Климонорм и Симбринза

• заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при климактерических расстройствах, инволюционных изменениях кожи и мочеполового тракта, депрессивных состояниях в климактерическом периоде, а также симптомах дефицита эстрогенов вследствие естественной менопаузы или гипогонадизма, стерилизации или первичной дисфункции яичников у женщин с неудаленной маткой;
• профилактика постменопаузного остеопороза;
• нормализация нерегулярных менструальных циклов;
• лечение первичной или вторичной аменореи.

Для снижения повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и внутриглазной гипертензии у пациентов, у которых монотерапия оказалась недостаточной для снижения внутриглазного давления.

Если менструальный цикл сохранен, лечение следует начинать на 5 день менструального цикла (1 день менструального кровотечения соответствует 1 дню менструального цикла).

При аменорее или очень редких менструациях, а также в постменопаузе можно начинать прием препарата в любое время, при условии, что исключена беременность.

Каждая упаковка рассчитана на 21-дневный прием.

Ежедневно в течение первых 9 дней принимают по одному желтому драже, а затем в течение 12 дней - ежедневно по одному коричневому драже. После 21-дневного приема препарата следует 7-дневный перерыв в приеме препарата, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение, вызванное отменой препарата (обычно на 2-3 день после приема последнего драже).

После 7-дневного перерыва в приеме препарата начинают новую упаковку, принимая первое драже в тот же день недели, что и первое драже из предыдущей упаковки.

Драже проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать драже в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Если женщина забыла принять драже, она может принять его в течение ближайших 12-24 ч. Если лечение прервано на более длительное время, возможно возникновение вагинального кровотечения.

Применяют местно по 1 разовой дозе в конъюнктивальный мешок глаза 2 раза/сут.

• беременность;
• лактация;
• влагалищное кровотечение неясного происхождения;
• подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы;
• подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли;
• опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
• тяжелые заболевания печени;
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (такие как инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбоз глубоких вен в стадии обострения, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе;
• выраженная гипертриглицеридемия;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Если какое-либо из перечисленных выше состояний возникнет во время проведения ЗГТ, то следует немедленно прекратить применение препарата.

С осторожностью следует назначать пациентам с артериальной гипертензией, врожденной гипербилирубинемией (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатической желтухой или холестатическим зудом при беременности, при эндометриозе, миоме матки, сахарном диабете.

Повышенная чувствительность к активным веществам; одновременная терапия с ингибиторами МАО; при применении антидепрессантов, оказывающих влияние на норадренергическую передачу (в т.ч. трициклические антидепрессанты и миансерин); тяжелое нарушением функции почек; гиперхлоремический ацидоз; новорожденные и дети в возрасте до 2 лет.

С осторожностью

Закрытоугольная глаукома в анамнезе; нарушения функции печени; нарушения со стороны роговицы; тяжелые, нестабильные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания; депрессия; церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия или облитерирующий тромбангиит; беременность и период грудного вскармливания; дети в возрасте от 2 до 18 лет в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности; при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС; при совместном применении с препаратами, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов; при совместном применении с антигипертензивными средствами и(или) сердечными гликозидами; при одновременном лечении (или изменении дозы) системными препаратами (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α- адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности; пациентам с риском нарушения функции почек.

Со стороны половой системы: могут быть изменения частоты и интенсивности маточных кровотечений, прорывные кровотечения, межменструальные кровянистые выделения (обычно ослабляющиеся в ходе терапии), дисменорея, изменения вагинальных выделений, состояние, подобное предменструальному синдрому; болезненность, напряжение и/или увеличение молочных желез, изменения либидо.

Со стороны пищеварительной системы: возможны диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота, боль в животе, рецидив холестатической желтухи.

Со стороны ЦНС: иногда - головная боль, мигрень, головокружение, тревожность или депрессивные симптомы, повышенная утомляемость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - учащенное сердцебиение, повышение АД, венозный тромбоз и тромбоэмболия.

Со стороны обмена веществ: возможны отеки, изменения массы тела.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь, кожный зуд, хлоазма, узловатая эритема.

Прочие: мышечные судороги, нарушения зрения, непереносимость контактных линз, аллергические реакции.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - назофарингит, фарингит, синусит; частота неизвестна - ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - уменьшение количества эритроцитов, повышенный уровень хлоридов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Нарушения психики: нечасто - апатия, депрессия, подавленное настроение, бессонница, снижение либидо, кошмарные сновидения, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, головокружение, дисгевзия; нечасто - головная боль, моторная дисфункция, амнезия, ухудшение памяти, парестезия; очень редко - обморок; частота неизвестна - тремор, гипестезия, агевзия.

Со стороны органа зрения: часто - аллергическая реакция со стороны глаз, кератит, боль в глазах, дискомфорт в глазах, нечеткость зрения , нарушение зрения, гиперемия глаз, побледнение конъюнктивы; нечасто - эрозия роговицы, отек роговицы, блефарит, отложения в роговице (преципитаты), нарушения со стороны конъюнктивы (сосочки), фотофобия, фотопсия, отек глаза, отек века, отек конъюнктивы, сухость глаза, выделения из глаза, снижение остроты зрения, усиленное слезоотделение, птеригиум, эритема века, мейбомит, диплопия, боль в глазах при ярком свете, гипестезия глаза, пигментация склеры, субконъюнктивальная киста, чувство дискомфорта в глазах, астенопия; очень редко - увеит, миоз; частота неизвестна - нарушения зрения, мадароз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - головокружение, звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - снижение АД, повышение АД, кардиореспираторный дистресс, стенокардия, аритмия, ощущение сердцебиения, нерегулярный сердечный ритм, брадикардия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, гиперреактивность бронхов, глоточно-гортанная боль, сухость в горле, кашель, носовое кровотечение, заложенность верхних дыхательных путей, заложенность носа, ринорея, раздражение глотки, сухость в носовой полости, постназальный синдром, чиханье; частота неизвестна - бронхиальная астма.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту; нечасто - диспепсия, эзофагит, дискомфорт в животе, диарея, рвота, тошнота, учащенная дефекация, метеоризм, гипестезия полости рта, парестезия полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - отклонение показателей функции печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - контактный дерматит, крапивница, сыпь, макулопапулезная сыпь, генерализованный зуд, алопеция, уплотнение кожи; частота неизвестна - отек лица, дерматит, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, мышечные спазмы, миалгия; частота неизвестна - артралгия, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - боль в области почек; частота неизвестна - поллакиурия.

Со стороны половых органов: нечасто - эректильная дисфункция.

Общие реакции: нечасто - боль, дискомфорт в области грудной клетки, ухудшение самочувствия, ощущение тревоги, раздражительность; частота неизвестна - боль в грудной клетке, периферический отек.

Противоклимактерический комбинированный препарат, содержащий эстроген и гестаген.

Эстрадиола валерат (эстроген) в организме человека превращается в естественный 17β-эстрадиол.

Добавление гестагена левоноргестрела в течение 12 дней каждого цикла предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия.

Благодаря составу и циклической схеме приема (прием только эстрогена в течение 9 дней, затем - комбинации эстрогена и гестагена в течение 12 дней и затем - 7-дневный перерыв), у женщин с неудаленной маткой при регулярном приеме устанавливается менструальный цикл.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психо-эмоциональных и вегетативных климактерических симптомов (таких как приливы, повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, сердцебиения, кардиалгии, головокружение, головная боль, снижение либидо, мышечные и суставные боли); инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой влагалища, болезненность при половом сношении).

Эстрадиол предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов. Это связано главным образом с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости. Было доказано, что длительное применение ЗГТ позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене ЗГТ темпы снижения костной массы сравнимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы. Не доказано, что, применяя ЗГТ, можно добиться восстановления костной массы до предклимактерического уровня.

ЗГТ также оказывает благотворное действие на содержание коллагена в коже, на ее плотность, а также может замедлить процесс образования морщин.

Прием способствует снижению уровня общего холестерина, ЛПНП и к повышению ЛПВП, в результате этого значительно повышается соотношение ЛПВП/ЛПНП, а также к повышению уровня ТГ.

Полагают, что среди женщин в постменопаузе при применении ЗГТ снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. Механизм действия до настоящего времени неясен.

Противоглаукомное комбинированное лекарственное средство. Компоненты комбинации снижают внутриглазное давление у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией, подавляя образование водянистой влаги в цилиарном теле. Хотя и бринзоламид, и бримонидин снижают ВГД путем подавления образования водянистой влаги, их механизмы действия различны.

Бринзоламид действует путем ингибирования фермента карбоангидразы 2 типа в ресничном эпителии, что уменьшает образование ионов бикарбоната с последующим уменьшением прохождения натрия и жидкости через ресничный эпителий, что приводит к уменьшению образования водянистой влаги.

Бримонидин, агонист α₂-адренорецепторов, ингибирует фермент аденилатциклазу и подавляет цАМФ-зависимое образование водянистой влаги. Кроме того, применение бримонидина приводит к увеличению увеосклерального оттока.

Всасывание

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. После поступления в организм он быстро метаболизируется с образованием 17β-эстрадиола и эстрона, которые в дальнейшем подвергаются стандартным метаболическим превращениям. После приема внутрь биодоступность эстрадиола составляет около 30%. C_max эстрадиола в плазме крови достигается через 2-3 ч, соотношение эстрон-эстрадиол равно 4:1.

После приема внутрь левоноргестрел быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max левоноргестрела в плазме крови достигается через 1-2 ч.

Распределение

93-95% левоноргестрела связывается с альбумином и глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

Метаболизм и выведение

Эстрадиол выводится в виде метаболитов, главным образом с мочой (90%) и в меньшей степени - с желчью.

Метаболиты левоноргестрела выводятся с мочой и желчью, главным образом, в виде сульфатов и глюкуронидов.

После местного применения бринзоламид всасывается через роговицу. Вещество также проникает в системный кровоток, где прочно связывается с карбоангидразой в эритроцитах. Концентрации бринзоламида в плазме крови очень низкие. T_1/2 из крови у человека длительный (>100 дней), вследствие связывания с карбоангидразой эритроцитов. Бримонидин быстро всасывается в ткани глаза после местного применения. В исследованиях на кроликах C_max в тканях глаза в большинстве случаев достигалась менее чем за час. C_max в плазме крови человека составляют <1 нг/мл и достигаются в течение <1 часа. T_1/2 из плазмы крови составляет около 2-3 часов. При постоянном применении накопления не наблюдается.

В исследованиях на кроликах C_max бринзоламида в тканях глаза после местного применения достигаются в переднем отрезке глаза: в роговице, конъюнктиве, водянистой влаге, радужке и цилиарном теле. Длительное присутствие в тканях глаза обусловлено связыванием препарата с карбоангидразой. Бринзоламид умеренно связывается (около 60 %) с белками плазмы крови человека. Бримонидин проявляет сродство к пигментированным тканям глаза, в частности, радужке и цилиарному телу, что обусловлено известной способностью молекулы к связыванию с меланином.

Бринзоламид метаболизируется изоферментами цитохрома Р450 в печени, в частности, CYP3A4, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8 и CYP2C9. Основным метаболитом является 14-дезэтилбринзоламид, за которым следуют 14-десметоксипропиловый и О-десметиловый метаболиты, а также аналог 14-пропионовой кислоты, образованный при окислении 14-пропильной боковой цепи О-десметилбринзоламида. Бримонидин интенсивно метаболизируется печеночной альдегидоксидазой с образованием 2-оксобримонидина, 3-оксобримонидина и 2,3-диоксобримонидина, являющихся основными метаболитами. Также наблюдается окислительное расщепление имидазолинового кольца до 5-бромо-6-гуанидинохиноксалина.

Бринзоламид, главным образом, выводится с мочой в неизмененном виде. У людей в моче определяется 60% бринзоламида и 6% 14-десэтилбринзоламида от введенной дозы. У крыс была также показана экскреция препарата с желчью (около 30% от введенной дозы) преимущественно в виде метаболитов.

Бримонидин выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов. В доклинических исследованиях in vivo метаболиты в моче составляли от 60% до 75% от введенной дозы препарата как при пероральном, так и в/в путях введения.

Фармакокинетика бринзоламида по своей природе является нелинейной за счет насыщаемого связывания с карбоангидразой в цельной крови и различных тканях. Экспозиция в равновесном состоянии не увеличивается пропорционально дозе. Напротив, бримонидин демонстрирует линейную фармакокинетику в клиническом терапевтическом диапазоне доз.

ЗГТ не проводят при беременности и в период лактации.

Крупномасштабные эпидемиологические исследования стероидных гормонов, используемых для контрацепции или ЗГТ, не выявили увеличения риска развития врожденных дефектов у детей, родившихся у женщин, которые принимали эти гормоны до беременности, а также тератогенного воздействия гормонов при их случайном приеме в ранние сроки беременности.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

С осторожностью применять при беременности и в период грудного вскармливания.

У пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Не применяется с целью контрацепции.

Перед началом или возобновлением ЗГТ женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Периодически следует проводить контрольные обследования.

При необходимости контрацепции следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность следует приостановить прием драже до тех пор, пока беременность не будет исключена.

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить ЗГТ следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения.

Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) на фоне ЗГТ, т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Поэтому при назначении ЗГТ женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и тяжелое ожирение. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, обширных плановых и травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения ЗГТ.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Артериальная тромбоэмболия

В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении комбинированных конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. В широкомасштабных клинических испытаниях этого соединения было выявлено возможное возрастание риска коронарной болезни в первый год применения. Также был обнаружен возросший риск возникновения инсульта. До настоящего времени с другими препаратами для ЗГТ не проводилось долгосрочных рандомизированных контролируемых испытаний с целью выявления положительного эффекта в отношении показателей заболеваемости и смертности, касающихся сердечно-сосудистой системы. Поэтому неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов.

Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что добавление гестагенов снижает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Рак молочной железы

По данным клинических испытаний и результатам наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, биологическим действием ЗГТ или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения (на 2.3% при применении в течение года), возможно еще больше возрастает при сочетании эстрогенов с прогестагенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы (на 2.8% за год задержки), а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых 5 лет после прекращения ЗГТ.

По данным исследований рак молочной железы, выявленный у женщин, получающих ЗГТ, обычно более дифференцированный, чем у женщин не получающих ее.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Опухоли печени

На фоне применения половых стероидов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшинному кровотечению. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшинного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Желчнокаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины предрасположены к развитию желчнокаменной болезни при лечении с использованием эстрогенов.

Другие состояния

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении других симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, получающих ЗГТ, описано небольшое повышение АД , клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях, при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии, может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в т.ч. при различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени ЗГТ следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз при беременности или предшествующего лечения половыми стероидными гормонами, необходимо немедленно прекратить ЗГТ.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренно повышенным уровнем ТГ. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее возрастание уровня ТГ в крови, что повышает риск развития острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее пациенткам с сахарным диабетом при проведении ЗГТ требуется наблюдение.

У некоторых пациенток под действием ЗГТ могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Если лечение нерегулярных менструальных циклов не даст результатов, следует провести обследование для исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов возможно увеличение размера миомы матки. В этом случае лечение следует прекратить.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения ЗГТ женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ-излучения.

Следующие заболевания и состояния могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ: эпилепсия, доброкачественная опухоль молочной железы, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея. Хотя связь указанных заболеваний и состояний с проведением ЗГТ не доказана, такие пациентки при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин и липидные/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не влияет.

Применение данной комбинации не изучалось у пациентов с закрытоугольной глаукомой и его применение у таких пациентов не рекомендуется.

Не изучалось применение у пациентов, которые носят контактные линзы, в связи с чем рекомендуется тщательное наблюдение за такими пациентами при применении бринзоламида, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут повлиять на гидратацию роговицы, а ношение контактных линз может увеличить риск поражения роговицы. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с нарушениями со стороны роговицы, включая пациентов с сахарным диабетом или с дистрофией роговицы. Препарата, содержащий данную комбинацию, может применяться при ношении контактных линз при тщательном наблюдении.

При возникновении аллергических реакций лечение следует прекратить. Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности замедленного типа со стороны глаза при применении бримонидина, в некоторых случаях протекающих с повышением внутриглазного давления.

Бринзоламид, сульфаниламидный ингибитор карбоангидразы, при местном применении проникает в системный кровоток. При местном применении сульфаниламидов могут возникать те же нежелательные реакции, что и при системном. Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут нарушать способность выполнять задачи, требующие концентрации внимания и/или физической координации у пожилых пациентов. При появлении признаков серьезной реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить применение данной комбинации.

Следует с осторожностью применять данную комбинацию у пациентов с риском нарушения функции почек из-за возможного риска развития метаболического ацидоза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данная комбинация оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Возможны головокружение, утомляемость и (или) сонливость, что может оказывать отрицательное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Возможна временная нечеткость зрения или другие расстройства зрения, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Если при применении данной комбинации возникает нечеткость зрения, пациенту необходимо подождать до восстановления зрения, прежде чем приступать к управлению транспортными средствами или работе с механизмами.

При начале ЗГТ необходимо прекратить применение гормональных контрацептивов. При необходимости пациентке следует рекомендовать негормональные контрацептивы.

Длительное лечение препаратами, вызывающими индукцию ферментов печени (например, некоторыми противосудорожными и противомикробными препаратами), может повышать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Подобное свойство индуцировать ферменты печени было обнаружено у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этой особенности также предполагается у окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше, чем через 2-3 недели, но затем она может сохраняться еще, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения приема препарата.

В редких случаях на фоне сопутствующего приема некоторых антибиотиков (например, группы пенициллинов и тетрациклинов) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Вещества, в значительной степени подвергающиеся конъюгации (например, парацетамол), могут увеличивать биодоступность эстрадиола вследствие конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания.

Вследствие влияния ЗГТ на толерантность к глюкозе в отдельных случаях может измениться потребность в пероральных гипогликемических средствах или инсулине.

Чрезмерное потребление алкоголя во время ЗГТ может привести к повышению содержания эстрадиола в крови.

Противопоказан пациентам, получающим ингибиторы МАО и антидепрессанты, оказывающие влияние на норадренергическую передачу (в т.ч. трициклические антидепрессанты и миансерин). Трициклические антидепрессанты могут ослаблять способность данной комбинации снижать внутриглазное давление.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с веществами, угнетающими ЦНС (алкоголем, барбитуратами, опиатами, седативными препаратами или анестетиками) вследствие возможности развития аддитивного или потенцирующего эффекта.

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов, получающих препараты, которые могут оказывать влияние на метаболизм и захват циркулирующих аминов (например, хлорпромазин, метилфенидат, резерпин, ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина).

С осторожностью применять одновременно с антигипертензивными препаратами и(или) сердечными гликозидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при начале одновременного лечения (или изменении дозы) препаратами с системным действием (независимо от лекарственной формы), которые могут взаимодействовать с агонистами α-адренорецепторов или препятствовать проявлению их активности, т.е. агонистами или антагонистами адренорецепторов (в т.ч. изопреналином, празозином).

Существует вероятность усиления известных системных эффектов ингибиторов карбоангидразы у пациентов, получающих пероральный ингибитор карбоангидразы и бринзоламид для местного применения. Одновременное применение данной комбинации и пероральных ингибиторов карбоангидразы не рекомендуется.

Ожидается, что ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, будут ингибировать метаболизм бринзоламида с участием CYP3A4. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4.

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, вагинальное кровотечение.

Лечение: специфического антидота нет, лечение симптоматическое.