Клиндамицин и Метилдопа

Тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, в т.ч. хронический синусит, вызванный анаэробными бактериями, средний отит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов), рецидивирующий фаринготонзиллит; инфекции нижних дыхательных путей, в т.ч. пневмония, бронхит, абсцесс легкого, эмпиема плевры; скарлатина; воспалительные заболевания органов малого таза (эндометрит, сальпингит, абсцессы фаллопиевых труб и яичников) и пельвиоперитонит (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции кожи и мягких тканей, в т.ч. инфицированные раны, абсцессы, фурункулез, целлюлит (флегмона), импетиго, угри, рожа; интраабдоминальные инфекции, в т.ч. перитонит, абсцессы брюшной полости (при условии одновременного применения антибактериальных препаратов, активных в отношении аэробных грамотрицательных микроорганизмов); инфекции полости рта, в т.ч. периодонтальный абсцесс и периодонтит; инфекционные заболевания костей и суставов, в т.ч. остеомиелит и септический артрит; септицемия; бактериальный эндокардит; токсоплазмозный энцефалит у пациентов со СПИД (в сочетании с пириметамином) при непереносимости стандартной терапии; пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, у пациентов со СПИД (в сочетании с примахином) при непереносимости или резистентности к стандартной терапии; малярия, вызванная Plasmodium falciparum, в т.ч. с множественной лекарственной резистентностью (в сочетании с хинином).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Внутрь, взрослым и детям старше 15 лет (средний вес ребенка 50 кг и выше) при заболеваниях средней тяжести назначают по 1 капсуле (150 мг) 4 раза/сут(каждые 6 ч).

При тяжелых инфекциях взрослым и детям старше 15 лет разовая доза может быть увеличена до 2-3 капсул (300-450 мг).

Для детей от 8 лет до 15 лет способ применения капсул отражен в таблице.

При в/м и в/в введении рекомендуемая доза для взрослых - 300 мг 2 раза/сут. При тяжелых инфекциях - до 1.2-2.7 г /сут, разделенные на 3-4 введения. Не рекомендуется в/м назначение однократной дозы, превышающей 600 мг. Максимальная разовая доза для в/в введения – 1.2 г в течение 1 ч.

Детям старше 3-х лет - 15-25 мг/кг/сут, разделенные на 3-4 равные дозы. При тяжелых инфекциях суточную дозу можно увеличить до 25-40 мг/кг массы тела, разделенную на 3-4 одинаковых введения.

Пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью не требуется коррекция режима дозирования в случае назначения препарата с интервалом не менее 8 ч.

Для в/в введения препарат разводят до концентрации не выше 6 мг/мл; разбавленный раствор вводят в/в капельно в течение 10-60 мин.

Не рекомендуется вводить препарат в/в струйно.

Разведение и продолжительность инфузии рекомендуется выполнять по схеме доза – объем растворителя - длительность инфузии (соответственно): 300 мг - 50 мл - 10 мин; 600 мг – 100 мл - 20 мин; 900 мг - 150 мл - 30 мин; 1200 мг - 200 мл - 45 мин. В качестве растворителя могут быть использованы следующие растворы: 0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор декстрозы.

При приеме внутрь для взрослых начальная доза - по 250 мг 2-3 раза/сут. Каждые 2-3 дня разовую дозу увеличивают на 125 мг до достижения оптимального гипотензивного эффекта, который обычно наблюдается при суточной дозе 1 г. Для уменьшения выраженности седативного эффекта сначала увеличивают вечернюю дозу. При достижении стабильного гипотензивного эффекта дозу постепенно уменьшают до минимально эффективной. При нарушениях функции почек необходимо уменьшить разовую дозу.

Для детей начальная доза 10 мг/кг/сут в 2-4 приема.

Максимальные суточные дозы: при приеме внутрь для взрослых - 2 г, для детей - 65 мг/кг.

• миастения;
• бронхиальная астма;
• язвенный колит (в анамнезе);
• редкие наследственные заболевания, такие как: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для капсул);
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 3-х лет - для раствора для в/в и в/м введения (из-за отсутствия данных по безопасности применения бензилового спирта);
• детский возраст до 8-ми лет для капсул (средний вес ребенка менее 25 кг);
• повышенная чувствительность.

Клиндамицин с осторожностью применяют у больных с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью, у больных пожилого возраста.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - псевдомембранозный колит; частота неизвестна - вагинальные инфекции.

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия; частота неизвестна - лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактический шок; частота неизвестна - анафилактоидные реакции, анафилактическая реакция, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: нечасто - извращение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тромбофлебит; нечасто - снижение АД; редко - остановка дыхания и сердечной деятельности (при слишком быстром в/в введении клиндамицина).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, нарушения функции печени; нечасто - тошнота, рвота; очень редко - колит; частота неизвестна - язва пищевода, эзофагит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макуло-папулезная сыпь; нечасто - крапивница, многоформная эритема, кожный зуд; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), эксфолиативный и везикуло-буллезный дерматит, генерализованная кореподобная сыпь легкой и средней степени выраженности, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Прочие: нечасто - при в/в или в/м введении клиндамицина может наблюдаться болезненность и образование абсцессов в месте инъекции; частота неизвестна - местное раздражение.

Имеются данные о возможности развития следующих побочных явлений на фоне применения клиндамицина: нарушение нейромышечной передачи, развитие суперинфекции.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, брадикардия, периферические отеки, покраснение верхней половины туловища; редко - миокардит, перикардит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, желтуха.

Со стороны ЦНС: сонливость, вялость, заторможенность, синдром паркинсонизма, пошатывание при ходьбе, головная боль, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: редко - гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея.

Аллергические реакции: лихорадка, кожная сыпь, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, импотенция, снижение либидо.

Прочие: заложенность носа.

Антибиотик группы линкозамидов. Связывается с 50S-субъединицей рибосомы и ингибирует синтез белка в клетках бактерий, нарушая процесс удлинения белковой цепочки. Клиндамицин способен ингибировать процесс связывания аминоацильной т-РНК и реакцию транслокации, которая происходит после прикрепления молекулы аминокислоты к рибосоме. В зависимости от чувствительности микроорганизма и концентрации препарата клиндамицин может действовать бактериостатически (преимущественно) или бактерицидно (в высоких концентрациях).

Клиндамицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий - Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительные изоляты), коагулазаотрицательные стафилококки (метициллин-чувствительные изоляты), Streptococcus pneumoniae (пенициллин-чувствительные изоляты); β-гемолитические стрептококки группы А, В, С, G; Streptococcus viridans, Corynebacterium spp.; аэробных грамотрицательных бактерий - Chlamydia trachomatis; анаэробных грамположительных микроорганизмов - Actinomyces spp., Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Eggerthella (Eubacterium) spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros), Propionibacterium acnes; анаэробных грамотрицательных микроорганизмов - Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Gardnerella vaginalis, Prevotella spp.; грибов - Pneumocystis jirovecii; простейших - Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum.

Следующие микроорганизмы обычно резистентны к клиндамицину: Enterococcus spp., Listeria monocytogenes, Escherichia coli, Klebsiella spp., метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus, большинство грамотрицательных аэробных бактерий (включая Enterobacteriaceae spp.), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Clostridium difficile, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, а также грибы (в т.ч. дрожжи) и вирусы.

После в/м введения в дозе 600 мг C_max в плазме в среднем составляет 9 мкг/мл и достигается в течение 1-3 ч, после в/в инфузии в дозе 300 мг в течение 10 мин или 600 мг в течение 20 мин C_max составляет 7 мкг/мл и 10 мкг/мл соответственно, достигается к окончанию введения клиндамицина. Сывороточные концентрации клиндамицина превышают МИК для большинства чувствительных микроорганизмов в течение не менее 6 ч после введения в рекомендуемых дозах.

40-90% введенного клиндамицина связывается в организме с белками плазмы. Клиндамицин легко проникает в большинство тканей и жидкостей организма, не проникает через неповрежденный ГЭБ (при воспалении мозговых оболочек проницаемость увеличивается незначительно). Концентрация клиндамицина в костной ткани достигает примерно 40% (20-75%) его концентрации в сыворотке крови. В материнском молоке концентрация клиндамицина составляет 50-100% его концентрации в сыворотке крови, в синовиальной жидкости - 50%, в мокроте - 30-75%, в перитонеальной жидкости - 50%, в крови плода - 40%, в гное - 30%, в плевральной жидкости - 50-90% концентрации в сыворотке крови.

Почти полностью метаболизируется в печени с образованием N-деметильного и сульфоксидного активных метаболитов. Т_1/2 у взрослых составляет в среднем около 2.4 ч. В неизмененном виде из организма выводится около 10% клиндамицина почками, 3.6% кишечником. Остальное количество выводится в виде неактивных метаболитов, главным образом, с желчью и калом. Клиндамицин не выводится с помощью гемодиализа и перитонеального диализа.

При тяжелой печеночной или почечной недостаточности Т_1/2 удлиняется до 3-5 ч.

При приеме внутрь всасывание из ЖКТ характеризуется вариабельностью и в среднем составляет 50%. Связывание с белками низкое, менее 20%. В центральных адренергических нейронах превращается в альфа-метилнорадреналин. В печени метаболизируется с образованием сульфатного конъюгата.

T_1/2 альфа-метилнорадреналина составляет 1.7 ч, при анурии - 3.6 ч. Выводится почками. Около 70% всосавшегося активного вещества выводится с мочой в виде моно-О-сульфатного метаболита и в неизмененном виде. Невсосавшаяся часть активного вещества выводится через кишечник.

Клиндамицин не следует применять в I триместре беременности, во II и III триместрах препарат применяется только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований безопасности применения метилдопы при беременности не проводилось. Метилдопа проникает через плацентарный барьер.

Метилдопа выделяется с грудным молоком, в связи с этим при необходимости применения в период лактации следует тщательно взвесить соотношение предполагаемой пользы терапии для матери и потенциального риска для ребенка.

В экспериментальных исследованиях не выявлено неблагоприятного действия на плод.

Противопоказан:

• детский возраст до 3-х лет - для раствора для в/в и в/м введения (из-за отсутствия данных по безопасности применения бензилового спирта);
• детский возраст до 8-ми лет для капсул (средний вес ребенка менее 25 кг).

При нормальной (для данного возраста) функции печени и почек коррекции дозы не требуется.

В случае развития реакции гиперчувствительности или тяжелой кожной реакции, таких как лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез, следует прекратить лечение клиндамицином и начать соответствующую терапию этих осложнений.

Антибактериальные препараты подавляют нормальную флору кишечника, что может способствовать усиленному размножению Clostridium difficile, продуцирующих токсины А и В, и приводить к развитию Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Все случаи развития диареи у пациентов на фоне антибиотикотерапии должны рассматриваться как подозрительные на развитие Clostridium difficile-ассоциированной диареи. Необходим тщательный сбор анамнеза в случае развития Clostridium difficile-ассоциированной диареи в течение 2 месяцев после назначения антибактериальных препаратов. После постановки диагноза псевдомембранозного колита в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в случаях средней тяжести и в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Препараты, снижающие моторику ЖКТ, не следует назначать одновременно с клиндамицином.

Клиндамицин следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями ЖКТ в анамнезе, особенно колитом. Антибиотик-ассоциированный колит и диарея возникают чаще и в более тяжелой форме у ослабленных пациентов и/или пациентов пожилого возраста.

При применении всех антибактериальных средств, включая клиндамицин, возможен избыточный рост нечувствительных к данному препарату микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов. При развитии суперинфекции следует принять соответствующие меры в зависимости от клинической ситуации.

Клиндамицин не следует назначать для лечения менингита, т.к. он плохо проникает через ГЭБ.

При применении препарата в высоких дозах необходим контроль концентрации клиндамицина в плазме крови. Если лечение проводится в течение продолжительного периода времени, следует регулярно проводить исследования функции печени и почек.

У пациентов с нарушением функции печени и почек коррекции дозы не требуется, поскольку клиндамицин практически не накапливается в организме, если вводится с интервалом 8 ч. Пациентам с тяжелой печеночной и/или почечной недостаточностью необходимо назначать клиндамицин с осторожностью и контролировать функцию печени (печеночные ферменты) и почек.

С осторожностью применяют при гепатите, острой левожелудочковой недостаточности в анамнезе, диэнцефальном синдроме. Метилдопу не следует применять одновременно с ингибиторами МАО и с леводопой.

У больных с нарушениями функции почек суточную дозу метилдопы уменьшают. При применении у больных пожилого и старческого возраста суточную дозу следует повышать строго постепенно, т.к. возможно резкое снижение АД.

Необходимо учитывать, что после отмены метилдопы гипотензивный эффект относительно быстро прекращается, повышение АД происходит обычно в течение 48 ч.

В процессе лечения необходимо контролировать функцию печени и картину периферической крови. Моча больных, получающих метилдопу, при стоянии приобретает темный цвет. При длительном (более 6 мес) приеме метилдопы в суточной дозе более 1 г возможен положительный прямой тест Кумбса. При появлении положительного прямого теста Кумбса необходимо сначала определить, имеет ли место гемолитическая анемия. При анемии метилдопу следует отменить. Картина крови может нормализоваться самостоятельно, иногда требуется применение ГКС.

В период лечения не рекомендуется употребление алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим метилдопу, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрых психомоторных реакций.

Установлено, что in vitro проявляется антагонизм между клиндамицином и эритромицином. Поскольку данный антагонизм может быть клинически значимым, эти лекарственные средства не следует принимать одновременно.

При одновременном применении клиндамицина с хлорамфениколом отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять клиндамицин из связанного состояния или препятствовать его связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

Установлено, что при в/в введении клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие других нейромышечных блокаторов или миорелаксантов периферического действия, поэтому клиндамицин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих препараты этих групп, такие как векурония бромид, рокурония бромид, гентамицин, рапакурония бромид (с магнием) или панкурония бромид. Описано синергическое влияние других антибиотиков при их применении с клиндамицином на блокаторы нейромышечной проводимости. В связи с этим следует быть крайне внимательным при применении антибиотиков вместе с миорелаксантами, поскольку их синергическое действие при совместном применении может вызвать более глубокое и длительное расслабление мышц и может задерживать выздоровление.

У пациентов, получавших клиндамицин в сочетании с антагонистами витамина К (например, варфарином, аценокумаролом и флуиндионом), наблюдалось повышение показателей, характеризующих свертывающую способность крови (протромбиновое время и МНО), и/или кровотечение. В связи с этим, у пациентов, получающих лечение антагонистами витамина К, следует осуществлять частый мониторинг результатов коагуляционных тестов.

Клиндамицин фармацевтически несовместим с ампициллином, фенитоином, барбитуратами, аминофиллином, кальция глюконатом, магния сульфатом, цефтриаксоном и ципрофлоксацином.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами возможна ортостатическая гипотензия.

Существует вероятность развития артериальной гипертензии, которую вызывает образующийся из метилдопы альфа-метилнорадреналин при воздействии на неблокированные альфа-адренорецепторы сосудов и сердца.

При одновременном применении с гормональными контрацептивами для приема внутрь возможно уменьшение антигипертензивного действия метилдопы.

При одновременном применении с ингибиторами МАО возможны как артериальная гипотензия, так и выраженная гипертензия с психомоторным возбуждением.

При одновременном применении со средствами для наркоза (в т.ч. с фторотаном, тиопенталом натрия, эфиром для наркоза) возможен коллапс.

При одновременном применении с транквилизаторами возможно усиление антигипертензивного действия.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами возможно уменьшение антигипертензивного действия и появление тахикардии, возбуждения, головных болей.

При одновременном применении с индометацином, другими НПВС, анорексигенными препаратами (за исключением фенфлурамина), симпатомиметиками уменьшается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с галоперидолом возможны седативное действие, депрессия, деменция, спутанность сознания, головокружение.

При одновременном применении с дигоксином возможна брадикардия.

При одновременном применении с железа сульфатом, железа глюконатом уменьшается эффективность метилдопы.

При одновременном применении с леводопой возможно усиление противопаркинсонического действия, обусловленное торможением периферической допа-декарбоксилазы в результате действия метилдопы, что приводит к повышению концентрации леводопы в ЦНС. Кроме того, наблюдается аддитивный гипотензивный эффект.

Имеются сообщения о развитии интоксикации литием при одновременном применении с лития карбонатом.

При одновременном применении с трифлуоперазином описан случай парадоксального повышения АД.

При одновременном применении с фенфлурамином усиливается антигипертензивное действие метилдопы.

При одновременном применении с хлорпромазином усиливается антигипертензивное действие.

При передозировке возможно усиление побочных эффектов.

Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота нет. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.