в/в, разделяется на 2 введения с интервалом 12 ч. У преждевременно родившихся детей (1-4 недели жизни) суточная доза Клафорана составляет 75-150 мг/кг в/в, разделяется на 3 введения с интервалом 8 ч.

У детей с массой тела до 50 кг суточная доза Клафорана составляет 50-100 мг/кг, вводится в/в или в/м с интервалом 6-8 ч. Суточная доза никогда не должна превышать 2 г. При тяжелых инфекциях, в т.ч. менингите, возможно увеличение суточной дозы в 2 раза.

Детям с массой тела 50 кг и более препарат назначают в той же дозе, что и взрослым.

В/м введение препарата с 1% раствором лидокаина строго противопоказано детям в возрасте до 2.5 лет.

С целью профилактики развития послеоперационных инфекций перед операцией во время вводного наркоза препарат вводят в/м или в/в в дозе 1 г с повторным введением через 6-12 ч после операции.

При выполнении кесарева сечения в момент наложения зажимов на пупочную вену вводят Клафоран в/в в дозе 1 г, затем - через 6-12 ч повторно вводят 1 г Клафорана в/м или в/в.

Длительность лечения устанавливается индивидуально.

Правила приготовления растворов для инъекций

Для приготовления раствора для в/м введения следует растворить порошок стерильной водой для инъекций в количестве 4 мл для 1 г и 10 мл - для 2 г. В качестве растворителя для в/м введения может быть использован 1% раствор лидокаина. При использовании лидокаина в качестве растворителя в/в введение Клафорана строго противопоказано.

Для приготовления раствора для в/в введения 1 г или 2 г порошка растворяют в 40-100 мл стерильной воды для инъекций или инфузионного раствора. Инъекцию проводят медленно в течение 3-5 мин, ввиду возможного развития угрожающих жизни аритмий, при введении цефотаксима через центральный венозный катетер. Для инфузий могут быть использованы следующие растворы (концентрация цефотаксима 1 г/250 мл): вода для инъекций, 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера, раствор натрия лактата, а также растворы гемакцель, йоностерил, макродекс 6%, реомакродекс 12%, тутофузин В.

Необходимо обеспечить асептические условия при растворении сухого вещества для инъекций и приготовлении растворов для инъекций, особенно если разведенный препарат вводят не сразу.

Препарат Нукала должен назначать врач, имеющий опыт диагностики и терапии тяжелой бронхиальной астмы с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей, эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса).

Препарат Нукала предназначен только для п/к введения, которое должен осуществлять медицинский работник. Препарат можно вводить в область плеча, бедра или живота.

Порошок следует растворить перед введением, восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Тяжелая бронхиальная астма

У взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше рекомендуемая доза составляет 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели; у детей в возрасте от 6 до 12 лет рекомендуемая доза составляет 40 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели.

Один флакон с препаратом Нукала предназначен для применения у одного пациента, неиспользованный остаток восстановленного раствора препарата подлежит уничтожению.

Препарат Нукала предназначен для длительной терапии. Врач должен оценивать необходимость продолжения терапии по крайней мере ежегодно на основании степени тяжести заболевания у пациента и результатов контроля обострений.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

Рекомендуемая доза составляет 300 мг меполизумаба п/к 3 отдельными инъекциями по 100 мг меполизумаба п/к 1 раз каждые 4 недели. При введении нескольких инъекций одновременно расстояние между местами введения инъекций должно быть не менее 5 см.

Для получения дозы 300 мг следует растворить и ввести содержимое 3 отдельных флаконов, следуя указаниям, представленным в разделе "Рекомендации по применению" для введения дозы 100 мг.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность применения препарата Нукала у детей в возрасте до 6 лет не установлена.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек и печени коррекции дозы не требуется.

Рекомендации по применению

Препарат Нукала не содержит консервантов, поэтому его восстановление необходимо проводить в асептических условиях.

Инструкция по восстановлению

1. Препарат во флаконе восстанавливают с помощью 1.2 мл стерильной воды для инъекций. Предпочтительно использование шприца объемом 2-3 мл и иглы калибром 21. Струя стерильной воды для инъекций должна быть направлена вертикально в центр лиофилизата. Восстановление проводят при комнатной температуре, аккуратно вращая флакон круговыми движениями на протяжении 10 сек с 15-секундными интервалами до растворения препарата.

Примечание: в процессе приготовления восстановленный раствор встряхивать нельзя, т.к. это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Процесс восстановления обычно занимает 5 мин после добавления стерильной воды, но может продлиться дольше.

2. В случае использования механического устройства для восстановления препарата (вихревой мешалки) восстановление может быть проведено при перемешивании со скоростью 450 оборотов/мин продолжительностью не более 10 мин. Также приемлемо перемешивание со скоростью 1000 оборотов/мин продолжительностью не более 5 мин.

3. Перед применением восстановленный раствор визуально проверяют на наличие посторонних частиц и прозрачность. Раствор должен быть от прозрачного до опалесцирующего, от бесцветного до светло-желтого или светло-коричневого цвета, не должен содержать видимых частиц. Однако ожидается и допускается присутствие в растворе мелких пузырьков воздуха. При наличии посторонних частиц в растворе или если раствор выглядит мутным или имеет молочно-белый цвет, раствор использовать нельзя.

4. Если восстановленный раствор препарата не использован немедленно, его необходимо:

• защищать от солнечного света;

• хранить при температуре ниже 30°С, не замораживать;

• утилизировать, если раствор не использован в течение 8 ч после восстановления.

Введение дозы 100 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 1 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 1 мл раствора (эквивалентно 100 мг меполизумаба).

Введение дозы 40 мг

1. Для п/к введения предпочтительно использование полипропиленового шприца объемом 1 мл с одноразовой иглой калибром 21-27×0.5 дюйма (13 мм).

2. Непосредственно перед введением набирают в шприц 0.4 мл восстановленного раствора. Во время процедуры восстановленный раствор препарата встряхивать нельзя, поскольку это может привести к образованию пены или осаждению препарата. Оставшийся раствор утилизируют.

3. Вводят п/к в область плеча, бедра или живота 0.4 мл раствора (эквивалентно 40 мг меполизумаба).

Утилизация

Весь неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

При использовании в качестве растворителя лидокаина следует учитывать следующие противопоказания (при в/м введении Клафорана):

• внутрисердечные блокады без установленного водителя ритма;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• в/в введение;
• детский возраст до 2.5 лет (для в/м введения);
• повышенная чувствительность к лидокаину или другому местному анестетику амидного типа.

• повышенная чувствительность к меполизумабу или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, сыпь, покраснение кожи, крапивница; очень редко - анафилактический шок, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны пищеварительной системы: возможны - тошнота, рвота, боли в животе, повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЛДГ, ГГТ, ЩФ) и/или билирубина, диарея (диарея может быть симптомом энтероколита, что в ряде случаев сопровождается появлением крови в кале. Особой формой энтероколита является псевдомембранозный колит).

Со стороны мочевыделительной системы: ухудшение функции почек (увеличение уровня креатинина), особенно при комбинированном применении с аминогликозидами; очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения; редко - агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения; в единичных случаях - гемолитическая анемия.

Со стороны ЦНС: энцефалопатия (при введении препарата в высоких дозах), особенно у больных с почечной недостаточностью.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в единичных случаях - аритмии (при болюсном введении через центральный венозный катетер).

Прочие: слабость, лихорадка, суперинфекция.

Местные реакции: воспаление в месте инъекции.

При лечении боррелиоза: реакция Яриша-Герксгеймера (в течение первых дней лечения), кожная сыпь, зуд, лихорадка, лейкопения, повышение уровня ферментов печени, затрудненное дыхание и дискомфорт в области суставов.

Тяжелая бронхиальная астма

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями во время терапии являлись головная боль, реакции в месте инъекции и боль в спине.

Перечень нежелательных реакций

В общей сложности 915 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой получали меполизумаб п/к или в/в во время трех плацебо-контролируемых клинических исследований продолжительностью 24-52 недели. Ниже представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в двух плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг (N=263). Профиль безопасности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю безопасности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

Частота встречаемости нежелательных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фарингит, инфекции нижних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности (системные аллергические)*; редко - анафилаксия**.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в верхних отделах живота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - местные реакции в месте инъекции, пирексия, реакции на введение препарата (системные неаллергические)***.

* Системные реакции, в т.ч. реакции гиперчувствительности, регистрировали с общей частотой, сопоставимой с частотой при применении плацебо. Примеры сопутствующих проявлений и описание времени до их развития см. в разделе "Особые указания", подраздел "Гиперчувствительность и реакции на введение препарата".

** Из спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде.

*** Наиболее распространенными проявлениями, связанными с сообщениями о системных неаллергических реакциях на введение препарата, являлись сыпь, приливы жара и миалгия; эти проявления регистрировали нечасто и у <1% пациентов, получавших меполизумаб п/к в дозе 100 мг.

Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса)

В двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) (300 мг меполизумаба, N=136) не выявлено побочных реакций дополнительно к побочным реакциям, зарегистрированным в клинических исследованиях у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой.

Описание отдельных нежелательных реакций

Реакции в месте инъекции

В двух плацебо-контролируемых исследованиях частота развития местных реакций в месте инъекции при п/к введении меполизумаба в дозе 100 мг и плацебо составляла 8% и 3% соответственно. Все эти явления были несерьезными, легкой или умеренной степени выраженности, и большинство разрешились в течение нескольких дней. Местные реакции в месте инъекции возникали преимущественно в начале терапии и во время первых 3 инъекций, сообщения о развитии реакций при последующих инъекциях регистрировали реже. Наиболее распространенные проявления этих явлений включали боль, эритему, припухлость, зуд и ощущение жжения.

Дети

Тридцать семь пациентов в возрасте 12-17 лет были включены в четыре плацебо-контролируемые исследования (25 получали меполизумаб в/в или п/к) в течение 24-52 недель. Тридцать шесть пациентов в возрасте 6-11 лет получали меполизумаб п/к в открытом исследовании в течение 12 недель. После 8-недельного перерыва в терапии 30 пациентов из данной группы продолжили лечение меполизумабом в течение следующих 52 недель. Профиль нежелательных явлений был сходным с профилем, наблюдаемым у взрослых. Не были выявлены дополнительные нежелательные реакции.

Полусинтетический антибиотик группы цефалоспоринов III поколения для парентерального применения.

Действует бактерицидно. Обладает широким спектром действия. Устойчив к действию большинства β-лактамаз.

Клафоран активен в отношении Aeromonas hydrophila, Bacillus subtilis, Bordetella pertussis, Borrelia burgdorferi, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Citrobacter diversus, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphtheriae, Escherichia coli, Enterobacter spp. (чувствительность зависит от данных эпидемиологии и от уровня устойчивости в каждой конкретной стране), Erysipelothrix insidiosa, Eubacterium spp., Haemophilus spp. (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу, включая ампициллин-резистентные), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, метициллин-чувствительные штаммы Staphylococcus spp. (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие пенициллиназу), Neisseria meningitidis, Propionibacterium spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Salmonella spp., Serratia spp. (чувствительность зависит от данных эпидемиологии и от уровня устойчивости в каждой конкретной стране), Shigella spp., Veillonella spp., Yersinia spp. (чувствительность зависит от данных эпидемиологии и от уровня устойчивости в каждой конкретной стране).

К препарату устойчивы Acinetobacter baumanii, Bacteroides fragilis, Clostridium difficile, Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus spp., Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, грамотрицательные анаэробы.

Механизм действия

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело (IgG1, каппа), направленное против интерлейкина-5 (ИЛ-5) человека с высоким сродством и специфичностью. ИЛ-5 является основным цитокином, который отвечает за рост, дифференцировку, привлечение, активацию и выживание эозинофилов. Меполизумаб ингибирует биоактивность ИЛ-5 в наномолярных дозах посредством блокирования связывания ИЛ-5 с альфа-цепью рецепторного комплекса ИЛ-5, экспрессируемого на клеточной поверхности эозинофилов, что приводит к ингибированию передачи сигнала ИЛ-5 и снижению продукции и выживаемости эозинофилов.

Фармакодинамические эффекты

После п/к введения препарата взрослым и детям в возрасте от 12 лет с тяжелой бронхиальной астмой с эозинофильным профилем воспаления дыхательных путей (далее - тяжелая бронхиальная астма) в дозе 100 мг каждые 4 недели на протяжении 32 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 290 до 40 клеток/мкл на 32-й неделе (N=182) (снижение на 84% по сравнению с плацебо). Данная величина снижения количества эозинофилов в крови сохранялась у пациентов с тяжелой рефрактерной эозинофильной астмой (N=998), получавших препарат в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании.

После п/к введения препарата детям в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) и в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг) каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось со среднего геометрического исходного количества 306 (N=16) до 48 клеток/мкл (N=15) и с 331 до 44 клеток/мкл (N=10) соответственно (снижение на 85% и 87% соответственно).

Данную величину снижения наблюдали у взрослых и у детей в течение 4 недель терапии.

После п/к введения препарата пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) в дозе 300 мг каждые 4 недели в течение 52 недель количество эозинофилов в крови снизилось до среднего геометрического количества 38 клеток/мкл (снижение на 83% по сравнению с плацебо).

Иммуногенность

В соответствии с возможными иммуногенными свойствами белковых и пептидных препаратов, у пациентов после проведения терапии могут появиться антитела к меполизумабу. В плацебо-контролируемых исследованиях у 15 из 260 (6%) пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 100 мг, и у 1 из 68 (1%) пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса), получавших 300 мг меполизумаба п/к, были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Профиль иммуногенности меполизумаба при применении у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой (N=998) в течение медианы времени 2.8 лет (диапазон от 4 недель до 4.5 лет) в открытом дополнительном исследовании соответствовал профилю иммуногенности, наблюдавшемуся в плацебо-контролируемых исследованиях.

В начальной краткосрочной фазе клинического исследования у 2 из 35 (6%) детей в возрасте 6-11 лет с тяжелой бронхиальной астмой, получавших препарат п/к в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или в дозе 100 мг (при массе тела ≥40 кг), были обнаружены антитела к меполизумабу после введения как минимум одной дозы меполизумаба. Во время долгосрочной фазы клинического исследования ни у одного ребенка не были выявлены антитела к меполизумабу. Нейтрализующие антитела были выявлены у одного взрослого пациента с тяжелой бронхиальной астмой, получавшего меполизумаб в дозе 100 мг. Антитела к меполизумабу не оказывали значимого влияния на фармакокинетику или фармакодинамику меполизумаба у большинства пациентов, также не было отмечено корреляции между титрами антител и изменением уровня эозинофилов в крови.

После п/к введения пациентам с тяжелой бронхиальной астмой фармакокинетика меполизумаба была пропорциональна дозе в диапазоне доз от 12.5 мг до 250 мг. Фармакокинетические свойства меполизумаба у пациентов с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) были сопоставимы с фармакокинетическими свойствами меполизумаба у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Системное воздействие после п/к введения меполизумаба в дозе 300 мг пациентам с эозинофильным гранулематозом с полиангиитом (синдром Черджа-Стросса) примерно в 3 раза превышало системное воздействие после введения меполизумаба в дозе 100 мг пациентам с тяжелой бронхиальной астмой.

Всасывание

После п/к введения здоровым добровольцам или пациентам с тяжелой бронхиальной астмой меполизумаб всасывался медленно с медианой времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) в диапазоне от 4 до 8 сут.

После однократного п/к введения в область живота, бедра или плеча здоровым добровольцам абсолютная биодоступность меполизумаба составила 64%, 71% и 75% соответственно. У пациентов с тяжелой бронхиальной астмой абсолютная биодоступность меполизумаба при п/к введении в область плеча составляла 74-80%. После многократного п/к введения каждые 4 недели наблюдалось приблизительно двукратное накопление препарата в равновесном состоянии.

Распределение

После однократного в/в введения меполизумаба пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний V_d составлял от 55 до 85 мл/кг.

Метаболизм

Меполизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое расщепляется при воздействии протеолитических ферментов, широко распространенных не только в ткани печени, но и во всем организме.

Выведение

После однократного в/в введения препарата пациентам с тяжелой бронхиальной астмой средний общий клиренс (CL) составлял от 1.9 до 3.3 мл/сут/кг, а средний конечный T_1/2 - примерно 20 сут. После п/к введения меполизумаба средний конечный T_1/2 составлял от 16 до 22 сут. В популяционном фармакокинетическом анализе расчетный общий клиренс меполизумаба составлял 3.1 мл/сут/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше). Данные по фармакокинетике меполизумаба при применении у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) в клинических исследованиях ограничены (N=90). Однако в популяционном фармакокинетическом анализе не выявлены признаки влияния возраста (12-82 года) на фармакокинетику меполизумаба.

Пациенты с нарушением функции почек. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику меполизумаба не проводились. На основании популяционного фармакокинетического анализа коррекция дозы у пациентов с КК 50-80 мл/мин не требуется. Данные для пациентов с КК <50 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушением функции печени. Официальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику меполизумаба не проводились. Поскольку меполизумаб расщепляется широко распространенными протеолитическими ферментами, которые присутствуют не только в ткани печени, маловероятно, что изменения функции печени окажут какое-либо влияние на выведение из организма меполизумаба.

Дети

Данные по фармакокинетике у детей ограничены (59 пациентов с эозинофильным эзофагитом, 55 пациентов с тяжелой бронхиальной астмой). Фармакокинетику меполизумаба при в/в введении оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе в исследовании, проведенном с участием детей в возрасте 2-17 лет с эозинофильным эзофагитом. Фармакокинетика у детей была в значительной степени прогнозируемой на основании данных, полученных у взрослых, после коррекции по массе тела. Фармакокинетика меполизумаба у подростков с тяжелой бронхиальной астмой, включенных в исследования III фазы, соответствовала фармакокинетике у взрослых.

В открытом неконтролируемом исследовании продолжительностью 12 недель оценивали фармакокинетику после п/к введения у детей в возрасте от 6 до 11 лет включительно с тяжелой бронхиальной астмой. Фармакокинетика у детей в целом соответствовала данным у взрослых и подростков после введения поправки на массу тела и с учетом биодоступности. Абсолютная биодоступность при п/к введении является полной, в то время как у взрослых и подростков она составляет 76%. Содержание препарата в сыворотке крови после п/к введения в дозе 40 мг (при массе тела <40 кг) или 100 мг (при массе тела ≥40 кг) было в 1.32 и 1.97 раза выше, чем у взрослых после введения дозы 100 мг.

Изучение режима дозирования, предусматривающего п/к введение в дозе 40 мг каждые 4 недели, у детей в возрасте 6-11 лет при широком диапазоне массы тела 15-70 кг, с использованием методов моделирования фармакокинетических процессов и имитационного моделирования, позволяет прогнозировать, что содержание препарата в сыворотке крови при этом режиме дозирования будет в среднем составлять около 38% от данного параметра у взрослых после введения дозы 100 мг. Этот режим дозирования препарата считается приемлемым благодаря широкому терапевтическому индексу меполизумаба.

Безопасность применения цефотаксима при беременности у человека не изучена. Цефотаксим проникает через плацентарный барьер, поэтому препарат не следует назначать при беременности.

Цефотаксим проникает в грудное молоко, поэтому при необходимости применения Клафорана в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях на животных тератогенное действие препарата не выявлено.

Беременность

Данные по применению меполизумаба у беременных женщин ограничены (менее 300 исходов беременности).

Меполизумаб проникает через плацентарный барьер у обезьян. Результаты исследований на животных не указывают на наличие репродуктивной токсичности. Влияние меполизумаба на плод человека неизвестно.

В качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Нукала во время беременности. Препарат Нукала следует применять у беременных женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Отсутствуют данные, касающиеся выделения меполизумаба с грудным молоком у человека. Однако у яванских макак меполизумаб выделялся с грудным молоком в концентрациях, которые составляли менее 0.5% от концентраций, определенных в плазме крови.

Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата Нукала должно быть принято с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии для матери.

Фертильность

Данные по влиянию на фертильность человека отсутствуют. В исследованиях на животных было продемонстрировано отсутствие нежелательных эффектов терапии антителами к ИЛ-5 на фертильность.

Детям с массой тела 50 кг и более препарат назначают в той же дозе, что и взрослым.

В/м введение препарата с 1% раствором лидокаина строго противопоказано детям в возрасте до 2.5 лет.

Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется.

Перед назначением Клафорана необходимо собрать аллергологический анамнез, особенно в отношении указаний на аллергический диатез, реакции повышенной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам. Известна перекрестная аллергия между пенициллинами и цефалоспоринами, которая возникает в 5-10% случаев. У пациентов, в анамнезе которых имеются указания на аллергические реакции на пенициллин, препарат применяют с крайней осторожностью.

Применение Клафорана строго противопоказано у пациентов с указанием в анамнезе на реакцию повышенной чувствительности немедленного типа на цефалоспорины. В случае каких-либо сомнений присутствие врача при первом введении препарата обязательно из-за возможной анафилактической реакции.

При возникновении реакций повышенной чувствительности препарат отменяют.

В первые недели лечения возможно возникновение псевдомембранозного колита, проявляющегося тяжелой, длительной диареей. Диагноз подтверждается при колоноскопии и/или гистологическом исследовании. Данное осложнение расценивают как весьма серьезное. Клафоран немедленно отменяют и назначают адекватную терапию (включая применение внутрь ванкомицина или метронидазола).

При одновременном применении Клафорана и потенциально нефротоксических препаратов (аминогликозидных антибиотиков, диуретиков) необходимо контролировать функцию почек (из-за опасности нефротоксического действия).

Пациентам, которым требуется ограничение потребления натрия, следует принимать во внимание содержание натрия в цефотаксима натриевой соли (48.2 мг/г).

В период лечения возможно появление ложноположительной пробы Кумбса.

В период лечения рекомендуется использование глюкозо-оксидазных методов определения уровня глюкозы в крови, ввиду развития ложно-положительных результатов при применении неспецифических реактивов.

Следует контролировать скорость введения препарата.

Контроль лабораторных показателей

При продолжительности лечения препаратом свыше 10 дней необходимо контролировать картину периферической крови. В случае развития нейтропении лечение следует прекратить.

Препарат Нукала не следует применять для лечения обострения бронхиальной астмы.

Во время терапии препаратом Нукала могут развиваться связанные с течением бронхиальной астмы нежелательные явления или обострения. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью, если после начала терапии препаратом Нукала симптомы бронхиальной астмы остаются неконтролируемыми или отмечено их ухудшение.

Не рекомендуется резкая отмена кортикостероидов после начала терапии препаратом Нукала. Снижение дозы кортикостероидов, при необходимости, должно быть постепенным и происходить под наблюдением врача.

Гиперчувствительность и реакции на введение препарата

После введения препарата Нукала наблюдались острые системные реакции и системные реакции замедленного типа, включая реакции гиперчувствительности (например, анафилаксия, крапивница, ангионевротический отек, сыпь, бронхоспазм, артериальная гипотензия). Эти реакции, как правило, развиваются в течение нескольких часов после введения препарата, но в некоторых случаях они возникают с задержкой (т.е. обычно через несколько дней). Эти реакции могут возникать впервые после длительной терапии.

Паразитарные инфекции

Эозинофилы могут принимать участие в иммунном ответе на некоторые гельминтные инфекции. Пациенты с существующими гельминтными инфекциями должны получить лечение по поводу инфекции до начала терапии препаратом Нукала. В случае развития инфекции у пациентов во время применения препарата Нукала и отсутствия ответа на противогельминтную терапию, следует рассмотреть вопрос о временном прекращении терапии препаратом Нукала.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Нукала не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

При одновременном применении с Клафораном пробенецид задерживает экскрецию и увеличивает плазменные концентрации цефотаксима.

При одновременном применении Клафоран может потенцировать нефротоксический эффект препаратов, оказывающих нефротоксическое действие.

Фармацевтическое взаимодействие

Раствор Клафорана несовместим с растворами других антибиотиков (в т.ч аминогликозидами) в одном шприце или инфузионном растворе.

Официальные исследования по оценке взаимодействия меполизумаба с другими лекарственными препаратами не проводились.

Изоферменты системы цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белком не принимают участие в клиренсе меполизумаба. Установлено, что повышенные концентрации провоспалительных цитокинов (например, ИЛ-6) посредством взаимодействия с соответствующими рецепторами на гепатоцитах подавляют образование изоферментов CYP450 и переносчиков лекарственных препаратов, однако повышение концентрации провоспалительных маркеров при тяжелой рефрактерной эозинофильной астме является минимальным, и признаки экспрессии рецепторов ИЛ-5 альфа на гепатоцитах отсутствуют. Поэтому вероятность лекарственного взаимодействия с меполизумабом оценивается как низкая.

Симптомы: при применении бета-лактамных антибиотиков, включая цефотаксим, в высоких дозах существует риск развития обратимой энцефалопатии.

Лечение: при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота не существует.

В клинической практике случаи передозировки меполизумабом не зарегистрированы.

В клиническом исследовании с участием пациентов с эозинофильной астмой при в/в однократном введении в дозах до 1500 мг не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

Лечение: отсутствует специфическое лечение передозировки меполизумабом. В случае передозировки при необходимости следует проводить поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям.