Климодиен и Копиктра

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин (не ранее, чем через один год после наступления менопаузы).

Лечение взрослых пациентов при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме после, по крайней мере, двух предшествующих режимов системной терапии.

Женщины, применяющие ЗГТ впервые или при переходе с другого препарата для непрерывной ЗГТ, могут начинать ее в любое время при условии, что прошло не менее года после установления менопаузы.

При переходе на Климодиен с другого средства для непрерывной или циклической заместительной гормональной терапии необходимо закончить текущий цикл этого препарата.

Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приема. Лечение проводят в постоянном режиме, начиная прием таблеток из следующей упаковки сразу же после завершения предыдущей. Принимают по одной таблетке в день, предпочтительно в одно и то же время, запивая ее небольшим количеством жидкости.

Если женщина забыла принять таблетку, она должна принять ее как можно скорее. Если прошло более 24 ч, нет необходимости в приеме дополнительной таблетки. При пропуске нескольких таблеток возможно возникновение кровянистых выделений/кровотечения из влагалища.

Заместительная гормональная терапия Климодиеном способствует прекращению циклических кровотечений, однако пациентка должна быть предупреждена, что в течение первых нескольких месяцев приема могут отмечаться ациклические кровянистые выделения/кровотечения из влагалища, выраженность которых в дальнейшем может уменьшаться, вплоть до полного их прекращения.

Заместительная гормональная терапия не должна применяться при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из этих состояний/заболеваний развивается впервые на фоне приема Климодиена, препарат должен быть немедленно отменен:

• беременность и лактация;
• кровотечение из влагалища неясного происхождения;
• установленный или предполагаемый диагноз рака молочной железы;
• наличие или подозрение на гормонозависимые предраковые состояния/заболевания или злокачественные опухоли;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелые заболевания печени;
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии в настоящее время или достоверные сведения об этих состояниях в прошлом;
• тяжелая гипертриглицеридемия;
• установленная повышенная чувствительность к любому компоненту Климодиена.

С осторожностью

Климодиен следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях:

• факторы риска тромбозов (в т.ч. тяжелое ожирение);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени или желчного пузыря, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), желтуха и/или холестатический зуд во время беременности или предшествующего приема половых гормонов;
• эндометриоз и миома матки (в т.ч. в анамнезе);
• умеренная гипертриглицеридемия;
• сахарный диабет.

При проведении ЗГТ под тщательным наблюдением врача должны находиться женщины с эпилепсией, доброкачественными опухолями молочной железы, бронхиальной астмой, мигренью, порфирией, отосклерозом, системной красной волчанкой, малой хореей. Эти состояния/заболевания могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, хотя их взаимосвязь с заместительной гормональной терапией не доказана.

Повышенная чувствительность к дувелисибу; тяжелые и жизнеугрожающие инфекции; цитомегаловирусная инфекция (с клинической картиной и бессимптомная виремия); пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН); пневмонит неинфекционного генеза; диарея легкой или умеренной тяжести (частота стула до 6 раз/сут), резистентная к терапии противодиарейными средствами; тяжелая диарея (частота стула более 6 раз/сут; нейтропения (АЧН менее 0.5×10⁹/л); жизнеугрожающая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 25×10⁹/л); тяжелая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением средней степени тяжести; одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3А; беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

С осторожностью: инфекции; диарея легкой или умеренной тяжести, отвечающая на терапию противодиарейными средствами; бессимптомный колит легкой степени; нарушение функции печени (повышение активности печеночных трансаминаз менее чем в 5 раз ВГН); нейтропения (АЧН 0.5-1.0×10⁹/л); тяжелая тромобоцитопения, сопровождающаяся кровотечением легкой степени тяжести; одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

В многоцентровых исследованиях у 1834 женщин, получавших Климодиен не менее 6 циклов, наиболее часто встречались следующие нежелательные явления: прорывное кровотечение (24%) и нагрубание/болезненность молочных желез (13%).

Таблица составлена на основе классификации систем органов по MedDRA(Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности).

В 7 клинических испытаниях Климодиена с участием 1834 женщин были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связь которых с препаратом была расценена по крайней мере как возможная:

Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Помимо обсуждаемых в разделе «Особые указания» ситуаций в единичных случаях при проведении клинических исследований пероральных препаратов для ЗГТ отмечались следующие нежелательные явления: грибковые инфекции, увеличение аппетита, диспепсия, сердцебиение, нарушения зрения, депрессия, изменения уровней ферментов печени в плазме крови, увеличение размеров миомы матки.

В очень редких случаях сообщалось о таких состояниях, как узловатая эритема, мультиформная эритема, хлоазма, геморрагический дерматит (сосудистая пурпура) у женщин, принимавших ЗГТ.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком (см. раздел «Особые указания»).

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз, лейкопения, лимфопения.

Со стороны нервной системы: головная боль.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, диарея или колит, тошнота, рвота, боль в животе, мукозит, запор, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, повышение активности липазы и сывороточной амилазы.

Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, гипонатриемия, гипоальбуминемия, повышение концентрации креатинина, гипокальциемия.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетная боль, боль в суставах.

Прочие: слабость, лихорадка, отек, сыпь.

Климодиен содержит эстрадиола валерат - эстроген, превращающийся в организме женщины в естественный 17β-эстрадиол, и диеногест – высокоэффективный синтетический гестаген, единственный из производных нортестостерона, обладающий выраженным антиандрогенным эффектом.

Эстрадиола валерат восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов, таких как «приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль; процессы инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы, проявляющихся в виде недержания мочи, сухости и раздражения слизистой влагалища, болезненности при половом сношении.

Диеногест предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, ведет к его атрофии, способствует уменьшению, а в дальнейшем и прекращению кровянистых выделений из влагалища - аменорея развивается у 67% женщин после 3 месяцев и у 85% женщин после 12 месяцев терапии.

Применение Климодиена приводит к снижению уровня общего холестерина, холестерина- липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в результате чего значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП.

Есть данные, что эстрогены оказывают прямое действие на сосуды. В клинических исследованиях показано, что при применении Климодиена в моче повышаются маркеры, отражающие наличие вазодилатационного эффекта. Прямое сравнение Климодиена с монотерапией эстрадиола валератом показало, что диеногест не уменьшает этот эффект. Эстрадиол предупреждает вызванную дефицитом эстрогенов потерю костной массы в постменопаузальном периоде. В основном, это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Такой эффект Климодиена подтверждается при измерении уровней специфических костных маркеров типа щелочной фосфатазы и перекрестных коллагеновых групп пиридинолина и дезоксипиридинолина.

В клиническом исследовании у женщин, страдающих бессонницей, связанной с постменопаузальным синдромом, Климодиен улучшал субъективное качество сна.

Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) с ингибирующей активностью преимущественно в отношении PI3K-δ и PI3K-γ изоформ, экспрессируемых в нормальных и злокачественных В-клетках. Дувелисиб вызывал ингибирование роста и снижение жизнеспособности клеточных линий, полученных из злокачественных В-клеток, и в первичных опухолевых клетках хронического лимфоцитарного лейкоза. Дувелисиб ингибирует несколько ключевых клеточных сигнальных путей, включая передачу сигналов В-клеточным рецептором и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных В-клеток. Кроме того, дувелисиб ингибирует CXCL2-индуцированную миграцию Т-клеток и М-КСФ (колониестимулирующий фактор) и ИЛ-4 (интерлейкин) управляемую поляризацию М2 макрофагов. У пациентов, получавших дувелисиб в рекомендуемой дозе 25 мг 2 раза/сут, наблюдалось снижение содержания фосфорилированной протеинкиназы В, являющейся маркером ингибирования PI3K в нисходящих сигнальных путях.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро и полностью. Во время абсорбции и первого пассажа стероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. В дальнейшем, значительное количество эстрадиола продолжает метаболизироваться (в частности, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата). Только около 3 % эстрадиола становятся биодоступными при пероральном приеме эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

В течение 60 минут после приема таблетки, сывороточный уровень эстрадиола быстро снижается и достигает средней концентрации, составляющей около 18 пг/мл. Затем, сывороточный уровень эстрадиола медленно повышается до пиковой концентрации, составляющей около 30 пг/мл -примерно к 8 часу после приема таблетки.

Распределение

При назначении 2 мг эстрадиола валерата, высокий уровень эстрадиола в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Пик сывороточной концентрации достигается после 2-10 часов, с соотношением эстрона/эстрадиола 4:1.

Эстрадиол связывается альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 1—1.5%, а фракция, связанная ГСПС, находится в пределах 30—40%.

Кажущийся V_d эстрадиола после однократного внутривенного введения

составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфира от экзогенного эстрадиола валерата метаболизм лекарственного вещества протекает по пути биотрансформации эндогенного эстрадиола. Эстрадиол в основном метаболизируется печенью, частично кишечником, почками, скелетными мышцами и органами-мишенями. Этот процесс включает образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов перечисленных веществ; все они обладают гораздо меньшей эстрогенной активностью, чем сам эстрадиол, или совсем не активны.

Элиминация

В пределах 24 ч после приема внутрь однократной дозы эстрадиола валерата, сывороточный уровень эстрадиола снижается примерно до 10 пг/мл. Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения варьируется в пределах 10—30 мл/мин/кг. Определенная часть эстрадиола выделяется с желчью и подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола выделяются почками в форме сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

Уровни эстрадиола в сыворотке крови после многократного введения примерно в два раза выше, чем после введения единичной дозы. В среднем концентрация эстрадиола в сыворотке находится в пределах от 40 пг/л (минимальный уровень) до 90 пг/л (максимальный уровень). Концентрация эстрона примерно в 7 раз, а концентрация эстрона сульфата — примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема Климодиена уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение двух-трех сут.

Диеногест

Абсорбция

При приеме внутрь диеногест быстро и почти полностью всасывается. Пик сывороточной концентрации диеногеста достигается к первому ч после однократного приема и составляет примерно 54 пг/мл. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет около 90%.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПС или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Приблизительно 10% от общего количества стероида находится в свободном состоянии, 90% - неспецифически связаны с альбумином.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, а также гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет около 0.85 мл/мин/кг.

Элиминация

Сывороточный уровень диеногеста снижается в две фазы. Окончательная фаза характеризуется периодом полувыведения около 11 ч. Диеногест не экскретируется в неизмененном виде. Его метаболиты экскретируются главным образом почками. У женщин в постменопаузе общий клиренс после приема Климодиена внутрь равен 3.2 л/час.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПС. При ежедневном приеме препарата сывороточный уровень диеногеста повышается примерно в 1.3 раза и достигает равновесной концентрации в течение первой половины цикла применения.

Абсолютная биодоступность дувелисиба у здоровых добровольцев после однократного перорального приема в дозе 25 мг составила 42%. Медиана Т_max составила 1-2 ч. Дувелисиб можно применять независимо от приема пищи. 98% дувесилиба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. Среднее соотношение кровь/плазма составляет 0.5. Средняя геометрическая (CV%) величина кажущегося объема распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) составляет 28.5 л (62%). Дувелисиб является субстратом Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.

Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома Р450. Средняя геометрическая величина (CV%) системного клиренса в равновесном состоянии составляет 4.2 л/ч (56%) у пациентов с лимфомой и лейкозом. Средняя геометрическая величина (CV%) конечного Т_1/2 дувелисиба составляет 4.7 ч (57%). После приема внутрь однократной дозы 25 мг меченого радиоактивным изотопом дувелисиба 79% радиоактивных веществ выводилось с калом (11% в неизмененном виде) и 14% почками (<1% в неизмененном виде).

ЗГТ не назначается во время беременности или кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

При подозрении на беременность следует отменить прием препарата до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При проведении крупномасштабных эпидемиологических исследований не выявлено увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, которые до беременности принимали стероидные гормоны, используемые для контрацепции или ЗГТ. Также не обнаружено тератогенного воздействия гормонов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Противопоказано применение дувелисиба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и как минимум в течение 1 месяца после приема последней дозы. Перед началом применения дувелисиба следует провести тест на беременность. На основании данных исследований, проведенных на животных (исследование яичек), применение дувелисиба может снижать мужскую фертильность.

Климодиен не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов).

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний, заболеваний или факторов риска, перед началом или продлением ЗГТ следует оценивать соотношение риска и пользы от лечения индивидуально у каждой женщины.

Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении следующих нарушений:

• возникновение впервые мигрени или любых необычно частых или необычно выраженных головных болей, внезапного нарушения зрения или слуха, а также других симптомов, свидетельствующих о возможности цереброваскулярной окклюзии;
• развитии желтухи, в том числе при рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, которые впервые наблюдались во время беременности или предшествующем лечении половыми стероидными гормонами;
• появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение. При изменении состояния здоровья и/или появлении факторов риска (возникновение новых нарушений, ухудшение существующих) необходимо произвести повторную оценку соотношения риск/польза проводимой терапии для пациентки, не исключая возможности прекращения лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме.

В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе крупномасштабных клинических исследований с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было выявлено небольшое возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта в отношении ИБС.

В одном крупномасштабном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев ИБС в подгруппе женщин в возрасте 50-59 лет - при отсутствии общего уменьшения частоты случаев ИБС среди всех женщин, принимавших участие в исследовании. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено увеличение риска развития инсульта на 30-40%. Неизвестно, можно ли эти данные экстраполировать на другие препараты для ЗГТ, в том числе, не применяемые перорально.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

При проведении клинических исследований с содержащими конъюгированные лошадиные эстрогены препаратами получены ограниченные данные, указывающие на то, что гормональная терапия, впервые начатая у женщин в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. В то же время риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней постменопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти данные распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов предотвращает увеличение риска гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет, по сравнению с женщинами того же возраста, которые никогда ее не получали. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2). В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с монотерапией конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или при постоянном сочетании их с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал; 0.59 – 1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01 – 1.54) после 6-летнего применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения, но может отсутствовать или быть сниженным при монотерапии эстрогенами.

Сопоставимое возрастание риска возникновения РМЖ отмечается также у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем.

Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин ее не принимающих.

Данные о распространении рака за пределы молочной железы остаются спорными.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При проведении дифференциальной диагностики в случае болей в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения следует исключить опухоль печени.

Другие состояния

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени и/или развития желтухи ЗГТ следует отменить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем триглицеридов. В таких случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения у больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток при проведении ЗГТ могут развиться нежелательные эффекты воздействия эстрогенов, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для оценки состояния эндометрия.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы следует исключить это заболевание до начала проведения терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), измерение АД, исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально.

Влияние на способность к вождению автомашины и управлению сложными механизмами

Не наблюдалось.

До начала применения дувелисиба необходимо провести лечение инфекций. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих симптомов инфекций. При инфекциях тяжелой степени и выше необходимо приостановить лечение дувелисибом до разрешения инфекции, затем возобновить лечение в той же или сниженной дозе.

Во время лечения дувелисибом следует проводить профилактику пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii. После завершения лечения дувелисибом профилактику необходимо продолжать до повышения абсолютного количества CD4+ Т-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. В случае подозрений на пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, любой тяжести, лечение дувелисибом необходимо приостановить. Если инфекция подтверждена, лечение необходимо прекратить.

Также во время лечения дувелисибом целесообразно рассмотреть возможность профилактического применения противовирусных препаратов с целью предупреждения цитомегаловирусной инфекции, включая ее реактивацию. При наличии клинической картины цитомегаловирусной инфекции или виремии следует приостановить лечение препаратом до разрешения инфекции или виремии. Если лечение дувелисибом возобновлено, следует использовать ту же или сниженную дозу и как минимум ежемесячно обследовать пациентов на предмет реактивации цитомегаловирусной инфекции.

Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о возникновении или ухудшении диареи. При диарее легкой или средней степени тяжести или бессимптомном колите легкой степени тяжести следует начать терапию противодиарейными средствами, коррекции дозы дувелисиба не требуется. Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения диареи или колита. При диарее, резистентной к терапии противодиарейными средствами, следует приостановить лечение дувелисибом до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикоидами, действующими в кишечнике, (например, будесонид). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения симптомов. После разрешения диареи следует рассмотреть возможность возобновления приема дувелисиба в сниженной дозе. При рецидивирующей тяжелой диарее или рецидивирующем колите любой степени тяжести лечение дувелисибом необходимо прекратить. Также необходимо прекратить прием дувелисиба при жизнеугрожающей диарее или колите.

Проявлениями серьезных кожных реакций могут быть зуд, эритема и макуло-папулезная сыпь. Менее частыми проявлениями - экзантема, десквамация, эритродерма, шелушение кожи, некроз кератиноцитов и папулезная сыпь. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих кожных реакций. Необходимо провести пересмотр сопутствующей терапии с исключением препаратов, потенциально связанных с развитием кожных реакций. При кожных реакциях легкой или средней степени тяжести коррекции дозы дувелисиба не требуется, следует начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикоидами для местного применения и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. При тяжелых кожных реакциях необходимо приостановить прием дувелисиба до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикоидами (для системного или для местного применения) или антигистаминными средствами (при зуде). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за состоянием пациента до разрешения симптомов. После разрешения кожной реакции следует возобновить прием дувелисиба в сниженной дозе. Если тяжелая кожная реакция не регрессирует, ухудшается, рецидивирует или является жизнеугрожающей, лечение дувелисибом следует прекратить. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или лекарственной реакцией с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) любой степени тяжести лечение дувелисибом также необходимо прекратить.

Лечение дувелисибом следует приостановить у пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами, такими как кашель, одышка, гипоксия, интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом обследовании или падение сатурации более чем на 5%, а также следует провести оценку этиологии симптомов. У пациентов с инфекционным пневмонитом лечение дувелисибом может быть возобновлено в прежней дозе после разрешения инфекции и легочных симптомов. При неинфекционном пневмоните средней степени тяжести необходимо начать терапию глюкокортикоидами для системного применения и возобновить прием дувелисиба в сниженной дозе после выздоровления. При рецидивирующем или резистентном к терапии глюкокортикоидами неинфекционном пневмоните лечение дувелисибом следует прекратить. При тяжелом или жизнеугрожающем неинфекционном пневмоните необходимо прекратить лечение дувелисибом и начать терапию глюкокортикоидами для системного применения.

Необходимо мониторировать показатели функции печени во время лечения дувелисибом. При повышении активности АЛТ, ACT средней степени тяжести (3-5 ВГН) коррекция дозы дувелисиба не требуется, следует мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее чем 3 ВГН. При тяжелом повышении АЛТ, ACT (5-20 ВГН) необходимо приостановить лечение и мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее 3 ВГН. Затем возобновить прием дувелисиба в той же (при первом эпизоде такого повышения ACT, АЛТ) или сниженной дозе при последующих эпизодах. При жизнеугрожающем повышении АЛТ, ACT (более 20 ВГН) необходимо прекратить лечение дувелисибом.

В течение первых 2 месяцев применения дувелисиба мониторинг числа нейтрофилов следует проводить как минимум каждые 2 недели; у пациентов с количеством нейтрофилов менее 1.0×10⁹/л (тяжелая или жизнеугрожающая степень нейтропении) - как минимум еженедельно. У пациентов с числом нейтрофилов менее 0.5×10⁹/л (жизнеугрожающая нейтропения) следует приостановить лечение препаратом. Мониторинг АЧН следует продолжать до повышения более 0.5×10⁹/л. Затем возобновить лечение в той же (как и при первом эпизоде нейтропении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.

Перед началом проведения ЗГТ необходимо прекратить применение гормональных контрацептивов. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональный метод контрацепции.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и антимикробными препаратами) может усиливать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Такое действие установлено в отношении гидантоина, фенитоина, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина. Предположительно, этой способностью обладают также окскарбамазепин, фелбамат, топирамат и гризеофульвин. Обычно максимальное повышение активности ферментов наблюдается не раньше чем через 2-3 недели приема этих препаратов и может сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после их отмены.

В редких случаях наблюдается снижение уровня эстрадиола при одновременном назначении некоторых антибиотиков (например, пенициллинов и тетрациклинов). Вещества, которые подвергаются существенной конъюгации (например, парацетамол) могут усиливать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания в кишечнике.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных гипогликемических средствах и инсулине вследствие влияния ЗГТ на толерантность к глюкозе.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что диеногест не ингибирует изоэнзимы цитохрома Р-450 в значимых концентрациях, что является доказанным в отношении ингибирования CYP3F4. Таким образом, вероятность взаимодействия лекарство-лекарство на этом уровне отсутствует.

Взаимодействие с алкоголем

Однократное употребление женщинами, получающими ЗГТ, алкоголя в значительном количестве может привести к повышению уровня эстрадиола в циркулирующей крови.

Влияние на лабораторные тесты

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена и гемостаза (коагуляции и фибринолиза).

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A уменьшает AUC дувелисиба, в результате может снижаться эффективность последнего.

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A увеличивает AUC дувелисиба, в результате может увеличиваться риск токсичности последнего.

При одновременном применении с дувелисибом повышается AUC чувствительных субстратов изофермента CYP3A4, что может увеличивать риск токсичности этих лекарственных средств. Следует рассмотреть снижение дозы лекарственных препаратов - чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 и проводить мониторинг симптомов их токсичности.

При исследовании острой токсичности не выявлено риска острых побочных эффектов в случае непреднамеренного приема Климодиена в количестве, многократно превышавшем суточную терапевтическую дозу.

У некоторых женщин передозировка может вызывать тошноту, рвоту, ациклические кровотечения из влагалища.

Специфический антидот отсутствует.