Кленил и Флутотера

Базисная терапия различных форм бронхиальной астмы у взрослых и детей старше 4 лет.

• В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ);
• фолликулярные В-клеточные лимфомы;
• лимфомы из клеток мантийной зоны.

Беклометазон применяют регулярно (даже при отсутствии симптомов заболевания).

Доза и схема лечения зависит от возраста, тяжести течения бронхиальной астмы, клинического эффекта в каждом конкретном случае.

Для ингаляционного введения бекломентазона дипропионата могут быть использованы специальные ингалирующие устройства (в соответствии с применяемой лекарственной формой).

Взрослые и дети в возрасте 12 лет и старше: суточная доза составляет 200-2000 мкг.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет: суточная доза составляет 100-400 мкг.

Внутрь 40 мг/м² поверхности тела ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи. Таблегки следует принимать целиком (не разжевывать, не ломать), запивая водой.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата.

Больным ХЛЛ флударабин должен назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно - 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флутотерой рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний при НХЛ НЗ, большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Нарушение функции почек

При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Туберкулез (активный и неактивный); детский возраст до 4 лет; детский и подростковый возраст до 18 лет (для лекарственных форм, содержащих в 1 дозе 250 мкг беклометазона); повышенная чувствительность к беклометазону.

С осторожностью

Глаукома; системные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые, паразитарные); остеопороз; цирроз печени; гипотиреоз; беременность; период лактации (грудного вскармливания).

• повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;
• нарушение функции почек (ХПН) с клиренсом креатинина < 30 мл/мин;
• декомпенсированная гемолитическая анемия;
• беременность и период кормления грудью;
• детский возраст (отсутствие достаточных клинических данных).

С осторожностью: после тщательной оценки соотношения риск/польза у ослабленных пациентов, при выраженном снижении функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), при почечной или печеночной недостаточности, иммунодефиците, оппортунистических инфекциях в анамнезе, у пациентов старше 75 лет.

Инфекции: очень часто - кандидоз рта и глотки. Применение спейсера и полоскание рта и горла водой после ингаляции снижает вероятность развития этих побочных эффектов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - кожные реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, зуд, покраснение и отек глаз, лица, губ и слизистой оболочки рта и глотки; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - системные эффекты (угнетение функции коры надпочечников, задержка оста у детей и подростков, катаракта глаукома)

Со стороны дыхательной системы: часто - дисфония (охриплость голоса) или раздражение слизистой оболочки глотки; очень редко - парадоксальный бронхоспазм, который необходимо немедленно купировать с помощью ингаляционного бета₂-адреностимулятора короткого действия. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма необходимо сразу же прекратить ингаляционное применение, оценить состояние пациента, провести необходимое обследование и назначить необходимое лечение.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - кровоподтеки, истончение кожи.

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований, независимо от причинно-следственной связи с применением флударабина, в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%), часто (<10% - ≥1%), нечасто (<1% - ≥0,1%), редко (<0,1% - ≥0,01%).

Инфекции: очень часто - присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (как, например, реактивация латентных вирусов, в т.ч., вирусов герпеса и Эпштейна-Барр, прогрессивная мульти фокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко - лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны органов кроветворения: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто - миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аутоиммунные нарушения (в т.ч., аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея; часто - стоматит, мукозит; нечасто - желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Нарушения метаболизма: часто - анорексия; нечасто - в результате лизиса опухоли можег развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто - периферическая нейропатия; нечасто — спутанность сознания; редко - возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органа зрения: часто - нарушения зрения; редко - неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - кашель; нечасто - одышка, легочный фиброз, пневмонит

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочеполовой системы: редко - геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - кожная сыпь; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о редких случаях усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения флударабином.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, часто - озноб, недомогание, отеки.

У пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, часто наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

ГКС для ингаляционного применения. Беклометазон в форме дипропионата является пролекарством и обладает слабой тропностью к глюкокортикоидным рецепторам. Под действием эстераз превращается в активный метаболит – беклометазона-17-монопропионат, который оказывает выраженный местный противовоспалительный эффект за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на аллергические реакции замедленного типа). Подавляя продукцию метаболитов арахидоновой кислоты и снижая выделение из тучных клеток медиаторов воспаления, тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа.

Улучшает мукоцилиарный транспорт, снижает количество тучных клеток в слизистой оболочке бронхов, уменьшает отек эпителия, секрецию слизи бронхиальными железами, гиперреактивность бронхов, краевое скопление нейтрофилов, воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, снижает интенсивность процессов инфильтрации и грануляции.

После ингаляционного введения практически не оказывает резорбтивного действия. Не купирует бронхоспазм. Терапевтический эффект развивается постепенно, обычно через 5-7 дней курсового применения.

Увеличивает количество активных β-адренорецепторов, нейтрализует их десенситизацию, восстанавливает реакцию больного на бронходилататоры, позволяя уменьшить частоту их применения.

Противоопухолевый препарат, содержит флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-нраямазу и ДНК-ли газу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Исследования invitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

После ингаляционного введения часть дозы, которая попадает в дыхательные пути, всасывается в легких. В легочной ткани беклометазона дипропионат быстро гидролизуется до беклометазона монопропионата, который в свою очередь гидролизуется до беклометазона.

Часть дозы, которая ненамеренно проглатывается, в значительной степени инактивируется при "первом прохождении" через печень. В печени происходит процесс превращения беклометазона дипропионата в беклометазон монопропионат и затем – в полярные метаболиты.

Связывание с белками плазмы активного вещества, находящегося в системном кровотоке, составляет 87%.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А), в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Связь с белками плазмы крови — незначительная. После приема внутрь максимальная концентрация (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 ч. Биодоступность составляет 50-65%. Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой, незначительно снижает максимальную концентрацию и увеличивает время ее наступления, не изменяет период полу выведения.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. При хронической почечной недостаточности (ХПН) его клиренс снижается. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Противопоказан в I триместре беременности.

Применение во II и в III триместрах беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Новорожденных, матери которых получали беклометазон при беременности, следует тщательно обследовать по поводу недостаточности функции надпочечников.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Беклометазон не предназначен для купирования острых астматических приступов. Его также не следует применять при тяжелых приступах бронхиальной астмы, требующих интенсивной терапии. Следует строго соблюдать рекомендуемый путь введения для используемой лекарственной формы.

С особой осторожностью и под тщательным контролем врача следует применять беклометазон у пациентов с надпочечниковой недостаточностью.

Перевод больных, постоянно принимающих ГКС внутрь, на ингаляционные формы можно производить только при стабильном состоянии.

В случае вероятности развития парадоксального бронхоспазма за 10-15 мин до введения беклометазона проводят ингаляцию бронходилататоров (например, сальбутамола).

При развитии кандидоза полости рта и верхних дыхательных путей показана местная противогрибковая терапия без прекращения лечения беклометазоном. Инфекционно-воспалительные заболевания полости носа и придаточных пазух при назначении соответствующей терапии не являются противопоказанием для лечения беклометазоном.

Препараты для ингаляционного применения, содержащие в 1 дозе 250 мкг беклометазона, не предназначены для детей в возрасте до 12 лет.

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг функций ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии солидных опухолей флударабином у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов - в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявлявшихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предпеченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения флударабина на центральную нервную систему неизвестны. Однако, в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с флударабином.

Больные, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Часто у пациентов, получавших флударабин до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами, ингибиторами топоизомеразы или радиотерапией, наблюдались миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ). При монотерапии флударабином МДС/ОМЛ не наблюдались.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабином. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударбина у больных пожилого возраста (старше 75 лет) флударабин в этом возрасте должен назначаться с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты, резистентные к терапии флударабином, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Бета-адреномиметики - беклометазон усиливает эффект бета-адреномиметиков. Беклометазон восстанавливает реакцию больного на бета-адреномиметики, позволяя уменьшить частоту их применения.

Индукторы микросомального окисления ( в т.ч. фенобарбитал, фенитоин, рифампицин) - возможно снижение эффективности беклометазона.

Метандиенон, эстрогены, бета₂-адреномиметики, теофиллин, системные ГКС - усиление эффектов беклометазона.

Использование флударабина в комбинации с пентостатином для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.

При лечении комбинацией флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие.

При превышении рекомендуемых доз флударабина возможно развитие необратимых изменений со стороны центральной нервной системы, потеря зрения, кома и летальный исход, а также развитие тяжелой формы тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и проводить поддерживающую терапию. Специфический антидот не известен.