Климодиен и Кордарон

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) симптомов дефицита эстрогенов у женщин (не ранее, чем через один год после наступления менопаузы).

Профилактика рецидивов

• угрожающих жизни желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле).
• наджелудочковых пароксизмальных тахикардии:
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с органическими заболеваниями сердца;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов без органических заболеваний сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны или имеются противопоказания к их применению;
• документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у пациентов с синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта.
• мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.

Профилактика внезапной аритмической смерти у пациентов группы высокого риска

• пациенты после недавно перенесенного инфаркта миокарда, имеющие более 10 желудочковых экстрасистол в 1 ч, клинические проявления хронической сердечной недостаточности и сниженную фракцию выброса левого желудочка (менее 40%).

Кордарон может применяться при лечении нарушений ритма у пациентов с ИБС и/или нарушениями функции левого желудочка.

Женщины, применяющие ЗГТ впервые или при переходе с другого препарата для непрерывной ЗГТ, могут начинать ее в любое время при условии, что прошло не менее года после установления менопаузы.

При переходе на Климодиен с другого средства для непрерывной или циклической заместительной гормональной терапии необходимо закончить текущий цикл этого препарата.

Каждая упаковка рассчитана на 28 дней приема. Лечение проводят в постоянном режиме, начиная прием таблеток из следующей упаковки сразу же после завершения предыдущей. Принимают по одной таблетке в день, предпочтительно в одно и то же время, запивая ее небольшим количеством жидкости.

Если женщина забыла принять таблетку, она должна принять ее как можно скорее. Если прошло более 24 ч, нет необходимости в приеме дополнительной таблетки. При пропуске нескольких таблеток возможно возникновение кровянистых выделений/кровотечения из влагалища.

Заместительная гормональная терапия Климодиеном способствует прекращению циклических кровотечений, однако пациентка должна быть предупреждена, что в течение первых нескольких месяцев приема могут отмечаться ациклические кровянистые выделения/кровотечения из влагалища, выраженность которых в дальнейшем может уменьшаться, вплоть до полного их прекращения.

Кордарон для в/в введения предназначен для применения в тех случаях, когда требуется быстрое достижение антиаритмического эффекта, или если невозможно применение препарата внутрь.

За исключением неотложных клинических ситуаций препарат следует применять только в стационаре в блоке интенсивной терапии под постоянным контролем ЭКГ и АД.

При в/в введении препарат Кордарон нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон . Применять только в разведенном виде. Для разведения препарата Кордарон следует использовать только 5% раствор декстрозы (глюкозы). В связи с особенностями лекарственной формы препарата не рекомендуется использовать концентрации инфузионного раствора меньше получаемых при разведении 2 ампул в 500 мл 5% декстрозы (глюкозы).

Во избежание реакций в месте введения амиодарон должен вводиться через центральный венозный катетер, за исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, когда, при отсутствии центрального венозного доступа, для введения препарата могут быть использованы периферические вены (самая крупная периферическая вена с максимальным кровотоком).

Тяжелые нарушения сердечного ритма, в случаях, когда невозможен прием препарата внутрь (за исключением случаев кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции)

Внутривенно-капельное введение через центральный венозный катетер

Обычно нагрузочная доза составляет 5 мг/кг массы тела в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится по возможности с использованием электронной помпы в течение 20-120 мин. Внутривенно-капельное введение может повторяться 2-3 раза в течение 24 ч. Скорость введения препарата корректируется в зависимости от клинического эффекта. Терапевтическое действие появляется в течение первых минут введения и постепенно уменьшается после прекращения инфузии, поэтому при необходимости продолжения лечения инъекционным препаратом Кордарон рекомендуется переходить на постоянное внутривенно-капельное введение препарата.

Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг/24 ч (обычно 600-800 мг, но могут быть увеличены до 1200 мг в течение 24 ч) в 250 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) в течение нескольких дней. С первого дня инфузии следует начинать постепенный переход на прием препарата Кордарон внутрь (3 таб. по 200 мг/сут). Доза может быть увеличена до 4 или даже 5 таб. по 200 мг/сут.

Внутривенно-струйное введение

Внутривенно-струйное ведение обычно не рекомендуется из-за гемодинамического риска (резкое снижение артериального давления, коллапс); предпочтительным является инфузионное введение препарата, если только это возможно.

Внутривенно-струйное введение должно проводиться только в неотложных случаях при неэффективности других видов лечения и только в отделении интенсивной терапии под постоянным мониторингом ЭКГ, АД.

Доза составляет 5 мг/кг массы тела. За исключением случаев кардиореанимации при фибрилляции желудочков, резистентной к дефибрилляции, внутривенно-струйное введение амиодарона должно проводиться в течение не менее 3 мин. Повторное введение амиодарона не должно проводиться ранее чем через 15 мин после первой инъекции, даже если при первой инъекции вводилась содержимое только одной ампулы (возможность развития необратимого коллапса).

Если есть необходимость в продолжении введения амиодарона, он должен вводиться в виде инфузии.

Кардиореанимация при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции

Внутривенно-струйное введение

Первая доза составляет 300 мг (или 5 мг/кг препарата Кордарон ) после разведения в 20 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы) и вводится внутривенно-струйно.

Если фибрилляция не купируется, то возможно дополнительное внутривенно-струйное введение препарата Кордарон в дозе 150 мг (или 2.5 мг/кг).

Заместительная гормональная терапия не должна применяться при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из этих состояний/заболеваний развивается впервые на фоне приема Климодиена, препарат должен быть немедленно отменен:

• беременность и лактация;
• кровотечение из влагалища неясного происхождения;
• установленный или предполагаемый диагноз рака молочной железы;
• наличие или подозрение на гормонозависимые предраковые состояния/заболевания или злокачественные опухоли;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелые заболевания печени;
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии в настоящее время или достоверные сведения об этих состояниях в прошлом;
• тяжелая гипертриглицеридемия;
• установленная повышенная чувствительность к любому компоненту Климодиена.

С осторожностью

Климодиен следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях:

• факторы риска тромбозов (в т.ч. тяжелое ожирение);
• артериальная гипертензия;
• заболевания печени или желчного пузыря, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), желтуха и/или холестатический зуд во время беременности или предшествующего приема половых гормонов;
• эндометриоз и миома матки (в т.ч. в анамнезе);
• умеренная гипертриглицеридемия;
• сахарный диабет.

При проведении ЗГТ под тщательным наблюдением врача должны находиться женщины с эпилепсией, доброкачественными опухолями молочной железы, бронхиальной астмой, мигренью, порфирией, отосклерозом, системной красной волчанкой, малой хореей. Эти состояния/заболевания могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, хотя их взаимосвязь с заместительной гормональной терапией не доказана.

• повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или вспомогательным веществам препарата;
• СССУ (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада) при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора) (опасность "остановки" синусового узла);
• AV-блокада II и III степени при отсутствии постоянного искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
• нарушения внутрижелудочковой проводимости (двух- и трехпучковые блокады) в отсутствии постоянного искусственного водителя ритма (кардиостимулятора). При таких нарушениях проводимости применение препарата Кордарон в/в возможно только в специализированных отделениях под прикрытием временного водителя ритма (кардиостимулятора);
• гипокалиемия, гипомагниемия;
• выраженная артериальная гипотензия, коллапс, кардиогенный шок;
• дисфункция щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
• врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
• сочетание с препаратами, способными удлинять интервал QT и вызывать развитие пароксизмальных тахикардий, включая желудочковую пируэтную тахикардию: антиаритмические препараты класса I A (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид); антиаритмические средства класса III (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат); соталол; другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил; винкамин; некоторые нейролептики фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; цизаприд; трициклические антидепрессанты; антибиотики группы макролидов (в частности эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол, терфенадин; фторхинолоны;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Внутривенно-струйное введение противопоказано в случае артериальной гипотонии, тяжелой дыхательной недостаточности, кардиомиопатии или сердечной недостаточности (возможно утяжеление этих состояний).

Все перечисленные выше противопоказания не относятся к применению препарата Кордарон при проведении кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции.

С осторожностью

При артериальной гипотензии, декомпенсированной или тяжелой (III-IV функциональные классы по классификации NYHA) сердечной недостаточности, тяжелой дыхательной недостаточности, печеночной недостаточности, бронхиальной астме, у пациентов пожилого возраста (высокий риск развития выраженной брадикардии), при AV-блокаде I степени.

В многоцентровых исследованиях у 1834 женщин, получавших Климодиен не менее 6 циклов, наиболее часто встречались следующие нежелательные явления: прорывное кровотечение (24%) и нагрубание/болезненность молочных желез (13%).

Таблица составлена на основе классификации систем органов по MedDRA(Медицинский Словарь для Регуляторной Деятельности).

В 7 клинических испытаниях Климодиена с участием 1834 женщин были зарегистрированы следующие нежелательные явления, связь которых с препаратом была расценена по крайней мере как возможная:

Перечислены наиболее подходящие медицинские термины (версия MedDRA 8.0). Синонимы или близкие по смыслу состояния не приведены, но должны быть также приняты во внимание.

Помимо обсуждаемых в разделе «Особые указания» ситуаций в единичных случаях при проведении клинических исследований пероральных препаратов для ЗГТ отмечались следующие нежелательные явления: грибковые инфекции, увеличение аппетита, диспепсия, сердцебиение, нарушения зрения, депрессия, изменения уровней ферментов печени в плазме крови, увеличение размеров миомы матки.

В очень редких случаях сообщалось о таких состояниях, как узловатая эритема, мультиформная эритема, хлоазма, геморрагический дерматит (сосудистая пурпура) у женщин, принимавших ЗГТ.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком (см. раздел «Особые указания»).

Частота побочных эффектов была определена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10); нечасто (≥0.1%, <1%); редко (≥0.01%, <0.1%); очень редко, включая отдельные сообщения (<0.01%); частота неизвестна (по имеющимся данным частоту определить нельзя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – брадикардия, обычно умеренная, выраженность которой зависит от дозы препарата; нечасто - нарушение проводимости (синоатриальная блокада, AV-блокада различных степеней), аритмогенное действие (имеются сообщения о возникновении новых аритмий или усугублении существующих, в некоторых случаях - с последующей остановкой сердца); на основании имеющихся данных невозможно определить, вызвано ли возникновение этих нарушений ритма действием препарата Кордарон , тяжестью сердечно-сосудистой патологии или является следствием неэффективности лечения. Эти эффекты наблюдаются в основном в случаях применения препарата Кордарон совместно с лекарственными препаратами, удлиняющими период реполяризации желудочков сердца (интервал QT_с) или при нарушениях содержания электролитов в крови.

Очень редко - выраженная брадикардия или, в исключительных случаях, остановка синусового узла, которые отмечались у некоторых пациентов (пациенты с дисфункцией синусового узла и пациенты пожилого возраста), васкулит; частота неизвестна - прогрессирование хронической сердечной недостаточности (при длительном применении), желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, дисгевзия (притупление или потеря вкусовых ощущений), обычно возникающие при приме нагрузочной дозы и проходящие после ее уменьшения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - изолированное повышение активности трансаминаз в сыворотке крови, обычно умеренное (превышение нормальных значений в 1.5-3 раза; снижается при уменьшении дозы или спонтанно); часто - острое поражение печени с повышением активности трансаминаз и/или желтухой, включая развитие печеночной недостаточности, иногда фатальной; очень редко - хронические заболевания печени (псевдоалкогольный гепатит, цирроз), иногда фатальные. Даже при умеренном повышении активности трансаминаз в крови, наблюдающемся после лечения, продолжавшегося свыше 6 месяцев, следует подозревать хроническое поражение печени.

Со стороны дыхательной системы: часто - легочная токсичность, иногда фатальная (альвеолярный/интерстициальный пневмонит или фиброз, плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией). Хотя эти изменения могут привести к развитию легочного фиброза, они в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона и при применении ГКС или без их применения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев). Появление у пациента, принимающего амиодарон, выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, снижением массы тела, повышением температуры тела) требует проведения рентгенографии грудной клетки и, при необходимости, отмены препарата.

Очень редко - бронхоспазм (у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой), острый респираторный дистресс-синдром (иногда с летальным исходом и иногда непосредственно после хирургических вмешательств; предполагается возможность взаимодействия с высокой концентрации кислорода).

Частота неизвестна - легочное кровотечение.

Со стороны органа зрения: очень часто - микроотложения в эпителии роговицы, состоящие из сложных липидов, включая липофусцин, они обычно ограничены областью зрачка и не требуют прекращения лечения и исчезают после отмены препарата, иногда они могут вызывать нарушения зрения в виде появления цветного ореола или нечеткости контуров при ярком освещении; очень редко - неврит зрительного нерва/зрительной невропатии (связь с амиодароном к настоящему времени не установлена; однако, поскольку неврит зрительного нерва может приводить к слепоте, при появлении нечеткости зрения или снижения остроты зрения на фоне приема препарата Кордарон рекомендуется провести полное офтальмологическое обследование, включая фундоскопию, и в случае выявления неврита зрительного нерва прекратить прием препарата).

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз (увеличение массы тела, зябкость, апатия, сниженная активность, сонливость, чрезмерная, по сравнению с ожидаемым действием амиодарона, брадикардия). Диагноз подтверждается выявлением повышенного уровня ТТГ сыворотки крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ); нормализация функции щитовидной железы обычно наблюдается в течение 1-3 месяцев после прекращения лечения; в ситуациях, связанных с опасностью для жизни, лечение амиодароном может быть продолжено с одновременным дополнительным назначением L-тироксина под контролем уровня ТТГ в сыворотки крови.

Также часто возникает гипертиреоз, иногда фатальный, появление которого возможно во время лечения и после него (были описаны случаи гипертиреоза, развившегося через несколько месяцев после отмены амиодарона). Гипертиреоз протекает более скрытно с небольшим количеством симптомов: незначительная необъяснимая потеря массы тела, уменьшение антиаритмической и/или антиангинальной эффективности; психические расстройства у пациентов пожилого возраста или даже явления тиреотоксикоза. Диагноз подтверждается выявлением сниженного уровня ТТГ сыворотки крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ). При выявлении гипертиреоза амиодарон должен быть отменен. Нормализация функции щитовидной железы обычно происходит в течение нескольких месяцев после отмены препарата. При этом клиническая симптоматика нормализуется раньше (через 3-4 недели), чем происходит нормализация уровня гормонов щитовидной железы. Тяжелые случаи могут приводить к летальному исходу, поэтому в таких случаях требуется неотложное врачебное вмешательство. Лечение в каждом отдельном случае подбирается индивидуально. Если состояние пациента ухудшается как из-за самого тиреотоксикоза, так и в связи с опасным дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, рекомендуется незамедлительно начать лечение: применение антитиреоидных препаратов (которые не всегда могут быть эффективными в этом случае), лечение ГКС (1 мг/кг), которое продолжается достаточно долго (3 месяца), бета-адреноблокаторы.

Очень редко - синдром нарушения секреции АДГ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - фотосенсибилизация; часто (в случае продолжительного применения препарата в высоких суточных дозах) - сероватая или голубоватая пигментация кожи (после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает); очень редко - эритема (в ходе лучевой терапии), кожная сыпь (обычно малоспецифичная), алопеция, эксфолиативный дерматит, алопеция; частота неизвестна - крапивница.

Со стороны нервной системы: часто - тремор или другие экстрапирамидные симптомы, нарушения сна, кошмарные сновидения; нечасто - сенсомоторные периферические невропатии и/или миопатия (обычно обратимы в течение нескольких месяцев после отмены препарата, но иногда не полностью); очень редко - мозжечковая атаксия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль головного мозга), головная боль.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень редко - эпидидимит, импотенция.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - тромбоцитопения, гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Аллергические реакции: частота неизвестна - ангионевротический отек (отек Квинке).

Лабораторные и инструментальные данные: очень редко - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие расстройства: частота неизвестна - образование гранулем, включая гранулему костного мозга.

Климодиен содержит эстрадиола валерат - эстроген, превращающийся в организме женщины в естественный 17β-эстрадиол, и диеногест – высокоэффективный синтетический гестаген, единственный из производных нортестостерона, обладающий выраженным антиандрогенным эффектом.

Эстрадиола валерат восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов, таких как «приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, головокружение, головная боль; процессы инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы, проявляющихся в виде недержания мочи, сухости и раздражения слизистой влагалища, болезненности при половом сношении.

Диеногест предупреждает развитие гиперплазии эндометрия, ведет к его атрофии, способствует уменьшению, а в дальнейшем и прекращению кровянистых выделений из влагалища - аменорея развивается у 67% женщин после 3 месяцев и у 85% женщин после 12 месяцев терапии.

Применение Климодиена приводит к снижению уровня общего холестерина, холестерина- липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и повышению холестерина - липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), в результате чего значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП.

Есть данные, что эстрогены оказывают прямое действие на сосуды. В клинических исследованиях показано, что при применении Климодиена в моче повышаются маркеры, отражающие наличие вазодилатационного эффекта. Прямое сравнение Климодиена с монотерапией эстрадиола валератом показало, что диеногест не уменьшает этот эффект. Эстрадиол предупреждает вызванную дефицитом эстрогенов потерю костной массы в постменопаузальном периоде. В основном, это связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Такой эффект Климодиена подтверждается при измерении уровней специфических костных маркеров типа щелочной фосфатазы и перекрестных коллагеновых групп пиридинолина и дезоксипиридинолина.

В клиническом исследовании у женщин, страдающих бессонницей, связанной с постменопаузальным синдромом, Климодиен улучшал субъективное качество сна.

Антиаритмический препарат. Амиодарон относится к классу III (класс ингибиторов реполяризации) и обладает уникальным механизмом антиаритмического действия, т.к. помимо свойств антиаритмиков класса III (блокада калиевых каналов) он обладает эффектами антиаритмиков класса I (блокада натриевых каналов), антиаритмиков класса IV (блокада кальциевых каналов) и неконкурентным бета-адреноблокирующим действием.

Кроме антиаритмического действия у препарата имеются антиангинальный, коронарорасширяющий, альфа- и бета-адреноблокирующий эффекты.

Антиаритмическое действие:

• увеличение продолжительности 3 фазы потенциала действия кардиомиоцитов, в основном за счет блокирования ионного тока в калиевых каналах (эффект антиаритмиков класса III по классификации Вильямса);
• уменьшение автоматизма синусового узла, приводящее к уменьшению ЧСС;
• неконкурентная блокада α- и β-адренорецепторов;
• замедление синоатриальной, предсердной и AV-проводимости, более выраженным при тахикардии;
• отсутствие изменений проводимости желудочков;
• увеличение рефрактерных периодов и уменьшение возбудимости миокарда предсердий и желудочков, а также увеличение рефрактерного периода AV-узла;
• замедление проведения и увеличение продолжительности рефрактерного периода в дополнительных пучках AV-проведения.

Другие эффекты:

• отсутствие отрицательного инотропного действия при приеме внутрь;
• снижение потребления кислорода миокардом за счет умеренного снижения ОПСС и ЧСС;
• увеличение коронарного кровотока за счет прямого воздействия на гладкую мускулатуру коронарных артерий;
• поддержание сердечного выброса за счет снижения давления в аорте и снижения ОПСС;
• влияние на обмен тиреоидных гормонов: ингибирование превращения Т3 в Т4 (блокада тироксин-5-дейодиназы) и блокирование захвата этих гормонов кардиоцитами и гепатоцитами, приводящее к ослаблению стимулирующего влияния тиреоидных гормонов на миокард.

После начала приема препарата внутрь терапевтические эффекты развиваются в среднем через неделю (от нескольких дней до 2 недель). После прекращения его приема амиодарон определяется в плазме крови в течение 9 месяцев. Следует принимать во внимание возможность сохранения фармакодинамического действия амиодарона в течение 10-30 дней после его отмены.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиола валерат абсорбируется быстро и полностью. Во время абсорбции и первого пассажа стероидный эфир расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. В дальнейшем, значительное количество эстрадиола продолжает метаболизироваться (в частности, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата). Только около 3 % эстрадиола становятся биодоступными при пероральном приеме эстрадиола валерата. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

В течение 60 минут после приема таблетки, сывороточный уровень эстрадиола быстро снижается и достигает средней концентрации, составляющей около 18 пг/мл. Затем, сывороточный уровень эстрадиола медленно повышается до пиковой концентрации, составляющей около 30 пг/мл -примерно к 8 часу после приема таблетки.

Распределение

При назначении 2 мг эстрадиола валерата, высокий уровень эстрадиола в плазме крови достигается в течение 30-60 мин. Пик сывороточной концентрации достигается после 2-10 часов, с соотношением эстрона/эстрадиола 4:1.

Эстрадиол связывается альбумином и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС). Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет приблизительно 1—1.5%, а фракция, связанная ГСПС, находится в пределах 30—40%.

Кажущийся V_d эстрадиола после однократного внутривенного введения

составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

После отщепления эфира от экзогенного эстрадиола валерата метаболизм лекарственного вещества протекает по пути биотрансформации эндогенного эстрадиола. Эстрадиол в основном метаболизируется печенью, частично кишечником, почками, скелетными мышцами и органами-мишенями. Этот процесс включает образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов перечисленных веществ; все они обладают гораздо меньшей эстрогенной активностью, чем сам эстрадиол, или совсем не активны.

Элиминация

В пределах 24 ч после приема внутрь однократной дозы эстрадиола валерата, сывороточный уровень эстрадиола снижается примерно до 10 пг/мл. Общий сывороточный клиренс эстрадиола после однократного в/в введения варьируется в пределах 10—30 мл/мин/кг. Определенная часть эстрадиола выделяется с желчью и подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. В конечном счете, метаболиты эстрадиола выделяются почками в форме сульфатов и глюкуронидов.

Равновесная концентрация

Уровни эстрадиола в сыворотке крови после многократного введения примерно в два раза выше, чем после введения единичной дозы. В среднем концентрация эстрадиола в сыворотке находится в пределах от 40 пг/л (минимальный уровень) до 90 пг/л (максимальный уровень). Концентрация эстрона примерно в 7 раз, а концентрация эстрона сульфата — примерно в 150 раз выше, чем концентрация эстрадиола. После прекращения приема Климодиена уровни эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям в течение двух-трех сут.

Диеногест

Абсорбция

При приеме внутрь диеногест быстро и почти полностью всасывается. Пик сывороточной концентрации диеногеста достигается к первому ч после однократного приема и составляет примерно 54 пг/мл. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет около 90%.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПС или кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ). Приблизительно 10% от общего количества стероида находится в свободном состоянии, 90% - неспецифически связаны с альбумином.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования, а также гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием эндокринологически неактивных метаболитов. Скорость метаболического клиренса из сыворотки составляет около 0.85 мл/мин/кг.

Элиминация

Сывороточный уровень диеногеста снижается в две фазы. Окончательная фаза характеризуется периодом полувыведения около 11 ч. Диеногест не экскретируется в неизмененном виде. Его метаболиты экскретируются главным образом почками. У женщин в постменопаузе общий клиренс после приема Климодиена внутрь равен 3.2 л/час.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику диеногеста не влияет уровень ГСПС. При ежедневном приеме препарата сывороточный уровень диеногеста повышается примерно в 1.3 раза и достигает равновесной концентрации в течение первой половины цикла применения.

Всасывание

Биодоступность после приема внутрь у разных пациентов колеблется от 30% до 80% (среднее значение около 50%). После однократного приема амиодарона внутрь C_max в плазме крови достигается через 3-7 ч. Однако терапевтическое действие обычно развивается через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до 2 недель).

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 95% (62% - с альбумином, 33.5% - с бета-липопротеинами). Амиодарон имеет большой V_d. Амиодарон характеризуется медленным поступлением в ткани и высокой аффинностью к ним. В течение первых дней лечения препарат накапливается почти во всех тканях, в особенности в жировой ткани и кроме нее в печени, легких, селезенке и роговице.

Метаболизм

Амиодарон метаболизируется в печени с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP2C8. Его главный метаболит - дезэтиламиодарон - фармакологически активен и может усиливать антиаритмический эффект основного соединения. Амиодарон и его активный метаболит дезэтиламиодарон in vitro обладают способностью ингибировать изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон также продемонстрировали способность ингибирования некоторых транспортеров, таких как Р-гликопротеин (P-gp) и переносчик органических катионов (ПОК2). In vivo наблюдалось взаимодействие амиодарона с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-gp.

Выведение

Выведение амиодарона начинается через несколько дней, а достижение равновесия между поступлением и выведением препарата (достижение С_ss) наступает спустя от одного до нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Основным путем выведения амиодарона является кишечник. Амиодарон и его метаболиты не выводятся при помощи гемодиализа. Амиодарон обладает длительным T_1/2 с большой индивидуальной вариабельностью (поэтому при подборе дозы, например, ее увеличении или уменьшении, следует помнить, что необходим, по крайней мере, 1 месяц для стабилизации новой плазменной концентрации амиодарона).

Выведение при приеме внутрь протекает в 2 фазы: начальный T_1/2 (первая фаза) - 4-21 ч, T_1/2 во 2-й фазе - 25-110 дней. После продолжительного приема внутрь средний T_1/2 - 40 дней. После отмены препарата полное выведение амиодарона из организма может продолжаться в течение нескольких месяцев.

Каждая доза амиодарона (200 мг) содержит 75 мг йода. Часть йода высвобождается из препарата и обнаруживается в моче в виде йодида (6 мг за 24 ч при суточной дозе амиодарона 200 мг). Большая часть йода, остающаяся в составе препарата, выводится через кишечник после прохождения через печень, однако при продолжительном приеме амиодарона, концентрации йода в крови могут достигать 60-80% от концентраций амиодарона в крови.

Особенностями фармакокинетики препарата объясняется применение нагрузочных доз, которое направлено на быстрое накапливание амиодарона в тканях, при котором проявляется его терапевтическое действие.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

В связи с незначительностью выведения препарата почками у пациентов с почечной недостаточностью не требуется коррекции дозы амиодарона.

ЗГТ не назначается во время беременности или кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

При подозрении на беременность следует отменить прием препарата до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При проведении крупномасштабных эпидемиологических исследований не выявлено увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, рожденных женщинами, которые до беременности принимали стероидные гормоны, используемые для контрацепции или ЗГТ. Также не обнаружено тератогенного воздействия гормонов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Беременность

Доступная в настоящее время клиническая информация недостаточна для определения возможности или невозможности возникновения пороков развития у эмбриона при применении амиодарона в I триместре беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод только с 14-й недели беременности (аменореи), то не ожидается влияния на нее амиодарона в случае его более раннего применения. Избыток йода при применении препарата после этого периода может привести к появлению лабораторных симптомов гипотиреоза у новорожденного или даже к формированию у него клинически значимого зоба.

Ввиду воздействия препарата на щитовидную железу плода, амиодарон противопоказан в период беременности, за исключением особых случаев, когда ожидаемая польза превышает риски (при жизнеугрожающих желудочковых нарушениях ритма сердца).

Период кормления грудью

Амиодарон выделяется в грудное молоко в значительных количествах, поэтому он противопоказан в период кормления грудью (поэтому в этот период препарат следует отменить или прекратить грудное вскармливание).

Климодиен не применяется с целью контрацепции.

При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов).

При наличии или ухудшении какого-либо указанных ниже из состояний, заболеваний или факторов риска, перед началом или продлением ЗГТ следует оценивать соотношение риска и пользы от лечения индивидуально у каждой женщины.

Необходимо немедленно прекратить ЗГТ при появлении следующих нарушений:

• возникновение впервые мигрени или любых необычно частых или необычно выраженных головных болей, внезапного нарушения зрения или слуха, а также других симптомов, свидетельствующих о возможности цереброваскулярной окклюзии;
• развитии желтухи, в том числе при рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, которые впервые наблюдались во время беременности или предшествующем лечении половыми стероидными гормонами;
• появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение. При изменении состояния здоровья и/или появлении факторов риска (возникновение новых нарушений, ухудшение существующих) необходимо произвести повторную оценку соотношения риск/польза проводимой терапии для пациентки, не исключая возможности прекращения лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому, при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, «больших» плановых и травматологических операциях или массивной травме.

В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе крупномасштабных клинических исследований с применением конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) было выявлено небольшое возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта в отношении ИБС.

В одном крупномасштабном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение частоты случаев ИБС в подгруппе женщин в возрасте 50-59 лет - при отсутствии общего уменьшения частоты случаев ИБС среди всех женщин, принимавших участие в исследовании. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как монотерапии или в сочетании с МПА было выявлено увеличение риска развития инсульта на 30-40%. Неизвестно, можно ли эти данные экстраполировать на другие препараты для ЗГТ, в том числе, не применяемые перорально.

Заболевания желчного пузыря

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Деменция

При проведении клинических исследований с содержащими конъюгированные лошадиные эстрогены препаратами получены ограниченные данные, указывающие на то, что гормональная терапия, впервые начатая у женщин в возрасте 65 лет или старше, может увеличивать риск вероятного развития деменции. В то же время риск развития деменции может быть снижен, если лечение начинается в ранней постменопаузе, как это наблюдалось в других исследованиях. Неизвестно, могут или эти данные распространяться и на другие препараты для ЗГТ.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов предотвращает увеличение риска гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, использующих ЗГТ в течение нескольких лет, по сравнению с женщинами того же возраста, которые никогда ее не получали. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2). В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с монотерапией конъюгированными лошадиными эстрогенами (КЛЭ) или при постоянном сочетании их с медроксипрогестерона ацетатом (МПА) были получены расчетные показатели риска, равные 0.77 (95% доверительный интервал; 0.59 – 1.01) или 1.24 (95% доверительный интервал: 1.01 – 1.54) после 6-летнего применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения, но может отсутствовать или быть сниженным при монотерапии эстрогенами.

Сопоставимое возрастание риска возникновения РМЖ отмечается также у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем.

Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин ее не принимающих.

Данные о распространении рака за пределы молочной железы остаются спорными.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоль печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. При проведении дифференциальной диагностики в случае болей в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения следует исключить опухоль печени.

Другие состояния

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимо наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени и/или развития желтухи ЗГТ следует отменить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем триглицеридов. В таких случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение уровня триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может оказывать влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения у больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток при проведении ЗГТ могут развиться нежелательные эффекты воздействия эстрогенов, такие как патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для оценки состояния эндометрия.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В таких случаях лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы следует исключить это заболевание до начала проведения терапии.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Прием экзогенных эстрогенов может вызывать или обострять симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование, включая исследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), измерение АД, исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально.

Влияние на способность к вождению автомашины и управлению сложными механизмами

Не наблюдалось.

За исключением неотложных случаев, в/в введение препарата Кордарон должно проводиться только в блоке интенсивной терапии при постоянном контроле ЭКГ (в связи с возможностью развития брадикардии и аритмогенного действия) и АД (в связи с возможностью снижения АД).

Следует помнить, что даже при медленном внутривенно-струйном введении препарата Кордарон возможно развитие чрезмерного снижения АД, циркуляторного коллапса.

Для того, чтобы избежать возникновения реакций в месте введения инъекционную форму препарата Кордарон рекомендуется вводить через центральный венозный катетер. Только в случае кардиореанимации при остановке сердца, вызванной фибрилляцией желудочков, резистентной к дефибрилляции, при отсутствии центрального венозного доступа (отсутствии установленного центрального венозного катетера) инъекционную форму препарата Кордарон можно вводить в крупную периферическую вену с максимальным кровотоком.

При необходимости продолжения лечения препаратом Кордарон после кардиореанимации, то Кордарон следует вводить внутривенно-капельно через центральный венозный катетер под постоянным контролем артериального давления и ЭКГ.

Кордарон нельзя смешивать в одном шприце или капельнице с другими лекарственными препаратами. Не следует вводить другие препараты в одну и ту же линию инфузионной системы, что и препарат Кордарон .

Хотя отмечалось возникновение аритмии или утяжеление имеющихся нарушений ритма, иногда фатальных, проаритмогенный эффект амиодарона является слабо выраженным, в сравнении с большинством антиаритмических препаратов, и обычно проявляется в контексте факторов, увеличивающих продолжительность интервала QT, таких как взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или при нарушениях содержания электролитов в крови. Несмотря на способность амиодарона увеличивать продолжительность интервала QT, амиодарон показал низкую активность в отношении провоцирования желудочковой тахикардии типа "пируэт".

В связи с возможностью развития в очень редких случаях интерстициального пневмонита после в/в введения препарата Кордарон при появлении после его в/в введения выраженной одышки или сухого кашля, как сопровождающихся, так и не сопровождающихся ухудшением общего состояния (повышенной утомляемостью, повышением температуры) требуется провести рентгенографию грудной клетки и, при необходимости, отменить препарат, т.к. интерстициальный пневмонит может привести к развитию легочного фиброза. Однако эти явления в основном, обратимы при ранней отмене амиодарона с применением ГКС или без их применения. Клинические проявления обычно исчезают в течение 3-4 недель. Восстановление рентгенологической картины и функции легких происходит более медленно (несколько месяцев).

После искусственной вентиляции легких (например, при приведении хирургических вмешательств) у пациентов, которым вводился Кордарон , отмечались редкие случаи развития острого респираторного дистресс синдрома взрослых, иногда с летальным исходом (предполагается возможность взаимодействия с высокими дозами кислорода). Поэтому рекомендуется осуществлять строгий контроль состояния таких пациентов.

В течение первых суток после начала применения инъекционной формы препарата Кордарон может развиться тяжелое острое поражение печени с развитием печеночной недостаточности иногда с летальным исходом. Рекомендуется тщательный мониторинг функциональных печеночных тестов (определение активности трансаминаз) перед началом приема препарата Кордарон и регулярно во время лечения препаратом. Могут возникнуть острые нарушения функции печени (включая гепатоцеллюлярную недостаточность или печеночную недостаточность, иногда фатальные) и хроническое поражение печени в течение первых 24 ч после в/в введения амиодарона. Поэтому лечение амиодароном должно быть прекращено при повышении активности трансаминаз, в 3 раза превышающей ВГН.

Перед хирургическом вмешательством врача-анестезиолога следует поставить в известность о том, что пациент получает Кордарон . Лечение препаратом Кордарон может усилить гемодинамический риск, присущий местной или общей анестезии. В особенности это относится к его брадикардитическому и гипотензивному эффектам, снижению сердечного выброса и нарушениям проводимости.

Не рекомендуется одновременное применение с бета-адреноблокаторами; уменьшающими ЧСС блокаторами медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем); слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызвать развитие гипокалиемии.

Нарушения электролитного баланса, в особенности гипокалиемия: важно принимать во внимание ситуации, которые могут сопровождаться гипокалиемией, как предрасполагающие к проаритмическим явлениям. Гипокалиемия должна быть скорректирована до начала применения препарата Кордарон .

Перед началом лечения препаратом Кордарон рекомендуется провести регистрацию ЭКГ, и определить содержание калия в сыворотке крови и по возможности определение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы (Т3, Т4 и ТТГ). Побочные эффекты препарата обычно зависят от дозы; поэтому следует соблюдать осторожность при определении минимальной эффективной поддерживающей дозы, чтобы избежать или снизить до минимума возникновение нежелательных эффектов.

Амиодарон может вызывать нарушения функции щитовидной железы, особенно у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в собственном или семейном анамнезе. Поэтому в случае перехода на прием препарата Кордарон внутрь во время лечения и несколько месяцев после окончания лечения следует проводить тщательный клинический и лабораторный контроль. При подозрении на дисфункцию щитовидной железы следует проводить определение концентрации ТТГ в сыворотке крови (с помощью сверхчувствительного анализа на ТТГ).

У детей безопасность и эффективность амиодарона не изучалась. В ампулах инъекционного препарата Кордарон содержится бензиловый спирт. Сообщалось о развитии у новорожденных резкого удушья со смертельным исходом после внутривенного введения растворов, содержащих бензиловый спирт. Симптомами развития этого осложнения являются: острое развитие удушья, снижение артериального давления, брадикардия и сердечно-сосудистый коллапс.

Амиодарон содержит в своем составе йод и поэтому может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы, однако его применение не влияет на достоверность определения содержания Т3, Т4 и ТТГ в плазме крови.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исходя из данных по безопасности отсутствуют доказательства того, что амиодарон нарушает способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности. Однако в качестве меры предосторожности пациентам с пароксизмами тяжелых нарушений ритма в период лечения препаратом Кордарон желательно воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом проведения ЗГТ необходимо прекратить применение гормональных контрацептивов. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональный метод контрацепции.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и антимикробными препаратами) может усиливать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Такое действие установлено в отношении гидантоина, фенитоина, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина. Предположительно, этой способностью обладают также окскарбамазепин, фелбамат, топирамат и гризеофульвин. Обычно максимальное повышение активности ферментов наблюдается не раньше чем через 2-3 недели приема этих препаратов и может сохраняться, по крайней мере, в течение 4 недель после их отмены.

В редких случаях наблюдается снижение уровня эстрадиола при одновременном назначении некоторых антибиотиков (например, пенициллинов и тетрациклинов). Вещества, которые подвергаются существенной конъюгации (например, парацетамол) могут усиливать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания в кишечнике.

В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных гипогликемических средствах и инсулине вследствие влияния ЗГТ на толерантность к глюкозе.

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что диеногест не ингибирует изоэнзимы цитохрома Р-450 в значимых концентрациях, что является доказанным в отношении ингибирования CYP3F4. Таким образом, вероятность взаимодействия лекарство-лекарство на этом уровне отсутствует.

Взаимодействие с алкоголем

Однократное употребление женщинами, получающими ЗГТ, алкоголя в значительном количестве может привести к повышению уровня эстрадиола в циркулирующей крови.

Влияние на лабораторные тесты

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни транспортных белков плазмы, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена и гемостаза (коагуляции и фибринолиза).

Препараты, способные вызывать двунаправленную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT

Препараты, способные вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Комбинированная терапия препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа "пируэт", противопоказана, т.к. увеличивается риск развития потенциально летальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". К ним относятся:

• антиаритмические препараты: класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), соталол, бепридил;
• другие (не антиаритмические) препараты, такие как винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин при в/в введении, спирамицин); азолы; противомалярийные препараты (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин.

Препараты, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Совместный прием амиодарона с препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должен основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможность возрастания риска развития желудочковой тахикардии типа "пируэт"), при применении таких комбинаций необходимо постоянно контролировать ЭКГ пациентов (для выявления удлинения интервала QT), содержание калия и магния в крови.

У пациентов, принимающих амиодарон, следует избегать применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин.

Препараты, урежающие сердечный ритм или вызывающие нарушения автоматизма или проводимости

Комбинированная терапия с этими препаратами не рекомендуется.

Бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, уменьшающие ЧСС (верапамил, дилтиазем), могут вызывать нарушения автоматизма (развитие чрезмерной брадикардии) и проводимости.

Препараты, способные вызывать гипокалиемию

Нерекомендованные комбинации

• со слабительными, стимулирующими перистальтику кишечника, которые могут вызывать гипокалиемию, которая увеличивает риск развития желудочковой тахикардии типа "пируэт". При сочетании с амиодароном следует применять слабительные других групп.

Комбинации, требующие осторожности при применении

• с диуретиками, вызывающими гипокалиемию (в монотерапии или в комбинациях с другими препаратами);
• с системными кортикостероидами (глюкокортикоидами, минералокортикоидами), тетракозактидом;
• с амфотерицином В (в/в введение).

Необходимо предотвращать развитие гипогликемии, а в случае ее возникновения восстанавливать до нормального уровня содержание калия в крови, контролировать концентрацию электролитов в крови и ЭКГ (на предмет возможного удлинения интервала QT), а в случае возникновения желудочковой тахикардии типа "пируэт" не следует применять антиаритмические препараты (должна быть начата желудочковая кардиостимуляция; возможно в/в введение солей магния).

Препараты для ингаляционной анестезии

Сообщалось о возможности развития следующих тяжелых осложнений у пациентов, принимающих амиодарон, при проведении им общей анестезии: брадикардии (резистентной к введению атропина), снижения АД, нарушений проводимости, снижения сердечного выброса.

Наблюдались очень редкие случаи тяжелых осложнений со стороны дыхательной системы, иногда фатальных (острый дыхательный дистресс-синдром взрослых, который развивался непосредственно после хирургического вмешательства, и возникновение которого связывается с высокими концентрациями кислорода).

Препараты, урежающие сердечный ритм (клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид, неостигмина бромид), пилокарпин

Риск развития чрезмерной брадикардии (кумулятивные эффекты).

Влияние амиодарона на другие лекарственные препараты

Амиодарон и/или его метаболит дезэтиламиодарон ингибируют изоферменты CYP1А1, CYP1А2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеина и могут увеличивать системную экспозицию лекарственных препаратов, являющихся их субстратами. В связи с продолжительным Т_1/2 амиодарона данное взаимодействие может наблюдаться даже через несколько месяцев после прекращения его приема.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами P-gp

Амиодарон является ингибитором P-gp. Ожидается, что его совместный прием с препаратами, являющимися субстратами P-gp, приведет к увеличению системной экспозиции последних.

Сердечные гликозиды (препараты наперстянки)

Возможность возникновения нарушений автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости. Кроме того, при комбинации дигоксина с амиодароном возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения его клиренса). Поэтому при сочетании дигоксина с амиодароном необходимо определять концентрацию дигоксина в крови и контролировать возможные клинические и электрокардиографические проявления дигиталисной интоксикации. Может потребоваться снижение доз дигоксина.

Дабигатран

Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении амиодарона с дабигатраном из-за риска возникновения кровотечения. Может потребоваться коррекция дозы дабигатрана в соответствии с указаниями в его инструкции по применению.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2C9

Амиодарон повышает концентрацию в крови препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C9, таких как варфарин или фенитоин за счет ингибирования цитохрома Р450 2С9.

Варфарин

При комбинации варфарина с амиодароном возможно усиление эффектов непрямого антикоагулянта, что увеличивает риск развития кровотечения. Следует чаще контролировать протромбиновое время (путем определения MHO) и проводить коррекцию доз антикоагулянта, как во время лечения амиодароном, так и после прекращения его приема.

Фенитоин

При сочетании фенитоина с амиодароном возможно развитие передозировки фенитоина, что может приводить к появлению неврологических симптомов; необходим клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при первых же признаках передозировки, желательно определение концентрации фенитоина в плазме крови.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP2D6

Флекаинид

Амиодарон повышает плазменную концентрацию флекаинида за счет ингибирования изофермента CYP2D6, в связи с чем требуется коррекция доз флекаинида.

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4

При сочетании амиодарона, ингибитора изофермента CYP3A4, с этими лекарственными препаратами возможно повышение их плазменных концентраций, что может приводить к увеличению их токсичности и/или усилению фармакодинамических эффектов и может потребовать снижения их доз. Ниже перечислены такие лекарственные средства.

Циклоспорин

Сочетание циклоспорина с амиодароном может увеличить концентрации циклоспорина в плазме крови, необходима коррекция дозы.

Фентанил

Комбинация с амиодароном может увеличить фармакодинамические эффекты фентанила и увеличивать риск развития его токсических эффектов.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) (симвастатин, аторвастатин и ловастатин)

Увеличение риска мышечной токсичности статинов при их одновременном применении с амиодароном. Рекомендуется применение статинов, не метаболизирующихся с помощью изофермента CYP3A4.

Другие препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP3A4: лидокаин (риск развития синусовой брадикардии и неврологических симптомов), такролимус (риск нефротоксичности), силденафил (риск увеличения его побочных эффектов), мидазолам (риск развития психомоторных эффектов), триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин.

Лекарственный препарат, являющийся субстратом изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 - декстрометорфан

Амиодарон ингибирует изоферменты CYP2D6 и CYP3A4 и может теоретически повысить плазменную концентрацию декстрометорфана.

Клопидогрел

Клопидогрел является неактивным тиенопиримидиновым препаратом, метаболизирующимся в печени с образованием активных метаболитов. Возможно взаимодействие между клопидогрелом и амиодароном, которое может привести к снижению эффективности клопидогрела.

Влияние других лекарственных препаратов на амиодарон

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2C8 могут иметь потенциал ингибирования метаболизма амиодарона и увеличения его концентрации в крови и, соответственно, его фармакодинамических и побочных эффектов.

Рекомендовано избегать приема ингибиторов CYP3A4 (например, грейпфрутового сока и некоторых лекарственных препаратов, таких как циметидин, и ингибиторы ВИЧ-протеазы (в т.ч. индинавир) во время терапии амиодароном. Ингибиторы ВИЧ-протеазы при одновременном применении с амиодароном могут повышать концентрацию амиодарона в крови.

Индукторы изофермента CYP3A4

Рифампицин

Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, при совместном применении с амиодароном он может снижать плазменные концентрации амиодарона и дезэтиламиодарона.

Препараты зверобоя продырявленного

Зверобой продырявленный является мощным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с этим теоретически возможно снижение плазменной концентрации амиодарона и уменьшение его эффекта (клинические данные отсутствуют).

При исследовании острой токсичности не выявлено риска острых побочных эффектов в случае непреднамеренного приема Климодиена в количестве, многократно превышавшем суточную терапевтическую дозу.

У некоторых женщин передозировка может вызывать тошноту, рвоту, ациклические кровотечения из влагалища.

Специфический антидот отсутствует.

Симптомы: при приеме внутрь очень больших доз описано несколько случаев синусовой брадикардии, остановки сердца, приступов желудочковой тахикардии, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт" и поражения печени. Возможно замедление AV-проводимости, усиление уже имевшейся сердечной недостаточности.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля, если препарат принят недавно, в остальных случаях проводят симптоматическую терапию: при брадикардии - бета-адреностимуляторы или установка кардиостимулятора, при желудочковой тахикардии типа "пируэт" - в/в введение солей магния или кардиостимуляция.

Ни амиодарон, ни его метаболиты не удаляются при гемодиализе. Специфического антидота нет.