Климодиен и Циклофоцил

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин (не ранее, чем через один год после наступления менопаузы).

В виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами при следующих заболеваниях: острый лимфобластный или хронический лимфоцитарный лейкоз, миелоидный/миелогенный лейкоз; злокачественные лимфомы: болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома; множественная миелома, макроглобулинемия; метастазирующие и неметастазирующие злокачественные солидные опухоли: рак яичников, мелкоклеточный рак легкого, нейробластома, саркома Юинга; адъювантная терапия рака молочной железы после резекции опухоли или мастэктомии; паллиативная терапия метастатического рака молочной железы; герминогенные опухоли, саркома мягких тканей, ретикулосаркома. Лечение реакции отторжения трансплантата. Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга. Прогрессирующие аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, системная красная волчанка (в т.ч. тяжелые формы волчаночного нефрита), склеродермия, системные васкулиты (например, с нефротическим синдромом), некоторые виды гломерулонефрита (например, с нефротическим синдромом), Myasthenia gravis, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром холодовой агглютинации, гранулематоз Вегенера).

Женщины, применяющие ЗГТ впервые или при переходе с другого препарата для непрерывной ЗГТ, могут начинать ее в любое время при условии, что прошло не менее года после установления менопаузы.

При переходе на Климодиен с другого средства для непрерывной или циклической заместительной гормональной терапии необходимо закончить текущий цикл этого препарата.

Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приема. Лечение проводят в постоянном режиме, начиная прием таблеток из следующей упаковки сразу же после завершения предыдущей. Принимают по одной таблетке в день, предпочтительно в одно и то же время, запивая ее небольшим количеством жидкости.

Если женщина забыла принять таблетку, она должна принять ее как можно скорее. Если прошло более 24 ч, нет необходимости в приеме дополнительной таблетки. При пропуске нескольких таблеток возможно возникновение кровянистых выделений/кровотечения из влагалища.

Заместительная гормональная терапия Климодиеном способствует прекращению циклических кровотечений, однако пациентка должна быть предупреждена, что в течение первых нескольких месяцев приема могут отмечаться ациклические кровянистые выделения/кровотечения из влагалища, выраженность которых в дальнейшем может уменьшаться, вплоть до полного их прекращения.

Заместительная гормональная терапия не должна применяться при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из этих состояний/заболеваний развивается впервые на фоне приема Климодиена, препарат должен быть немедленно отменен:

• беременность и лактация;
• кровотечение из влагалища неясного происхождения;
• установленный или предполагаемый диагноз рака молочной железы;
• наличие или подозрение на гормонозависимые предраковые состояния/заболевания или злокачественные опухоли;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелые заболевания печени;
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии в настоящее время или достоверные сведения об этих состояниях в прошлом;
• тяжелая гипертриглицеридемия;
• установленная повышенная чувствительность к любому компоненту Климодиена.

С осторожностью

Климодиен следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях:

• факторы риска тромбозов (в т.ч. тяжелое ожирение);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени или желчного пузыря, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), желтуха и/или холестатический зуд во время беременности или предшествующего приема половых гормонов;
• эндометриоз и миома матки (в т.ч. в анамнезе);
• умеренная гипертриглицеридемия;
• сахарный диабет.

При проведении ЗГТ под тщательным наблюдением врача должны находиться женщины с эпилепсией, доброкачественными опухолями молочной железы, бронхиальной астмой, мигренью, порфирией, отосклерозом, системной красной волчанкой, малой хореей. Эти состояния/заболевания могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, хотя их взаимосвязь с заместительной гормональной терапией не доказана.

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду или его метаболитам; тяжелые нарушения функции костного мозга (миелосупрессия, особенно у пациентов, которым назначали цитотоксические средства и/или лучевую терапию); цистит; обструкция мочевыводящих путей; выраженный инфекционный процесс; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью

Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности, острая порфирия, острые инфекции мочевыводящих путей, тяжелые нарушения функции костного мозга, тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.

До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.

В многоцентровых исследованиях у 1834 женщин, получавших Климодиен не менее 6 циклов, наиболее часто встречались следующие нежелательные явления: прорывное кровотечение (24%) и нагрубание/болезненность молочных желез (13%).

Таблица составлена на основе классификации систем органов по MedDRA(Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности).

В 7 клинических испытаниях Климодиена с участием 1834 женщин были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связь которых с препаратом была расценена по крайней мере как возможная:

Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Помимо обсуждаемых в разделе «Особые указания» ситуаций в единичных случаях при проведении клинических исследований пероральных препаратов для ЗГТ отмечались следующие нежелательные явления: грибковые инфекции, увеличение аппетита, диспепсия, сердцебиение, нарушения зрения, депрессия, изменения уровней ферментов печени в плазме крови, увеличение размеров миомы матки.

В очень редких случаях сообщалось о таких состояниях, как узловатая эритема, мультиформная эритема, хлоазма, геморрагический дерматит (сосудистая пурпура) у женщин, принимавших ЗГТ.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком (см. раздел «Особые указания»).

Инфекционные заболевания: часто - реактивация латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных и паразитарных инфекций, включая вирусный гепатит, туберкулез, JC-вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в т.ч. с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides; нечасто - пневмонии, сепсис; очень редко - септический шок

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): редко - острая лейкемия, миелодиспластический синдром, рак мочевого пузыря, рак уретры; очень редко - синдром лизиса опухоли; частота неизвестна - лимфомы, прогрессирование основных злокачественных заболеваний, саркомы, почечно-клеточный рак, переходно-клеточный рак почечной лоханки, рак щитовидной железы; канцерогенные эффекты у потомства.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, снижение гемоглобина; часто - фебрильная нейтропения, нейтропеническая лихорадка; очень редко - диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гемолитико-уремический синдром; частота неизвестна - гранулоцитопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто - иммуносупрессия; нечасто - реакции гиперчувствительности; очень редко - анафилактический шок, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ; частота неизвестна - водная интоксикация.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия, редко - дегидратация; очень редко - гипонатриемия, задержка жидкости; частота неизвестна - изменения уровня глюкозы в крови.

Со стороны нервной системы: нечасто - периферическая невропатия, полиневропатия, невралгия; редко - головокружение; очень редко - нарушение сознания, судороги, энцефалопатия, парестезия; частота неизвестна - дисгевзия, гипогевзия, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, миелопатия, дизестезия, гипестезия, тремор, паросмия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение четкости зрения; очень редко - нарушения зрения, конъюнктивит, отек век; частота неизвестна - усиление слезоотделения.

Со стороны органа слуха: нечасто - глухота; частота неизвестна - шум в ушах, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - кардиомиопатия, миокардит, сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом), тахикардия, приливы, снижение АД; редко - желудочковая аритмия (в т.ч. желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция), наджелудочковая аритмия; очень редко - фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, перикардит, тромбоэмболия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; частота неизвестна - кардиогенный шок, перикардиальный выпот/тампонада сердца, кровоизлияние в миокард, левожелудочковая недостаточность, брадикардия, сердечная аритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, уменьшение сердечного выброса, кардит, учащенное сердцебиение, легочная эмболия, венозный тромбоз, васкулит, периферическая ишемия, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы: редко - пневмонит; частота неизвестна - острый респираторный синдром, хронический интерстициальный легочный фиброз, отек легких, легочная гипертензия, бронхоспазм, одышка, гипоксия, кашель, неустановленные нарушения функции легких, заложенность носа, дискомфорт в носовой полости, боль в ротоглотке, выделения из носа, чиханье, веноокклюзионная болезнь легких, облитерирующий бронхиолит, внутрибольничная пневмония, аллергический альвеолит, плевральный выпот, остановка дыхания.

Со стороны пищеварительной системы: часто - стоматит, диарея, рвота, запор, тошнота; очень редко - геморрагический энтероколит, острый панкреатит, асцит, изъязвление слизистой оболочки, желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна - боли в животе, воспаление околоушных желез, колит, энтерит, аппендицит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функции печени; редко - веноокклюзионная болезнь печени, повышение содержания билирубина в крови, повышение активности АСТ, АЛТ, ГГТ, ЩФ; очень редко - активизация вирусного гепатита, увеличение печени, желтуха; частота неизвестна - холестатический гепатит, цитолитический гепатит, холестаз, печеночная энцефалопатия, гепатотоксичность с печеночной недостаточностью.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; редко - экзантема, дерматит, изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема; частота неизвестна - лучевое поражение кожи, лучевой ожог, зуд, токсическая сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница, образование волдырей, покраснение кожи, отек лица, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - рабдомиолиз, склеродермия, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - цистит, микрогематурия; часто - геморрагический цистит (в т.ч. отдельные случаи с летальным исходом), макрогематурия; очень редко - субуротелиальное кровотечение, отек стенки мочевого пузыря, интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина, канальцевый некроз; частота неизвестна - заболевание почечных канальцев, токсическая нефропатия, геморрагический уретрит, язвенный цистит, контрактура мочевого пузыря, нефрогенный несахарный диабет, атипичные клетки эпителия мочевого пузыря, увеличение крови в моче, нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: часто - нарушение сперматогенеза; нечасто - нарушение овуляции; редко - аменорея, азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна - нарушение функции яичников, бесплодие, недостаточность функции яичников, дискомфорт при овуляции, олигоменорея, атрофия яичек, уменьшение содержания эстрогена в крови, повышение содержания гонадотропина в крови, преждевременные роды, внутриутробная гибель плода, деформации плода, задержка роста плода, фетотоксичность (в т.ч. миелосупрессия /гастроэнтерит).

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - гиперурикемия, обусловленная синдромом лизиса опухоли; частота неизвестна - повышение содержания ЛДГ в крови, повышение содержания С- реактивного белка.

Прочие: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, чувство усталости, ощущение дискомфорта, воспаление слизистых оболочек; редко - боль в грудной клетке; очень редко - головная боль, боли, полиорганная недостаточность, флебит; частота неизвестна - отек, гриппоподобные реакции, общая психическая лабильность, медленное заживление ран.

Местные реакции: при в/в введении - реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, опухоль, покраснение кожи).

Климодиен содержит эстрадиола валерат - эстроген, превращающийся в организме женщины в естественный 17β-эстрадиол, и диеногест – высокоэффективный синтетический гестаген, единственный из производных нортестостерона, обладающий выраженным антиандрогенным эффектом.

Эстрадиола валерат восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов, таких как «приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль; процессы инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы, проявляющихся в виде недержания мочи, сухости и раздражения слизистой влагалища, болезненности при половом сношении.

Диеногест предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, ведет к его атрофии, способствует уменьшению, а в дальнейшем и прекращению кровянистых выделений из влагалища - аменорея развивается у 67% женщин после 3 месяцев и у 85% женщин после 12 месяцев терапии.

Применение Климодиена приводит к снижению уровня общего холестерина, холестерина- липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в результате чего значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП.

Есть данные, что эстрогены оказывают прямое действие на сосуды. В клинических исследованиях показано, что при применении Климодиена в моче повышаются маркеры, отражающие наличие вазодилатационного эффекта. Прямое сравнение Климодиена с монотерапией эстрадиола валератом показало, что диеногест не уменьшает этот эффект. Эстрадиол предупреждает вызванную дефицитом эстрогенов потерю костной массы в постменопаузальном периоде. В основном, это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Такой эффект Климодиена подтверждается при измерении уровней специфических костных маркеров типа щелочной фосфатазы и перекрестных коллагеновых групп пиридинолина и дезоксипиридинолина.

В клиническом исследовании у женщин, страдающих бессонницей, связанной с постменопаузальным синдромом, Климодиен улучшал субъективное качество сна.

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении.

Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро и полностью. Во время абсорбции и первого пассажа стероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. В дальнейшем, значительное количество эстрадиола продолжает метаболизироваться (в частности, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата). Только около 3 % эстрадиола становятся биодоступными при пероральном приеме эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

В течение 60 минут после приема таблетки, сывороточный уровень эстрадиола быстро снижается и достигает средней концентрации, составляющей около 18 пг/мл. Затем, сывороточный уровень эстрадиола медленно повышается до пиковой концентрации, составляющей около 30 пг/мл -примерно к 8 часу после приема таблетки.

Распределение

При назначении 2 мг эстрадиола валерата, высокий уровень эстрадиола в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Пик сывороточной концентрации достигается после 2-10 часов, с соотношением эстрона/эстрадиола 4:1.

Эстрадиол связывается альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 1—1.5%, а фракция, связанная ГСПС, находится в пределах 30—40%.

Кажущийся V_d эстрадиола после однократного внутривенного введения

составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфира от экзогенного эстрадиола валерата метаболизм лекарственного вещества протекает по пути биотрансформации эндогенного эстрадиола. Эстрадиол в основном метаболизируется печенью, частично кишечником, почками, скелетными мышцами и органами-мишенями. Этот процесс включает образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов перечисленных веществ; все они обладают гораздо меньшей эстрогенной активностью, чем сам эстрадиол, или совсем не активны.

Элиминация

В пределах 24 ч после приема внутрь однократной дозы эстрадиола валерата, сывороточный уровень эстрадиола снижается примерно до 10 пг/мл. Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения варьируется в пределах 10—30 мл/мин/кг. Определенная часть эстрадиола выделяется с желчью и подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола выделяются почками в форме сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

Уровни эстрадиола в сыворотке крови после многократного введения примерно в два раза выше, чем после введения единичной дозы. В среднем концентрация эстрадиола в сыворотке находится в пределах от 40 пг/л (минимальный уровень) до 90 пг/л (максимальный уровень). Концентрация эстрона примерно в 7 раз, а концентрация эстрона сульфата — примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема Климодиена уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение двух-трех сут.

Диеногест

Абсорбция

При приеме внутрь диеногест быстро и почти полностью всасывается. Пик сывороточной концентрации диеногеста достигается к первому ч после однократного приема и составляет примерно 54 пг/мл. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет около 90%.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПС или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Приблизительно 10% от общего количества стероида находится в свободном состоянии, 90% - неспецифически связаны с альбумином.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, а также гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет около 0.85 мл/мин/кг.

Элиминация

Сывороточный уровень диеногеста снижается в две фазы. Окончательная фаза характеризуется периодом полувыведения около 11 ч. Диеногест не экскретируется в неизмененном виде. Его метаболиты экскретируются главным образом почками. У женщин в постменопаузе общий клиренс после приема Климодиена внутрь равен 3.2 л/час.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПС. При ежедневном приеме препарата сывороточный уровень диеногеста повышается примерно в 1.3 раза и достигает равновесной концентрации в течение первой половины цикла применения.

Циклофосфамид практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Наблюдаются биоэквивалентные уровни циклофосфамида в крови после в/в и перорального применения.

Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Средний T_1/2 составляет примерно 7 ч у взрослых и примерно 4 ч у детей.

Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками плазмы крови. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%.

Циклофосфамид и его метаболиты выводятся преимущественно через почки.

ЗГТ не назначается во время беременности или кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

При подозрении на беременность следует отменить прием препарата до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При проведении крупномасштабных эпидемиологических исследований не выявлено увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, которые до беременности принимали стероидные гормоны, используемые для контрацепции или ЗГТ. Также не обнаружено тератогенного воздействия гормонов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Циклофосфамид противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения курса лечения.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие циклофосфамида.

Климодиен не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов).

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний, заболеваний или факторов риска, перед началом или продлением ЗГТ следует оценивать соотношение риска и пользы от лечения индивидуально у каждой женщины.

Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении следующих нарушений:

• возникновение впервые мигрени или любых необычно частых или необычно выраженных головных болей, внезапного нарушения зрения или слуха, а также других симптомов, свидетельствующих о возможности цереброваскулярной окклюзии;
• развитии желтухи, в том числе при рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, которые впервые наблюдались во время беременности или предшествующем лечении половыми стероидными гормонами;
• появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение. При изменении состояния здоровья и/или появлении факторов риска (возникновение новых нарушений, ухудшение существующих) необходимо произвести повторную оценку соотношения риск/польза проводимой терапии для пациентки, не исключая возможности прекращения лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме.

В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе крупномасштабных клинических исследований с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было выявлено небольшое возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта в отношении ИБС.

В одном крупномасштабном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев ИБС в подгруппе женщин в возрасте 50-59 лет - при отсутствии общего уменьшения частоты случаев ИБС среди всех женщин, принимавших участие в исследовании. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено увеличение риска развития инсульта на 30-40%. Неизвестно, можно ли эти данные экстраполировать на другие препараты для ЗГТ, в том числе, не применяемые перорально.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

При проведении клинических исследований с содержащими конъюгированные лошадиные эстрогены препаратами получены ограниченные данные, указывающие на то, что гормональная терапия, впервые начатая у женщин в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. В то же время риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней постменопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти данные распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов предотвращает увеличение риска гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет, по сравнению с женщинами того же возраста, которые никогда ее не получали. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2). В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с монотерапией конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или при постоянном сочетании их с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал; 0.59 – 1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01 – 1.54) после 6-летнего применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения, но может отсутствовать или быть сниженным при монотерапии эстрогенами.

Сопоставимое возрастание риска возникновения РМЖ отмечается также у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем.

Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин ее не принимающих.

Данные о распространении рака за пределы молочной железы остаются спорными.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При проведении дифференциальной диагностики в случае болей в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения следует исключить опухоль печени.

Другие состояния

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени и/или развития желтухи ЗГТ следует отменить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем триглицеридов. В таких случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения у больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток при проведении ЗГТ могут развиться нежелательные эффекты воздействия эстрогенов, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для оценки состояния эндометрия.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы следует исключить это заболевание до начала проведения терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), измерение АД, исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально.

Влияние на способность к вождению автомашины и управлению сложными механизмами

Не наблюдалось.

Циклофосфамид должен назначаться врачом, имеющим опыт назначения противоопухолевых средств. Выбор режима дозирования осуществляется в соответствии с показаниями и схемой химиотерапии, продолжительностью терапии и/или интервалами в лечении, общим состоянием здоровья пациента и функционированием его отдельных органов, лабораторными показателями (в частности, с уровнем кровяных телец).

Циклофосфамид следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.

При применении циклофосфамида в сочетании с другими цитостатиками аналогичной токсичности может потребоваться снижение дозы или увеличение интервалов между применением препаратов. Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

На фоне проводимой терапии циклофосфамидом следует контролировать активность печеночных трансаминаз и ЛДГ, уровень билирубина, концентрацию мочевой кислоты в плазме крови, диурез и удельную плотность мочи, также проводят тесты на выявление микрогематурии.

До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и нарушение электролитного баланса.

Во время терапии пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.

Во время терапии циклофосфамидом необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка.

Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.

Во время применения или сразу после применения циклофосфамида требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности.

При применении циклофосфамида в более высоких дозах с целью профилактики геморрагического цистита целесообразно назначение месны.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие циклофосфамида.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения циклофосфамида пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом проведения ЗГТ необходимо прекратить применение гормональных контрацептивов. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональный метод контрацепции.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и антимикробными препаратами) может усиливать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Такое действие установлено в отношении гидантоина, фенитоина, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина. Предположительно, этой способностью обладают также окскарбамазепин, фелбамат, топирамат и гризеофульвин. Обычно максимальное повышение активности ферментов наблюдается не раньше чем через 2-3 недели приема этих препаратов и может сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после их отмены.

В редких случаях наблюдается снижение уровня эстрадиола при одновременном назначении некоторых антибиотиков (например, пенициллинов и тетрациклинов). Вещества, которые подвергаются существенной конъюгации (например, парацетамол) могут усиливать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания в кишечнике.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных гипогликемических средствах и инсулине вследствие влияния ЗГТ на толерантность к глюкозе.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что диеногест не ингибирует изоэнзимы цитохрома Р-450 в значимых концентрациях, что является доказанным в отношении ингибирования CYP3F4. Таким образом, вероятность взаимодействия лекарство-лекарство на этом уровне отсутствует.

Взаимодействие с алкоголем

Однократное употребление женщинами, получающими ЗГТ, алкоголя в значительном количестве может привести к повышению уровня эстрадиола в циркулирующей крови.

Влияние на лабораторные тесты

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена и гемостаза (коагуляции и фибринолиза).

При одновременном применении циклофосфамид может усиливать действие гипогликемических препаратов.

Сочетанное применение с аллопуринолом может привести к усилению миелотоксичности.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно изменение антикоагулянтной активности (как правило, циклофосфамид снижает синтез факторов свертывания в печени и нарушает процесс образования тромбоцитов).

При сочетанном применении с цитарабином, даунорубицином или доксорубицином возможно усиление кардиотоксического действия.

При сочетанном применении с иммунодепрессантами повышается риск возникновения инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении циклофосфамида с ловастатином повышается риск развития острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами микросомальных ферментов, вызывают повышенное образование активных метаболитов циклофосфамида, что приводит к усилению его действия.

При исследовании острой токсичности не выявлено риска острых побочных эффектов в случае непреднамеренного приема Климодиена в количестве, многократно превышавшем суточную терапевтическую дозу.

У некоторых женщин передозировка может вызывать тошноту, рвоту, ациклические кровотечения из влагалища.

Специфический антидот отсутствует.