Амиксид и Анидулафунгин

Для приема внутрь начальная доза составляет 25-50 мг на ночь. Затем в течение 5-6 дней дозу индивидуально увеличивают до 150-200 мг/сут (большая часть дозы принимается на ночь). Если в течение второй недели не наступило улучшение, суточную дозу увеличивают до 300 мг. При исчезновении признаков депрессии дозу уменьшают до 50-100 мг/сут и продолжают терапию не менее 3 мес. У пациентов пожилого возраста при легких нарушениях доза составляет 30-100 мг/сут, обычно 1 раз/сут на ночь, после достижения терапевтического эффекта переходят на минимально эффективные дозы - 25-50 мг/сут.

При ночном энурезе у детей в возрасте 6-10 лет - 10-20 мг/сут на ночь, в возрасте 11-16 лет - 25-50 мг/сут.

В/м - начальная доза составляет 50-100 мг/сут в 2-4 введения. При необходимости дозу можно постепенно увеличить до 300 мг/сут, в исключительных случаях - до 400 мг/сут.

До начала терапии следует взять пробы для определения вида гриба. Терапия может быть начата до получения результатов исследования этих образцов и после получения результатов соответственно скорригирована.

Вводят в/в капельно. Не следует применять в виде болюсной инъекции.

Лечение начинают с разовой нагрузочной дозы в 1-й день - 200 мг с последующим введением в дозе 100 мг ежедневно.

Продолжительность лечения зависит от клинического ответа пациента на терапию. Противогрибковая терапия проводится не менее 14 дней после получения лабораторных результатов, подтверждающих отсутствие возбудителя.

• декомпенсированные пороки сердца;
• острый и восстановительный период инфаркта миокарда;
• нарушения проводимости сердечной мышцы;
• гипертоническая болезнь III стадии;
• острые заболевания печени и почек с выраженным нарушением функций;
• заболевания крови;
• гипертиреоз и одновременное лечение тиреотропными препаратами;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки стадии обострения;
• глаукома;
• гипертрофия предстательной железы;
• атония мочевого пузыря;
• пилоростеноз, паралитическая непроходимость кишечника;
• одновременное лечение ингибиторами МАО;
• выраженная миастения;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст;
• повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Повышенная чувствительность к анидулафунгину и другим лекарственным средств класса эхинокандинов.

Со стороны нервной системы: сонливость, астения, обморочные состояния, беспокойство, дезориентация, возбуждение, галлюцинации (особенно у пациентов пожилого возраста и у пациентов с болезнью Паркинсона), тревожность, двигательное беспокойство, маниакальное состояние, гипоманиакальное состояние, агрессивность, нарушение памяти, деперсонализация, усиление депрессии, снижение способности к концентрации внимания, бессонница, кошмарные сновидения, зевота, активация симптомов психоза, головная боль, миоклонус, дизартрия, тремор (особенно рук, головы, языка), периферическая невропатия (парестезии), миастения, миоклонус, атаксия, экстрапирамидный синдром, учащение и усиление эпилептических припадков, изменения на ЭЭГ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, тахикардия, нарушения проводимости, головокружение, неспецифические изменения на ЭКГ (интервала ST или зубца T), аритмия, лабильность АД, нарушение внутрижелудочковой проводимости (расширение комплекса QRS, изменения интервала PQ, блокада ножек пучка Гиса).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, рвота, гастралгия, повышение или снижение аппетита (повышение или снижение массы тела), стоматит, изменение вкуса, диарея, потемнение языка; редко - нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны эндокринной системы: отек тестикул, гинекомастия, увеличение молочных желез, галакторея, изменение либидо, снижение потенции, гипо- или гипергликемия, гипонатриемия (снижение продукции вазопрессина), синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны системы кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, пурпура, эозинофилия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, фотосенсибилизация, отечность лица и языка.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, тахикардия, нарушения аккомодации, нечеткость зрения, мидриаз, повышение внутриглазного давления (только у лиц с узким углом передней камеры глаза), запор, паралитическая непроходимость, задержка мочи, снижение потоотделения, спутанность сознания, делирий или галлюцинации.

Прочие: выпадение волос, шум в ушах, отеки, гиперпирексия, увеличение лимфатических узлов, поллакиурия, гипопротеинемия.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - коагулопатия.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипокалиемия; редко - гипергликемия.

Со стороны нервной системы: часто - судороги, головная боль.

Со стороны сердечно-сосудситой системы: часто - приливы; редко - артериальная гипертензия, покраснение лица; частота неизвестна - артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота, тошнота; редко - боль в верхней части живота.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение АЛТ, ЩФ, АСТ, билирубина в крови, ГГТ; редко - холестаз.

Со стороны кожи: часто - сыпь, зуд.

Аллергические реакции: редко - крапивница.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение содержания креатинина в сыворотке.

Антидепрессант из группы трициклических соединений, производное дибензоциклогептадина.

Механизм антидепрессивного действия связывают с повышением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в ЦНС за счет угнетения обратного нейронального захвата этих медиаторов. При длительном применении снижает функциональную активность β-адренорецепторов и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Оказывает также некоторое анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентраций моноаминов в ЦНС, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Обладает выраженным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к гистаминовым H₁-рецепторам, и альфа-адреноблокирующим действием.

Механизм терапевтического действия при нервной булимии не установлен (возможно сходен с таковым при депрессии). Показана отчетливая эффективность амитриптилина при булимии у больных как без депрессии, так и при ее наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью, приводящей к повышению способности мочевого пузыря к растяжению, прямой β-адренергической стимуляцией, активностью агонистов α-адренорецепторов, сопровождающейся повышением тонуса сфинктера и центральной блокадой захвата серотонина.

Оказывает противоязвенное действие, механизм которого обусловлен способностью блокировать гистаминовые H₂-рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки уменьшает болевой синдром, способствует ускорению заживления язвы).

При проведении общей анестезии снижает АД и температуру тела. Не ингибирует МАО.

Антидепрессивное действие развивается в течение 2-3 недель после начала применения.

Противогрибковое средство, полусинтетический эхинокандин, липопептид, синтезированный при ферментации продуктов Aspergillus nidulans. Анидулафунгин выборочно подавляет синтазу 1,3-β-D глюкана - важного фермента грибковой клетки, который отсутствует в клетках млекопитающих. Это приводит к нарушению формирования 1,3-β-D-глюкана, основного компонента стенки грибковой клетки. Анидулафунгин обладает фунгицидной активностью против разных видов грибов рода Candida и активностью в участках активного роста клеток гифов гриба Aspergillus fumigatus.

Анидулафунгин активен in vitro в отношении Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Candida tropicalis.

В исследованиях in vivo при парентеральном введении анидулафунгин проявлял эффективность в отношении грибов Candida spp., что показано на моделях иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных мышей и кроликов. Анидулафунгин повышал выживаемость у животных, а также снижал нагрузку органов грибами рода Candida при определении в период 24-96 ч после последнего введения.

При пероральном приеме Амиксида C_max в плазме достигаются в течении 4-8ч. Поскольку амитриптилин замедляет транзитное время в ЖКТ, абсорбция может быть замедлена, особенно при передозировке. Амитриптилин связывается с белками плазмы на 94%; T_1/2 - около 20 ч. Хлордиазепоксид связан с белками плазмы на 96%; T_1/2 - около 10 ч. Оба компонента метаболизируются в печени. T_1/2 активного метаболита амитриптилина (норатриптилина) составляет 30 ч. T_1/2 активного метаболита хлордиазепоксида (дезметил-хлордиазепоксида) составляет 1-4 сут.

Препарат проникает через плацентарный барьер и выделяется c грудным молоком.

Фармакокинетика анидулафунгина описана у здоровых добровольцев, в особых подгруппах и у больных, лечившихся анидулафунгином. При этом наблюдалась низкая межиндивидуальная вариабельность системной экспозиции препарата (коэффициент вариации представлял около 25%). C_ss быстро достигается после применения нагрузочной дозы (двойной поддерживающей дозы).

T_1/2 составляет 0.5-1 ч, V_d - 30–50 л, что близко к общему объему жидкости в организме. Анидулафунгин в значительной степени (>99%) связывается с белками плазмы крови человека.

При физиологических уровнях температуры и рН анидулафунгин подвергается медленному химическому распаду до пептидного соединения с открытым кольцом, которое не обладает противогрибковой активностью. В условиях in vitro T_1/2 анидулафунгина в физиологических условиях составляет приблизительно 24 ч. В условиях in vivo соединение с открытым кольцом со временем превращается до пептидных продуктов распада и выводится из организма в основном за счет экскреции с желчью.

Клиренс анидулафунгина составляет около 1 л/ч. В основной фазе T_1/2 анидулафунгина составляет около 24 ч, что соответствует большей части профиля AUC, а терминальный T_1/2 составляет 40–50 ч.

В клиническом исследовании с применением одноразовой дозы меченный радиоактивным изотопом (¹⁴С) анидулафунгин (около 88 мг) вводили здоровым лицам. Приблизительно 30% введенной радиоактивной дозы были выведены с калом больше чем через 9 дней, из которых менее 10% - в неизмененном виде. С мочой выводилось менее 1% введенной дозы радиоактивного препарата, что указывает на незначительный почечный клиренс. Через 6 дней после введения концентрация анидулафунгина уменьшалась до значений ниже нижней границы количественного определения. Через 8 нед. после введения препарата в крови, моче и кале выявлено незначительное количество радиоактивных соединений.

Анидулафунгин обладает линейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз (15–130 мг) при применении препарата 1 раз/сут.

Фармакокинетика анидулафунгина у пациентов с грибковыми инфекциями подобна фармакокинетике у здоровых лиц, исходя из результатов популяционных фармакокинетических анализов. При применении препарата в суточной дозе 200/100 мг и при скорости инфузии 1.1 мг/мин C_ss и C_min могут составлять приблизительно 7 и 3 мг/л соответственно, со средним значением равновесной AUC около 110 мг×ч/л.

Изменения фармакокинетики, возникавшие в связи с массой тела, имели незначительные клинические проявления.

Концентрации анидулафунгина в плазме крови у здоровых мужчин и женщин были сходными. В исследованиях применения анидулафунгина в многоразовых дозах показано, что у пациентов мужчин клиренс анидулафунгина был выше.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что среднее значение клиренса отличалось в группе пациентов пожилого возраста (≥65 лет; среднее значение клиренса составляет 1.07 л/ч) от группы пациентов более молодого возраста (<65 лет; среднее значение составляет 1.22 л/ч). Однако диапазон значений клиренса в этих группах был сходным.

У пациентов с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью наблюдалось небольшое уменьшение AUC, это уменьшение было в пределах диапазона уровней AUC анидулафунгина у здоровых лиц.

Почечный клиренс анидулафунгина <1%.

Амитриптилин не следует применять при беременности, особенно в I и III триместрах, за исключением случаев крайней необходимости. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения амитриптилина при беременности не проводилось.

Прием амитриптилина следует постепенно отменить, по крайней мере, за 7 недель до ожидаемых родов во избежание развития синдрома отмены у новорожденного.

В экспериментальных исследованиях амитриптилин оказывал тератогенное действие.

Противопоказан в период лактации. Выделяется с грудным молоком и может вызывать сонливость у грудных детей.

Анидулафунгин не следует применять при беременности.

Неизвестно, выделяется ли анидулафунгин с грудным молоком у человека. При необходимости применения анидулафунгина в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что анидулафунгин выделяется с грудным молоком.

У пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней), а также вызывать паралитическую кишечную непроходимость.

С осторожностью применяют при ИБС, аритмии, блокадах сердца, сердечной недостаточности, инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, инсульте, хроническом алкоголизме, тиреотоксикозе, на фоне терапии препаратами щитовидной железы, при нарушениях функции печени и/или почек.

На фоне терапии амитриптилином необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения лежа или сидя.

При резком прекращении приема возможно развитие синдрома отмены.

Амитриптилин в дозах более 150 мг/сут снижает порог судорожной готовности; следует учитывать риск развития эпилептических приступов у предрасположенных больных, а также при наличии других факторов, повышающих риск развития судорожного синдрома (в т.ч. при повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном применении антипсихотических препаратов, в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожной активностью).

Следует учитывать, что у пациентов с депрессией возможны суицидальные попытки.

В сочетании с электросудорожной терапией следует применять только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость, преимущественно у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает амитриптилин.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты кариеса. Возможно повышение потребности в рибофлавине.

Амитриптилин можно применять не ранее, чем через 14 дней после отмены ингибиторов МАО.

Не следует применять одновременно с адрено- и симпатомиметиками, в т.ч. с эпинефрином, эфедрином, изопреналином, норэпинефрином, фенилэфрином, фенилпропаноламином.

С осторожностью применяют одновременно с другими препаратами, оказывающими антихолинергическое действие.

Во время приема амитриптилина не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Клиническая эффективность анидулафунгина была изучена преимущественно у пациентов с инфекциями, вызванными Сandida albicans, без нейтропении. Клиническая эффективность препарата у лиц с эндокардитом, остеомиелитом или менингитом, вызванных грибами рода Candida, и у пациентов с установленной инфекцией, вызванной Candida krusei не изучалась.

Пациентам, у которых на фоне лечения анидулафунгином наблюдается повышение активности печеночных ферментов, требуется контроль для своевременного выявления признаков ухудшения функции печени и для оценки соотношения риск/польза продолжения терапии анидулафунгином.

Отмечено усиление реакций, связанных с инфузионным введением, при одновременном применении с анестетиками. Необходима осторожность при совместном применении анидулафунгина и анестезирующих средств.

Использование в педиатрии

Анидулафунгин не следует применять у детей.

При одновременном применении с препаратами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно значительное усиление угнетающего действия на ЦНС, гипотензивного действия, угнетения дыхания.

При одновременном применении с препаратами, обладающими антихолинергической активностью, возможно усиление антихолинергических эффектов.

При одновременном применении возможно усиление действия симпатомиметических средств на сердечно-сосудистую систему и повышение риска развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжелой артериальной гипертензии.

При одновременном применении с антипсихотическими средствами (нейролептиками) взаимно угнетается метаболизм, при этом происходит снижение порога судорожной готовности.

При одновременном применении с антигипертензивными средствами (за исключением клонидина, гуанетидина и их производных) возможно усиление антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможно развитие гипертонического криза; с клонидином, гуанетидином - возможно уменьшение гипотензивного действия клонидина или гуанетидина; с барбитуратами, карбамазепином - возможно уменьшение действия амитриптилина вследствие повышения его метаболизма.

Описан случай развития серотонинового синдрома при одновременном применении с сертралином.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается абсорбция амитриптилина; с флувоксамином - повышается концентрация амитриптилина в плазме крови и риск развития токсического действия; с флуоксетином - повышается концентрация амитриптилина в плазме крови и развиваются токсические реакции вследствие угнетения изофермента CYP2D6 под влиянием флуоксетина; с хинидином - возможно замедление метаболизма амитриптилина; с циметидином - возможно замедление метаболизма амитриптилина, повышение его концентрации в плазме крови и развитие токсических эффектов.

При одновременном применении с этанолом усиливается действие этанола, особенно в течение первых нескольких дней терапии.

Анидулафунгин не является индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3A). Следует отметить, что исследования in vitro не исключают возможного взаимодействия в условиях in vivo.

Симптомы: сонливость, дезориентация, спутанность сознания, дизартрия, возбуждение, галлюцинации, онемение конечностей, судорожные припадки, ригидность мышц, ступор, кома, рвота, аритмия, гипотония, сердечная недостаточность, угнетение дыхания.

Лечение: прекращение терапии амитриптилином, промывание желудка, инфузия жидкости, дезнтоксикация, введение физостигмина 1-3мг каждые 1/2-2 ч в/м или в/в, симптоматическая терапия, поддержание АД и водно-электролитного баланса. Показано длительное наблюдение, т.к. рецидив симптомов интоксикации может наступить через 48 ч.