Амиксид и Флурокс

Рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, первичный рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головы и шеи, рак предстательной железы, рак надпочечников, рак вульвы, рак полового члена, карциноид.

Для приема внутрь начальная доза составляет 25-50 мг на ночь. Затем в течение 5-6 дней дозу индивидуально увеличивают до 150-200 мг/сут (большая часть дозы принимается на ночь). Если в течение второй недели не наступило улучшение, суточную дозу увеличивают до 300 мг. При исчезновении признаков депрессии дозу уменьшают до 50-100 мг/сут и продолжают терапию не менее 3 мес. У пациентов пожилого возраста при легких нарушениях доза составляет 30-100 мг/сут, обычно 1 раз/сут на ночь, после достижения терапевтического эффекта переходят на минимально эффективные дозы - 25-50 мг/сут.

При ночном энурезе у детей в возрасте 6-10 лет - 10-20 мг/сут на ночь, в возрасте 11-16 лет - 25-50 мг/сут.

В/м - начальная доза составляет 50-100 мг/сут в 2-4 введения. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 300 мг/сут, в исключительных случаях - до 400 мг/сут.

• декомпенсированные пороки сердца;
• острый и восстановительный период инфаркта миокарда;
• нарушения проводимости сердечной мышцы;
• гипертоническая болезнь III стадии;
• острые заболевания печени и почек с выраженным нарушением функций;
• заболевания крови;
• гипертиреоз и одновременное лечение тиреотропными препаратами;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки стадии обострения;
• глаукома;
• гипертрофия предстательной железы;
• атония мочевого пузыря;
• пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника;
• одновременное лечение ингибиторами МАО;
• выраженная миастения;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Повышенная чувствительность к фторурацилу; выраженная лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, угнетение костно-мозгового кроветворения, активное кровотечение, стоматит, изъязвления слизистой оболочки полости рта и ЖКТ, псевдомембранозный энтероколит, тяжелые инфекции, тяжелые нарушения функции печени, тяжелые нарушения функции почек; беременность, период грудного вскармливания (в ходе терапии и в течение 2 недель после последнего введения фторурацила); детский возраст; комбинация с ингибиторами дигидропиримидиндегидрогеназы (бривудин, соривудин); установленный полный дефицит активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД); ослабленные пациенты.

С осторожностью

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести; острыми инфекционными заболеваниями вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. туберкулез, ветряная оспа, опоясывающий лишай); сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе; инфильтрацией костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводившейся лучевой терапией или химиотерапией; у пациентов с частичным дефицитом ДПД.

Со стороны нервной системы: сонливость, астения, обморочные состояния, беспокойство, дезориентация, возбуждение, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, двигательное беспокойство, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, кошмарные сновидения, зевота, активация симптомов психоза, головная боль, миоклонус, дизартрия, тремор (особенно рук, головы, языка), периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус, атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков, изменения на ЭЭГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, нарушения проводимости, головокружение, неспецифические изменения на ЭКГ (интервала ST или зубца T), аритмия, лабильность АД, нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, рвота, гастралгия, повышение или снижение аппетита (повышение или снижение массы тела), стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны эндокринной системы: отек тестикул, гинекомастия, увеличение молочных желез, галакторея, изменение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение продукции вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, отечность лица и языка.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, тахикардия, нарушения аккомодации, нечеткость зрения, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с узким углом передней камеры глаза), запор, паралитическая непроходимость, задержка мочи, снижение потоотделения, спутанность сознания, делирий или галлюцинации.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, поллакиурия, гипопротеинемия.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозолимитирующая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, носовое кровотечение; часто - фебрильная нейтропения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия с увеличением частоты возникновения инфекционных заболеваний; редко - генерализованные аллергические реакции, анафилактический шок; частота неизвестна - развитие вторичных инфекций, сепсис.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - повышение общего тироксина и трийодтиронина в плазме крови, без повышения содержания свободного общего тироксина и ТТГ и без клинических признаков гипертиреоза.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперурикемия.

Со стороны нервной системы: нечасто - нистагм, головная боль, вертиго, паркинсонизм, пирамидные симптомы, транзиторный обратимый церебральный синдром, сонливость, эйфория, ретробульбарный неврит; редко - периферическая невропатия (при применении в сочетании с лучевой терапией); очень редко - дисгевзия, атаксия, нарушение речи, спутанность сознания, нарушение ориентации, миастения, афазия, судороги, кома, инфаркт головного мозга (при комбинированной терапии с митомицином или цисплатином); частота неизвестна - печеночная энцефалопатия.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, избыточное слезотечение, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, блефарит, выворот века, светобоязнь, неврит зрительного нерва, диплопия, ограничение подвижности глаз, нарушение зрения, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ишемические изменения на ЭКГ; часто - боли в области сердца; нечасто - снижение АД, аритмии, ишемия, инфаркт миокарда, миокардит, дилатационная кардиомиопатия, кардиогенный шок, сердечная недостаточность; редко - тромбофлебит; очень редко - стенокардия, остановка сердца, внезапная сердечная смерть; частота неизвестна - перикардит, нарушение периферического, церебрального и интестинального кровообращения, синдром Рейно, тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, диарея, тошнота, рвота, анорексия; нечасто - обезвоживание, сепсис, кровотечения из ЖКТ, отслойка некротизированного эпителия слизистых оболочек; частота неизвестна - изжога.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повреждение клеток печени, некалькулезный холецистит; очень редко - некроз печени (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - обратимое угнетение функции половых желез, приводящее к аменорее или азооспермии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - обратимая алопеция, удлинение сроков заживления ран, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; нечасто - экзантемы, гиперпигментация или депигментация кожи в виде полос вблизи вен, сухость кожи, трещины кожи, эритема, зуд кожных покровов, макулопапулезная сыпь, телеангиоэктазии, изменение и схождение ногтевых пластинок, фотосенсибилизация, дерматит, крапивница.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, астения, лихорадка, слабость, снижение мотивации; частота неизвестна - тромбофлебит в месте введения.

Антидепрессант из группы трициклических соединений, производное дибензоциклогептадина.

Механизм антидепрессивного действия связывают с повышением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС за счет угнетения обратного нейронального захвата этих медиаторов. При длительном применении снижает функциональную активность β-адренорецепторов и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Оказывает также некоторое анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентраций моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Обладает выраженным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к гистаминовым H₁-рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием.

Механизм терапевтического действия при нервной булимии не установлен (возможно сходен с таковым при депрессии). Показана отчетливая эффективность амитриптилина при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой β-адренергической стимуляцией, активностью агонистов α-адренорецепторов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера и центральной блокадой захвата серотонина.

Оказывает противоязвенное действие, механизм которого обусловлен способностью блокировать гистаминовые H₂-рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки уменьшает болевой синдром, способствует ускорению заживления язвы).

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО.

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

Противоопухолевое средство из группы антиметаболитов. Ингибирует процесс деления клеток путем блокирования синтеза ДНК (вследствие угнетения активности фермента тимидилатсинтетазы) и образования структурно несовершенной РНК (вследствие внедрения фторурацила в ее структуру).

При пероральном приеме Амиксида C_max в плазме достигаются в течении 4-8ч. Поскольку амитриптилин замедляет транзитное время в ЖКТ, абсорбция может быть замедлена, особенно при передозировке. Амитриптилин связывается с белками плазмы на 94%; T_1/2 - около 20 ч. Хлордиазепоксид связан с белками плазмы на 96%; T_1/2 - около 10 ч. Оба компонента метаболизируются в печени. T_1/2 активного метаболита амитриптилина (норатриптилина) составляет 30 ч. T_1/2 активного метаболита хлордиазепоксида (дезметил-хлордиазепоксида) составляет 1-4 сут.

Препарат проникает через плацентарный барьер и выделяется c грудным молоком.

После в/в или в/а введения фторурацил биотрансформируется и распределяется в быстро пролиферирующих тканях, таких как костный мозг, слизистая оболочка ЖКТ и опухолевых тканях. V_d составляет 0.12 л/кг массы тела, связывание с белками плазмы крови - около 10%. Легко проникает через ГЭБ, попадая в спинномозговую жидкость и ткани головного мозга. Метаболизируется в основном в печени. T_1/2 фторурацила зависит от вводимой дозы и составляет 8-22 мин. Около 7-20% фторурацила выводится через почки в неизмененном виде в течение 6 ч (90% выводится в течение первого часа), 60-80% - через дыхательные пути в форме СО₂, незначительное количество выводится с желчью. Почечный клиренс фторурацила составляет 170-180 мл/мин.

Амитриптилин не следует применять при беременности, особенно в I и III триместрах, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения амитриптилина при беременности не проводилось.

Прием амитриптилина следует постепенно отменить, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов во избежание развития синдрома отмены у новорожденного.

В экспериментальных исследованиях амитриптилин оказывал тератогенное действие.

Противопоказан в период лактации. Выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Фторурацил противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии. В том случае, если пациентка забеременеет во время лечения фторурацилом, следует рассмотреть вопрос о генетическом консультировании.

У пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней), а также вызывать паралитическую кишечную непроходимость.

С осторожностью применяют при ИБС, аритмии, блокадах сердца, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, инсульте, хроническом алкоголизме, тиреотоксикозе, на фоне терапии препаратами щитовидной железы, при нарушениях функции печени и/или почек.

На фоне терапии амитриптилином необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения лежа или сидя.

При резком прекращении приема возможно развитие синдрома отмены.

Амитриптилин в дозах более 150 мг/сут снижает порог судорожной готовности; следует учитывать риск развития эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии других факторов, повышающих риск развития судорожного синдрома (в т.ч. при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении антипсихотических препаратов, в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожной активностью).

Следует учитывать, что у пациентов с депрессией возможны суицидальные попытки.

В сочетании с электросудорожной терапией следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты кариеса. Возможно повышение потребности в рибофлавине.

Амитриптилин можно применять не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Не следует применять одновременно с адрено- и симпатомиметиками, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином.

С осторожностью применяют одновременно с другими препаратами, оказывающими антихолинергическое действие.

Во время приема амитриптилина не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Лечение фторурацилом должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, имеющего опыт применения антиметаболитов. Принимая во внимание риск развития тяжелых токсических реакций, в т.ч. с летальным исходом, врач обязан подробно проинформировать пациента о возможном риске и необходимых мерах безопасности. Начинать лечение необходимо в условиях стационара.

Перед началом и в процессе терапии фторурацилом следует контролировать картину периферической крови, лабораторные показатели функции печени и почек.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, испытывающих боли в сердце во время курсов лечения, или у пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Необходимо регулярно контролировать функцию сердца. В случае развития выраженной кардиотоксичности лечение должно быть прекращено.

При развитии симптомов энцефалопатии следует немедленно приостановить лечение и определить уровень аммиака в плазме крови. При повышенной концентрации аммиака в плазме крови следует начать терапию с целью его снижения.

Необходимо соблюдать осторожность при применении фторурацила у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. У пациентов со сниженной функцией почек/печени возрастает риск развития гипераммониемии и печеночной энцефалопатии.

У пациентов, у которых активность ДПД, фермента, участвующего в катаболизме фторурацила, снижена или отсутствует, существует повышенный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или летальных нежелательных реакций, вызванных применением фторурацила.

При одновременном применении фторурацила и пероральных антикоагулянтов необходимо тщательно контролировать свертываемость крови (например, протромбиновый индекс).

Фторурацил может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. Применение живых вакцин в период лечения фторурацилом может привести к усиленной репликации вируса. В период применения фторурацила противопоказано применение живых вакцин, также следует избегать контакта с людьми, недавно вакцинированными против полиомиелита.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения фторурацилом и как минимум в течение 6 мес после окончания терапии следует применять надежные методы контрацепции. Мужчинам следует проконсультироваться с врачом о возможности криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможного необратимого бесплодия вследствие применения фторурацила.

Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора фторурацила на кожу и слизистые оболочки. При попадании фторурацила на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть их мылом и водой, при попадании на слизистую оболочку глаз - большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения фторурацила пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, гипотензивного действия, угнетения дыхания.

При одновременном применении с препаратами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергических эффектов.

При одновременном применении возможно усиление действия симпатомиметических средств на сердечно-сосудистую систему и повышение риска развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) взаимно угнетается метаболизм, при этом происходит снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами (за исключением клонидина, гуанетидина и их производных) возможно усиление антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза; с клонидином, гуанетидином - возможно уменьшение гипотензивного действия клонидина или гуанетидина; с барбитуратами, карбамазепином - возможно уменьшение действия амитриптилина вследствие повышения его метаболизма.

Описан случай развития серотонинового синдрома при одновременном применении с сертралином.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается абсорбция амитриптилина; с флувоксамином - повышается концентрация амитриптилина в плазме крови и риск развития токсического действия; с флуоксетином - повышается концентрация амитриптилина в плазме крови и развиваются токсические реакции вследствие угнетения изофермента CYP2D6 под влиянием флуоксетина; с хинидином - возможно замедление метаболизма амитриптилина; с циметидином - возможно замедление метаболизма амитриптилина, повышение его концентрации в плазме крови и развитие токсических эффектов.

При одновременном применении с этанолом усиливается действие этанола, особенно в течение первых нескольких дней терапии.

При одновременном применении кальция фолинат усиливает терапевтический и токсический эффекты фторурацила. Выраженная диарея, иногда с летальным исходом может возникнуть как клиническое проявление данного взаимодействия.

При применении фторурацила в комбинации с другими цитостатиками и интерфероном-альфа может наблюдаться усиление как противоопухолевого эффекта, так и токсичности фторурацила.

При применении фторурацила в комбинации с лучевой терапией возможно усиление кожной токсичности последней.

При длительном совместном применении с митомицином наблюдалось появление гемолитического уремического синдрома.

При одновременном применении фторурацила и антрациклинов может усиливаться кардиотоксический эффект последних.

При одновременном применении с ингибиторами фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, ответственного за катаболизм эндогенных и фторированных пиримидинов (бривудии, соривудин), значительно увеличивается токсичность фторурацила. Интервал между применением фторурацила и бривудина, соривудина или их аналогов должен составлять не менее 4 недель.

При одновременном применении фенитоина и фторурацила, повышается плазменная концентрация фенитоина, что может привести к появлению симптомов интоксикации.

При одновременном применении хлордиазепоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут усиливать активность фторурацила.

При одновременном применении левамизол может усиливать гепатотоксичность фторурацила.

Имеются сообщения о снижении времени свертывания крови по Квику при одновременном применении варфарина и фторурацила, а также в комбинации с левамизолом.

При одновременном применении метронидазол, циметидин, интерфероны и аллопуринол могут повышать концентрацию фторурацила в плазме крови, тем самым повышая его токсические эффекты.

У пациенток, принимающих тиазидные диуретики совместно с циклофосфамидом, метотрексатом и фторурацилом, отмечалось более выраженное снижение числа гранулоцитов по сравнению с такой же цитостатической терапией без применения тиазидных диуретиков.

При одновременном применении винорелбина и фторурацила/фолиновой кислоты возможно развитие выраженного воспаления слизистых оболочек полости рта и ЖКТ, в т.ч. с летальным исходом.

У пациентов с раком молочной железы, получающих комбинированную терапию с циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом и тамоксифеном, увеличивается риск развития тромбоэмболических осложнений.

При применении фторурацила возможны ложноположительные результаты при определении билирубина и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче.

Фторурацил не следует смешивать с растворами, содержащими другие химиотерапевтические вещества.

Фторурацил несовместим со следующими средствами: цисплатин, цитарабин, диазепам, доксорубицин, дроперидол, филграстим, галлия нитрат, лейковорин, метотрексат, метоклопрамид, морфин, ондансетрон, растворы для парентерального питания, винорелбин.

Симптомы: сонливость, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, возбуждение, галлюцинации, онемение конечностей, судорожные припадки, ригидность мышц, ступор, кома, рвота, аритмия, гипотония, сердечная недостаточность, угнетение дыхания.

Лечение: прекращение терапии амитриптилином, промывание желудка, инфузия жидкости, дезнтоксикация, введение физостигмина 1-3мг каждые 1/2-2 ч в/м или в/в, симптоматическая терапия, поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показано длительное наблюдение, т.к. рецидив симптомов интоксикации может наступить через 48 ч.