Амиксид и Эметрон

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и радиотерапией;
• профилактика и купирование тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Для приема внутрь начальная доза составляет 25-50 мг на ночь. Затем в течение 5-6 дней дозу индивидуально увеличивают до 150-200 мг/сут (большая часть дозы принимается на ночь). Если в течение второй недели не наступило улучшение, суточную дозу увеличивают до 300 мг. При исчезновении признаков депрессии дозу уменьшают до 50-100 мг/сут и продолжают терапию не менее 3 мес. У пациентов пожилого возраста при легких нарушениях доза составляет 30-100 мг/сут, обычно 1 раз/сут на ночь, после достижения терапевтического эффекта переходят на минимально эффективные дозы - 25-50 мг/сут.

При ночном энурезе у детей в возрасте 6-10 лет - 10-20 мг/сут на ночь, в возрасте 11-16 лет - 25-50 мг/сут.

В/м - начальная доза составляет 50-100 мг/сут в 2-4 введения. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 300 мг/сут, в исключительных случаях - до 400 мг/сут.

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых суточная доза составляет 8-32 мг; рекомендуются следующие режимы.

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии: 8 мг в/в струйно медленно или в/м, непосредственно перед началом терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии: 8 мг в/в струйно (медленно) непосредственно перед началом химиотерапии, затем еще две в/в струйные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч; или непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/ч; или 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии.

Эффективность ондансетрона может быть увеличена путем разового в/в введения глюкокортикоида (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии.

Для предупреждения отсроченной рвоты, возникающей через 24 ч после начала химио- или радиотерапии, как при высокоэметогенной терапии, так и при умеренноэметогенной терапии рекомендуется продолжать применение препарата внутрь по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям старше 2 лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела в/в, непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом внутрь в дозе 4 мг через 12 ч; лечение рекомендуется продолжать в дозе 4 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней.

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг в/м или в/в струйно, медленно в начале наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется в/м или медленное в/в введение 4 мг препарата.

В/м в один и тот же участок тела ондансетрон может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг.

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции во время или после анестезии.

Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное в/в введение разовой дозы препарата 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг). В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени в значительной степени уменьшается клиренс ондансетрона, причем увеличивается T_1/2 из плазмы, поэтому не следует превышать суточную дозу 8 мг/сут.

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида, 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

• декомпенсированные пороки сердца;
• острый и восстановительный период инфаркта миокарда;
• нарушения проводимости сердечной мышцы;
• гипертоническая болезнь III стадии;
• острые заболевания печени и почек с выраженным нарушением функций;
• заболевания крови;
• гипертиреоз и одновременное лечение тиреотропными препаратами;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки стадии обострения;
• глаукома;
• гипертрофия предстательной железы;
• атония мочевого пузыря;
• пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника;
• одновременное лечение ингибиторами МАО;
• выраженная миастения;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 2 лет.
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Со стороны нервной системы: сонливость, астения, обморочные состояния, беспокойство, дезориентация, возбуждение, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, двигательное беспокойство, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, кошмарные сновидения, зевота, активация симптомов психоза, головная боль, миоклонус, дизартрия, тремор (особенно рук, головы, языка), периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус, атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков, изменения на ЭЭГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, нарушения проводимости, головокружение, неспецифические изменения на ЭКГ (интервала ST или зубца T), аритмия, лабильность АД, нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, рвота, гастралгия, повышение или снижение аппетита (повышение или снижение массы тела), стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны эндокринной системы: отек тестикул, гинекомастия, увеличение молочных желез, галакторея, изменение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение продукции вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, отечность лица и языка.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, тахикардия, нарушения аккомодации, нечеткость зрения, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с узким углом передней камеры глаза), запор, паралитическая непроходимость, задержка мочи, снижение потоотделения, спутанность сознания, делирий или галлюцинации.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, поллакиурия, гипопротеинемия.

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор; иногда - бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства, судороги.

Местные реакции: гиперемия, боль, жжение в месте введения.

Прочие: "прилив" крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия, гиперкреатинемия.

Антидепрессант из группы трициклических соединений, производное дибензоциклогептадина.

Механизм антидепрессивного действия связывают с повышением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС за счет угнетения обратного нейронального захвата этих медиаторов. При длительном применении снижает функциональную активность β-адренорецепторов и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Оказывает также некоторое анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентраций моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Обладает выраженным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к гистаминовым H₁-рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием.

Механизм терапевтического действия при нервной булимии не установлен (возможно сходен с таковым при депрессии). Показана отчетливая эффективность амитриптилина при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой β-адренергической стимуляцией, активностью агонистов α-адренорецепторов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера и центральной блокадой захвата серотонина.

Оказывает противоязвенное действие, механизм которого обусловлен способностью блокировать гистаминовые H₂-рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки уменьшает болевой синдром, способствует ускорению заживления язвы).

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО.

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

Ондансетрон является селективным антагонистом серотониновых 5НТ₃-рецепторов. Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих серотониновые 5НТ₃-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5НТ₃-рецепторов на уровне нейронов как центральной (рвотный центр), так и периферической (ЖКТ) нервной системы.

Не нарушает координацию движений, не вызывает седативного эффекта и снижения работоспособности. Не изменяет концентрацию пролактина в плазме крови.

При пероральном приеме Амиксида C_max в плазме достигаются в течении 4-8ч. Поскольку амитриптилин замедляет транзитное время в ЖКТ, абсорбция может быть замедлена, особенно при передозировке. Амитриптилин связывается с белками плазмы на 94%; T_1/2 - около 20 ч. Хлордиазепоксид связан с белками плазмы на 96%; T_1/2 - около 10 ч. Оба компонента метаболизируются в печени. T_1/2 активного метаболита амитриптилина (норатриптилина) составляет 30 ч. T_1/2 активного метаболита хлордиазепоксида (дезметил-хлордиазепоксида) составляет 1-4 сут.

Препарат проникает через плацентарный барьер и выделяется c грудным молоком.

Всасывание

При в/м введении C_max в плазме достигается в течении 10 мин после инъекции. Биодоступность составляет около 60%.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. С_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1.5 ч и составляет приблизительно 30 нг/мл после приема внутрь в дозе 8 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет около 60%. Биодоступность ондансетрона несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение

Распределение ондансетрона одинаково при приеме внутрь, в/м и в/в введении. Связывание с белками плазмы составляет 70-76%. V_d составляет 140 л.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени при участии нескольких микросомальных ферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Отсутствие изофермента CYP2D6 не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Как после приема внутрь, так и при парентеральном введении T_1/2 составляет около 3 ч. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 5% препарата.

Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 15-60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и V_d ондансетрона, результатом чего является незначительное и клинически значимое увеличение Т_1/2 (до 5.4 ч). Фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего увеличивается Т_1/2 (до 15-32 ч).

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 может достигать 5 ч.

Амитриптилин не следует применять при беременности, особенно в I и III триместрах, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения амитриптилина при беременности не проводилось.

Прием амитриптилина следует постепенно отменить, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов во избежание развития синдрома отмены у новорожденного.

В экспериментальных исследованиях амитриптилин оказывал тератогенное действие.

Противопоказан в период лактации. Выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Безопасность применения ондансетрона при беременности не установлена.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 2 лет.

У пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней), а также вызывать паралитическую кишечную непроходимость.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

С осторожностью применяют при ИБС, аритмии, блокадах сердца, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, инсульте, хроническом алкоголизме, тиреотоксикозе, на фоне терапии препаратами щитовидной железы, при нарушениях функции печени и/или почек.

На фоне терапии амитриптилином необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения лежа или сидя.

При резком прекращении приема возможно развитие синдрома отмены.

Амитриптилин в дозах более 150 мг/сут снижает порог судорожной готовности; следует учитывать риск развития эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии других факторов, повышающих риск развития судорожного синдрома (в т.ч. при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении антипсихотических препаратов, в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожной активностью).

Следует учитывать, что у пациентов с депрессией возможны суицидальные попытки.

В сочетании с электросудорожной терапией следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты кариеса. Возможно повышение потребности в рибофлавине.

Амитриптилин можно применять не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Не следует применять одновременно с адрено- и симпатомиметиками, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином.

С осторожностью применяют одновременно с другими препаратами, оказывающими антихолинергическое действие.

Во время приема амитриптилина не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

У пациентов, у которых ранее при применении других селективных антагонистов серотониновых 5НТ₃-рецепторов наблюдались аллергические реакции, при применении ондансетрона также могут развиться аналогичные реакции.

Т.к. ондансетрон может замедлять моторику толстого кишечника, больные с признаками непроходимости кишечника после применения препарата требуют регулярного наблюдения.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться в течение 24 ч при температуре 2-8°С при обычном освещении.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или искусственном освещении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также от занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, гипотензивного действия, угнетения дыхания.

При одновременном применении с препаратами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергических эффектов.

При одновременном применении возможно усиление действия симпатомиметических средств на сердечно-сосудистую систему и повышение риска развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) взаимно угнетается метаболизм, при этом происходит снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами (за исключением клонидина, гуанетидина и их производных) возможно усиление антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза; с клонидином, гуанетидином - возможно уменьшение гипотензивного действия клонидина или гуанетидина; с барбитуратами, карбамазепином - возможно уменьшение действия амитриптилина вследствие повышения его метаболизма.

Описан случай развития серотонинового синдрома при одновременном применении с сертралином.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается абсорбция амитриптилина; с флувоксамином - повышается концентрация амитриптилина в плазме крови и риск развития токсического действия; с флуоксетином - повышается концентрация амитриптилина в плазме крови и развиваются токсические реакции вследствие угнетения изофермента CYP2D6 под влиянием флуоксетина; с хинидином - возможно замедление метаболизма амитриптилина; с циметидином - возможно замедление метаболизма амитриптилина, повышение его концентрации в плазме крови и развитие токсических эффектов.

При одновременном применении с этанолом усиливается действие этанола, особенно в течение первых нескольких дней терапии.

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид);
• с ингибиторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (аллопуринол, антибиотики из группы макролидов, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флюконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил).

Ондансетрон в концентрации 16-160 мкг/мл фармацевтически совместим со следующими лекарственными средствами, которые можно вводить в/в капельно через Y-образный инжектор:

• цисплатин (в концентрации до 0.48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0.8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации могут вызвать преципитацию ондансетрона);
• карбоплатин (в концентрации 0.18-9.9 мг/мл в течение 10-60 мин);
• этопозид (в концентрации 0.14-0.25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0.25-2 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе от 0.1-1 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно в/в введение 20 мг дексаметазона натрия фосфата медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственные средства можно вводить через одну систему, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2.5 мг/мл, ондансетрона - от 8 мкг до 1 мг/мл.

Симптомы: сонливость, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, возбуждение, галлюцинации, онемение конечностей, судорожные припадки, ригидность мышц, ступор, кома, рвота, аритмия, гипотония, сердечная недостаточность, угнетение дыхания.

Лечение: прекращение терапии амитриптилином, промывание желудка, инфузия жидкости, дезнтоксикация, введение физостигмина 1-3мг каждые 1/2-2 ч в/м или в/в, симптоматическая терапия, поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показано длительное наблюдение, т.к. рецидив симптомов интоксикации может наступить через 48 ч.

В настоящее время о передозировке ондансетрона известно недостаточно.

Наиболее часто отмечаются следующие симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД и вазовагальная реакция с преходящей AV-блокадой II степени. Все симптомы полностью обратимы.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии; специфический антидот неизвестен.