Клиндацин Б пролонг и Эрика-35

• бактериальные вагинозы, грибковые и смешанные вагиниты, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами.

• контрацепция у женщин с явлениями андрогенизации;
• лечение андрогензависимых заболеваний у женщин: умеренная угревая сыпь (особенно распространенные формы и формы, сопровождающиеся себореей, воспалением или образованием папулезно-пустулезных или узелково-кистозных угрей), андрогенная алопеция и легкие формы гирсутизма.

Вводят интравагинально с помощью аппликатора, 1 раз/сут, предпочтительно перед сном.

Рекомендуемая доза составляет 1 полный аппликатор (5 г крема, что соответствует 100 мг бутоконазола нитрата и 100 мг клиндамицина).

Курс лечения - ежедневно в течение 3 дней.

Указания по использованию

Одноразовые аппликаторы, прилагающиеся к упаковке, предназначены для точного дозирования и введения крема во влагалище.

1. Откройте тубу с кремом, сняв колпачок. Проколите мембрану тубы обратной стороной колпачка. Навинтите пластмассовый аппликатор на снабженное резьбой горлышко тюбика.
2. Мягко надавливая на тубу с противоположного конца, осторожно выдавите крем в аппликатор. Поршень аппликатора двигается самостоятельно по мере заполнения необходимого объема. Аппликатор заполнен, когда его поршень доходит до упора. Отвинтите аппликатор и закройте тубу.
3. В положении лежа на спине подтяните колени к груди. Держа аппликатор горизонтально, осторожно введите его во влагалище как можно глубже, стараясь не вызвать неприятных ощущений.
4. Медленно надавливая на поршень до упора, введите весь объем крема во влагалище.
5. Осторожно извлеките аппликатор из влагалища и выбросите его в мусорный контейнер.

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, ежедневно примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды.

Принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 21 дня. Прием таблеток из следующей упаковки следует начинать после 7-дневного перерыва в приеме таблеток, во время которого обычно имеет место менструальноподобное кровотечение отмены, которое, как правило, начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки.

Препарат Эрика-35 следует принимать регулярно с целью обеспечения эффективной контрацепции и достижения терапевтического эффекта. Если до начала приема препарата Эрика-35 применялся какой-либо другой гормональный контрацептив, его прием следует прекратить. Режим дозирования Эрика-35 совпадает с режимом дозирования большинства других пероральных гормональных контрацептивов.

Нерегулярный прием препарата может приводить к ациклическим кровотечениям, снижению контрацептивной эффективности и терапевтического эффекта.

Начало приема препарата Эрика-35

Если в предыдущем месяце не принимались какие-либо гормональные контрацептивы, прием препарата Эрика-35 следует начинать в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2-5 день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

Переход с других КПК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря

Предпочтительно начать прием препарата Эрика-35 на следующий день после приема последней гормональной таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Эрика-35 следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

Переход с контрацептивов, содержащих только гестагены (мини-пили, инъекционные формы, имплантат), или с высвобождающего гестаген внутриматочного контрацептива

Можно перейти с мини-пили на прием препарата Эрика-35 в любой день (без перерыва), с имплантата или внутриматочного контрацептива с гестагеном - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности

Женщина может начать прием препарата немедленно - в день проведения аборта. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацепции.

После родов или аборта во II триместре беременности

Начинать прием препарата следует не ранее 21-28 дня после родов или аборта во II триместре беременности. Возможно, начать применение препарата в этот и после родов - при отсутствии грудного вскармливания. Если прием начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако если женщина уже жила половой жизнью, до начала приема препарата должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять таблетку как можно скорее, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч, контрацептивная защита может снижаться. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе пропуск к 7-дневному перерыву в приеме таблеток, тем больше вероятность наступления беременности. При этом можно руководствоваться следующими двумя основными правилами:

1) прием препарата никогда не должен быть прерван, более чем на 7 дней;

2) 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой регуляции.

Соответственно могут быть даны следующие рекомендации, если опоздание в приеме таблеток составило более 12-36 ч:

• первая неделя приема препарата - женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой контакт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности;
• вторая неделя приема препарата - женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже, если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. При условии, что женщина принимала таблетки правильно в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных мер. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней;
• третья неделя приема препарата - риск беременности повышается из-за предстоящего перерыва в приеме таблеток, однако, если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные методы.

Необходимо строго придерживаться одного из двух следующих вариантов:

1. Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только вспомнит (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся таблетки из текущей упаковки. Следующую упаковку следует начать сразу же. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, но могут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток.

2. Женщина может также прервать прием таблеток из текущей упаковки. Затем она должна сделать перерыв на 7 дней, включая день пропуска таблеток и затем начать прием таблеток из новой упаковки. Если женщина пропустила прием таблеток, и затем во время перерыва в приеме у нее нет кровотечения отмены, необходимо исключить беременность.

Рекомендации в случае желудочно-кишечных расстройств

В случае возникновения рвоты или диареи в период до 4 ч после приема таблеток, всасывание может быть неполным, соответственно должны быть приняты дополнительные меры предохранения от нежеланной беременности. В таких случаях следует ориентироваться на вышеизложенные рекомендации при пропуске таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить начало кровотечения отмены, женщина должна продолжить прием таблеток из новой упаковки препарата Эрика-35 сразу после того, как приняты все таблетки из предыдущей упаковки, без перерыва в приеме. Таблетки из этой упаковки могут приниматься так долго, как это необходимо (в т.ч. до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться мажущие кровянистые выделения или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием препарата из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструальноподобного кровотечения на другой день недели, необходимо укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск, что у женщины не возникнет кровотечение отмены, и в дальнейшем будут отмечаться мажущие выделения и прорывные кровотечения во время приема таблеток из второй упаковки (также как в случае отсрочки кровотечения).

Длительность применения препарата

Продолжительность приема препарата Эрика-35 зависит от необходимости в контрацепции и тяжести симптомов андрогенизации. В основном, препарат принимается в течение нескольких месяцев. Эффективность воздействия на угревую сыпь и себорею обычно происходит быстрее, чем воздействие на гирсутизм и алопецию. Следует продолжить прием препарата еще не менее 3-4 курсов после исчезновения признаков гиперандрогенизации. В случае рецидива заболевания через несколько недель или месяцев после прекращения приема таблеток, лечение препаратом Эрика-35 может быть возобновлено. В случае возобновления приема препарата (после 4-недельного перерыва и более) следует учитывать повышенный риск возникновения венозных тромбоэмболий (ВТЭ).

Применение препарата у особых групп пациенток

Препарат Эрика-35 может применяться у подростков только после наступления регулярных менструальных циклов после менархе.

Препарат Эрика-35 не показан к применению после наступления менопаузы.

Препарат Эрика-35 противопоказан пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени до тех пор, пока показатели функции печени, не придут в норму.

Препарат Эрика-35 специально не изучался у пациенток с нарушениями функции почек. Имеющиеся данные не предполагают изменения лечения у таких пациенток.

• повышенная чувствительность к клиндамицину, линкомицину, бутоконазолу или любому компоненту препарата;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный, псевдомембранозный и антибиотик-ассоциированный колиты (в т.ч. в анамнезе));
• возраст до 18 лет;

С осторожностью: аллергические заболевания, одновременный прием миорелаксантов.

Препарат Эрика-35 противопоказан при наличии какого-либо из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний развиваются впервые на фоне приема препарата, его следует немедленно отменить.

• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• состояния, предшествующие тромбозу (в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
• сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
• множественные или выраженные факторы риска венозного тромбоза или артериального тромбоза, в т.ч. заболевания сосудов, головного мозга или коронарных артерий, неконтролируемая артериальная гипертензия, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, легочная гипертензия, фибрилляция предсердий, подострый бактериальный эндокардит, расширенное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией, обширная травма, ожирение (масса тела >30 кг/м²);
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функциональных проб печени и в течение трех месяцев после возвращения этих показателей к норме);
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные заболевания (в т.ч. половых органов или молочных желез) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на нее;
• период лактации (грудного вскармливания);
• курение в возрасте 35 лет и старше;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

Если какие-либо из состояний/заболеваний, указанных ниже, имеются в настоящее время, следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КПК в каждом индивидуальном случае:

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии: курение; тромбозы, инфаркт или нарушение мозгового кровообращения в молодом возрасте у кого-либо из ближайших родственников; ожирение; дислипопротеинемия; артериальная гипертензия; мигрень (без очаговых неврологических симптомов); заболевания клапанов сердца; нарушения сердечного ритма; длительная иммобилизация; серьезные хирургические вмешательства; возраст старше 35 лет у некурящих женщин; курение в любом возрасте, варикозное расширение вен и поверхностный тромбофлебит, порфирия, послеродовый период у не кормящих грудью женщин;
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения: сахарный диабет без поражения сосудов; системная красная волчанка (СКВ); гемолитико-уремический синдром; болезнь Крона и язвенный колит; серповидно-клеточная анемия; врожденные гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона, Ротора);
• гипертриглицеридемия;
• флебит поверхностных вен;
• заболевания печени при нормальных показателях функциональных проб печени;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приема половых гормонов (например, желтуха, холестаз, заболевания желчного пузыря, отосклероз с ухудшением слуха, герпес при беременности в анамнезе, хорея Сиденхема).

Препарат обычно хорошо переносится, однако возможно появление следующих нежелательных эффектов.

Бутоконазол

Со стороны половых органов и молочной железы: раздражение в месте введения, жжение, зуд, болезненность и отек слизистой оболочки влагалища.

Со стороны пищеварительной системы: боли/спазмы в нижней части живота.

Со стороны иммунной системы: развитие аллергических реакций.

Клиндамицин

Безопасность вагинального крема клиндамицина оценивали как у небеременных пациенток, так и у пациенток во II и III триместрах беременности.

Нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные при применении клиндамицина, крема вагинального

Определение частоты нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грибковые инфекции, вызываемые грибами рода Candida; нечасто - бактериальные инфекции; частота неизвестна - кандидоз кожи.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - гипертиреоз.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, дисгевзия.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; нечасто - вздутие живота, метеоризм, неприятный запах изо рта; частота неизвестна - псевдомембранозный колит*, желудочно-кишечные расстройства, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд кожи, сыпь; нечасто - крапивница, эритема; частота неизвестна - макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - инфекции мочевыводящих путей, глюкозурия, протеинурия; нечасто - дизурия.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: часто - аномальные роды.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - вульвовагинальный кандидоз; часто - вульвовагинит, вульвовагинальные расстройства, нарушение менструального цикла, вульвовагинальная боль, метроррагия, выделения из влагалища; нечасто - трихомонадный вульвовагинит, вагинальные инфекции, боль в тазу; частота неизвестна - эндометриоз.

Общие расстройства и реакции в месте в ведения: частота неизвестна - воспаление, боль.

Данные лабораторных и инструментальных исследований: нечасто - отклонение результатов микробиологических анализов от нормы.

* Нежелательные лекарственные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.

Частота возникновения побочных эффектов классифицировалась следующим образом: часто (≥1/100), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (<1/1000).

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела; нечасто - задержка жидкости; редко - снижение массы тела.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Психические расстройства: часто - снижение/перепады настроения; нечасто - снижение либидо; редко - увеличение либидо.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - боль/нагрубание в молочных железах, кровотечения/кровянистые выделения из влагалища (в первые три цикла приема таблеток); нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из сосков молочных желез.

Со стороны кожи и ее придатков: нечасто - сыпь, крапивница; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Сообщалось о следующих побочных эффектах на фоне применения КПК (к которым относится препарат Эрика-35):

• тромбоз или тромбоэмболия (в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия печеночных, брыжеечных, почечных артерий и вен, артерий сетчатки);
• артериальная гипертензия;
• нарушении зрения;
• головокружение;
• панкреатит;
• холецистит;
• гиперглицеридемия;
• нарушение толерантности к глюкозе;
• изменение функциональных показателей печени;
• болезнь Крона и язвенный колит;
• гормонозависимые опухоли;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);
• хлоазма (особенно в случае наличия в анамнезе хлоазмы при беременности);
• ациклические кровянистые выделения, чаще в первые месяцы приема препарата;
• возникновение или обострение желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка (СКВ), гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденхема, герпес при беременности, потеря слуха, обусловленная отосклерозом, рак шейки матки;
• усиление симптомов наследственного ангионевротического отека.

Фармакодинамика

Бутоконазол - производное имидазола, обладает фунгицидной активностью в отношении грибов Candida, Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton и некоторых грамположительных бактерий. Наиболее эффективен при кандидозах.

Блокируя в клеточной мембране образование эргостерола из ланостерола, увеличивает проницаемость мембраны, что приводит к лизису клетки гриба.

Клиндамицин - бактериостатический антибиотик из группы линкозамидов, обладает широким спектром действия, связывается с 50S субъединицей рибосомальной мембраны и подавляет синтез белка в микробной клетке. В отношении ряда грамположительных кокков возможно бактерицидное действие.

В условиях in vitro к клиндамицину чувствительны следующие микроорганизмы, вызывающие бактериальные вагинозы: Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp.

Гидрофильная кремовая основа обеспечивает препарату гелеобразную консистенцию при температуре 35-40°С. При интравагинальном применении крем не плавится, благодаря чему активные вещества находятся на слизистой оболочке влагалища в течение 1-3 дней.

Существует перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином.

Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный гормональный контрацептивный препарат с антиандрогенными свойствами, механизм действия которого проявляется в угнетении гонадотропной функции гипофиза и подавлении овуляции, а также изменении свойств секрета шейки матки, в результате чего он становится непроницаемым для сперматозоидов.

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы (КПК), цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии. Кроме того, есть данные о том, что снижается риск развития рака эндометрия и рака яичников.

Ципротерона ацетат, являясь конкурентным антагонистом рецепторов андрогенов, ингибирует синтез андрогенов и снижает их концентрацию в крови вследствие антигонадотропного эффекта. Антигонадотропный эффект ципротерона ацетата усиливается этинилэстрадиолом, который также регулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в плазме крови. С учетом этого, концентрация несвязанного, биологически доступного андрогена в крови снижается. На фоне приема препарата Эрика-35 уменьшается повышенная секреция сальных желез, способствующая возникновению угревой сыпи и себореи. Исчезновение угрей, обычно, происходит через 3-4 месяца терапии. Выпадение волос, часто сопровождающее себорею, также уменьшается в эти же сроки лечения. Применение препарата Эрика-35 уменьшает легкие проявления гирсутизма (в частности избыточный рост волос на лице) у женщин репродуктивного возраста. Но данный эффект наступает после более длительного лечения.

Наряду с вышеописанным антиандрогенным действием, ципротерона ацетат обладает гестагенным действием.

Бутоконазол

При интравагинальном введении абсорбируется около 1.7% от введенной дозы бутоконазола. C_max в плазме крови бутоконазола достигается через 13 ч и составляет 2-18.6 нг/мл. Бутоконазол подвергается интенсивному метаболизму, частично выводится почками и кишечником.

Клиндамицин

Всасывание

После применения клиндамицина интравагинально в дозе 100 мг/сут однократно (в виде 2% крема клиндамицина фосфата) в течение 7 дней С_max клиндамицина в плазме крови достигается через 10 ч (4-24 ч) и составляет в 1-й день в среднем 18 нг/мл (4-47 нг/мл), а на 7-й день - 25 нг/мл (6-61 нг/мл), при этом системная абсорбция составляет около 4% (0.6-11%) от введенной дозы.

У женщин с бактериальными вагинозами при аналогичном режиме дозирования системной абсорбции подвергается около 4% клиндамицина (с меньшим разбросом 2-8%), С_max достигается через 14 ч (4-24 ч) после введения и составляет в первый день в среднем 13 нг/мл (6-34 нг/мл), а на 7-й день - 16 нг/мл (7-26 нг/мл).

Системное воздействие клиндамицина при интравагинальном применении менее выражено, чем при введении внутрь или в/в.

Выведение

Т_1/2 составляет 1.5-2.6 ч. После повторного интравагинального введения клиндамицин почти не кумулирует.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

В клинических исследованиях клиндамицина 2% крема вагинального участвовало недостаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы можно было оценить разницу в клиническом ответе на терапию между указанной возрастной группой и более молодыми пациентами. В имеющихся сообщениях из клинического опыта не было отмечено разницы в ответе пожилых пациентов и более молодых.

Ципротерона ацетат

Всасывание

После перорального приема ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается. Его С_max в плазме крови составляет 15 нг/мл и достигается через 1.6 ч после однократного применения. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет приблизительно 88%.

Распределение

Ципротерона ацетат практически полностью связывается с альбумином в плазме крови. Лишь 3.5-4% общей концентрации ципротерона ацетата остается в несвязанном состоянии. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение концентрации ГСПГ не оказывает влияния на связывание ципротерона ацетата с белками плазмы крови. Во время циклового применения максимальная C_ss ципротерона ацетата в плазме крови достигается во второй половине цикла.

Метаболизм

Ципротерона ацетат практически полностью метаболизируется путем гидроксилирования и конъюгирования. Основной метаболит в плазме крови — 15β-гидроксильное производное. Скорость клиренса из плазмы крови составляет приблизительно 3.6 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация ципротерона ацетата в сыворотке крови снижается двухфазно, с Т_1/2 0.8 ч и 2.3-3.3 дня. Некоторая часть дозы водится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 1:2. Т_1/2 метаболитов составляет 1.8 сут. С учетом длинного Т_1/2 ципротерона ацетата из плазмы крови его кумуляция в плазме крови может наблюдаться на протяжении одного цикла терапии с коэффициентом 2-2.5.

Этинилэстрадиол

Всасывание

При пероральном приеме этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. С_max в плазме крови, составляющая приблизительно 71 пкг/мл, достигается через 1.6 ч. Во время всасывания и "первого прохождения" через печень происходит метаболизм этинилэстрадиола, в результате чего его биодоступность составляет около 45% при приеме внутрь.

Распределение

Этинилэстрадиол связывается с альбумином (приблизительно 98%) и индуцирует повышение концентрации ГСПГ в плазме крови. C_ss достигается во второй половине цикла приема, когда концентрация активного вещества в сыворотке крови на 60% выше по сравнению с однократной дозой.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемной конъюгации, как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Метаболизируется, главным образом, путем ароматического гидроксилирования, при этом образуется большое количество гидроксилированных и метилированных метаболитов, как свободных, так и конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость клиренса из плазмы крови составляет 2.37 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови снижается в 2 фазы с Т_1/2 приблизительно 1 ч и 10-20 ч, соответственно. Этинилэстрадиол не выводится из организма в неизменном виде, его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет приблизительно 24 ч.

Применение препарата в период беременности и лактации возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода или ребенка.

Адекватных контролируемых исследований по применению препарата в I триместре беременности не проводилось, поэтому Клиндацин Б пролонг можно назначать женщинам в I триместре беременности только по абсолютным показаниям, т.е. когда потенциальная польза терапии препаратом для матери превосходит потенциальный риск для плода. В исследованиях на животных при введении клиндамицина п/к или внутрь каких-либо отрицательных влияний на плод не обнаружено, за исключением случаев приема препарата в дозах, токсичных для матери. При применении клиндамицина интравагинально во II или III триместре беременности увеличения частоты врожденных аномалий плода не отмечалось. Аномальные роды имели место у 1.1% женщин по сравнению с 0.5% в группе плацебо, если клиндамицин крем вагинальный применялся во II триместре в течение 7 дней. Применение препарата во II и III триместре беременности возможно, если потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли клиндамицин с грудным молоком после интравагинального применения. Клиндамицин обнаружен в грудном молоке после перорального или парентерального введения, поэтому в период грудного вскармливания следует либо отменить препарат, либо прекратить грудное вскармливание, учитывая степень важности применения препарата для матери.

Препарат Эрика-35 противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время приема препарата Эрика-35, препарат следует сразу же отменить.

Ципротерона ацетат проникает в грудное молоко, поэтому применение препарата Эрика-35 противопоказано в период грудного вскармливания.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

До назначения препарата с помощью соответствующих лабораторных методов должны быть исключены Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae и Herpes simplex virus, часто вызывающие вульвовагинит.

Интравагинальное применение клиндамицина может привести к усиленному росту нечувствительных микроорганизмов, особенно дрожжеподобных грибов.

Применение клиндамицина (как и практически всех антибиотиков) внутрь или парентерально связано с развитием тяжелой диареи и в ряде случаев псевдомембранозного колита. При развитии выраженной или длительной диареи препарат следует отменить и при необходимости провести соответствующее диагностические и лечебные мероприятия. Пациентов следует предупредить о том, что во время терапии препаратом не следует вступать в половые сношения.

Вагинальный крем не рекомендуется использовать одновременно с другими интравагинальными лекарственными средствами.

Не рекомендуется применение препарата в период менструации. Следует отложить начало терапии до окончания менструации.

Препарат содержит компоненты, которые могут уменьшить прочность изделий из латекса или каучука, поэтому использование презервативов, влагалищных противозачаточных диафрагм и других средств из латекса для интравагинального применения во время терапии препаратом и в течение 72 ч после применения не рекомендуется.

Если клинические признаки инфекции сохраняются после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое исследование для выявления возбудителя и подтверждения диагноза.

Входящий в состав препарата цетостеариловый спирт может вызвать местные кожные реакции (сыпь, контактный дерматит). Появление раздражения слизистой оболочки влагалища или болезненных ощущений служит показанием к прекращению лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Нет оснований полагать, что применение препарата Клиндацин Б пролонг крем вагинальный может оказывать влияние на способность к вождению автомобиля и управлению механизмами.

Медицинские осмотры

Перед началом или возобновлением применения препарата Эрика-35 необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, ЧСС, определение индекса массы тела) и гинекологическое обследование, включая обследование молочных желез и цитологическое исследование соскоба с шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свертывания крови. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально. Обычно контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев. Женщина должна быть информирована о том, что препарат Эрика-35 не предохраняет от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.

Если у женщины гирсутизм возник недавно и выражен в значительной степени, должен быть проведен дифференциальный диагноз с целью выявления возможной причины заболевания (андроген-продуцирующая опухоль, дефицит гормонов надпочечников). Если какие-либо из указанных состояний, заболеваний и факторов риска имеются в настоящее время, то следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу применения КПК в каждом индивидуальном случае и обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. При утяжелении, усилении или при первом проявлении факторов риска может потребоваться отмена препарата.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Имеются данные о повышении частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт) при приеме КПК.

Риск развития венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений максимален в первый год приема таких препаратов. Повышенный риск существует при первоначальном применении КПК или возобновлении применения одного и того же или разных КПК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более).

Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп женщин показывают, что этот повышенный риск присутствует, в основном, в течение первых 3 месяцев.

Общий риск венозных и артериальных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих низкодозированные КПК (<50 мкг этинилэстрадиола), в 2-3 раза выше, чем у женщин, которые не принимают КПК и не беременны, и он остается более низким по сравнению с риском тромбоэмболических осложнений при беременности и родах.

Очень редко ВТЭ может привести к недееспособности или летальному исходу.

Тромбоэмболические осложнения могут возникнуть при применении любых КПК.

Крайне редко при применении КПК возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например, вен или артерий печени, мозга или сетчатки, брыжеечных, почечных сосудов. Не существует единой точки зрения относительно связи между возникновением этих событий и применением КПК.

Симптомы тромбоза глубоких вен включают: отек нижней конечности или по ходу вены на нижней конечности, боль или болезненность в нижней конечности только при стоянии или хождении, ощущение тепла в нижней конечности, покраснение или изменение окраски кожных покровов нижней конечности.

Симптомы тромбоэмболии легочной артерии включают: внезапную одышку или учащенное дыхание; внезапный кашель, в т.ч. с кровохарканьем; острую боль в грудной клетке, которая может усиливаться при глубоком вдохе; чувство тревоги; сильное головокружение; учащенное сердцебиение; нарушение сердечного ритма.

Артериальная тромбоэмболия может привести к инсульту, окклюзии сосудов или инфаркту миокарда. Симптомы инсульта: внезапная слабость или потеря чувствительности лица, конечностей, особенно с одной стороны; внезапная спутанность сознания; дезориентация и дизартрия; внезапная полная или частичная потеря зрения; внезапное нарушение походки; головокружение; нарушение координации движений; внезапная сильная или продолжительная головная боль без видимой причины; потеря сознания или обморок с эпилептическим припадком или без него.

Другие признаки окклюзии сосудов: внезапная боль, отек и умеренное посинение конечностей, симптомокомплекс "острый живот".

Симптомы инфаркта миокарда: боль, дискомфорт, чувство тяжести, сжатия или распирания в груди, руке или за грудиной; дискомфорт с иррадиацией в спину, нижнюю челюсть, гортань, руку, желудок; холодный пот; тошнота, рвота; головокружение; выраженная слабость; чувство тревоги; одышка; учащенное сердцебиение; нарушение сердечного ритма.

Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем повышается, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема КПК;
• ожирения (ИМТ >30 кг/м²);
• длительной иммобилизации, серьезных хирургических вмешательствах, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях необходимо прекратить применение КПК (в случае планируемой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и не возобновлять прием в течение 2 недель после окончания иммобилизации;
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести приступов мигрени во время применения КПК (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) должно быть основанием для немедленного прекращения приема этих препаратов.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, относятся: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы, следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приеме низкодозированных пероральных контрацептивов (<50 мкг этинилэстрадиола).

Опухоли

Имеются сообщения о некотором повышении риска развития рака шейки матки при длительном применении КПК. Однако связь с приемом КПК не доказана. Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти данные связаны с патологией шейки матки или с особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции). Наиболее существенным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующая папилломавирусная инфекция.

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований показал, что имеется несколько повышенный относительный риск развития рака молочной железы, диагностированного у женщин, принимающих КПК в настоящее время (относительный риск 1.24). Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение числа диагнозов рака молочной железы у женщин, принимающих КПК в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Взаимосвязь между развитием рака молочной железы и приемом КПК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием тщательного наблюдения и более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих КПК. У женщин, когда-либо принимавших КПК, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения КПК наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких - злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения размеров печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приема КПК.

Несмотря на то, что небольшое повышение АД было описано у многих женщин, принимающих КПК, клинически значимое повышение АД отмечалось редко. Тем не менее, если во время приема КПК развивается стойкое, клинически значимое повышение АД, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием КПК может быть продолжен, если с помощью антигипертензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как при беременности, так и при приеме КПК, но их связь с приемом КПК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; холелитиаз; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхема; герпес при беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КПК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

При применении препарата возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных. Женщины со склонностью к хлоазме во время приема КПК должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.

При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.

Рецидив холестатической желтухи, которая развилась впервые при беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема КПК.

Хотя КПК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, применяющих низкодозированные КПК (<50 мкг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщинам с сахарным диабетом необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови во время применения препарата.

Эффективность КПК может быть снижена при пропуске таблеток, желудочно-кишечных расстройствах или в результате лекарственного взаимодействия.

Влияние на менструальный цикл

На фоне применения КПК могут отмечаться нерегулярные (ациклические) кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев применения. Поэтому оценку любых нерегулярных кровотечений следует проводить только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности. У некоторых женщин во время перерыва в приеме таблеток может не развиться кровотечение отмены. Если прием КПК проводился в соответствии с указаниями, то беременность маловероятна. Тем не менее, если до этого прием КПК проводился нерегулярно или, если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то до продолжения приема препарата необходимо исключить беременность.

Влияние на показатели лабораторных тестов

Прием КПК может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, содержание транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не выявлено влияния препарата Эрика-35 на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Существует перекрестная резистентность между клиндамицином и линкомицином.

В условиях in vitro продемонстрирован анатагонизм между клиндамицином и эритромицином.

Установлено, что клиндамицин при системном применении нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие миорелаксантов периферического действия, поэтому препарат следует применять с осторожностью у больных, получающих препараты данной группы.

Совместное применение с другими препаратами для интравагинального введения не рекомендуется.

Несовместим с растворами, содержащими комплекс витаминов группы В, аминогликозидами, ампициллином, кальция глюконатом и магния сульфатом.

Взаимодействие между пероральными контрацептивами и другими лекарственными препаратами может привести к ациклическим кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов.

Влияние на печеночный метаболизм: взаимодействие может возникнуть с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, гидантоины, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин; и возможно также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, фенитоин, ритонавир, гризеофульвин и препараты, содержащие зверобой продырявленный), что может привести к увеличению клиренса половых гормонов.

Влияние на печеночно-кишечную циркуляцию: по данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например, пенициллины и тетрациклин) могут снижать печеночно-кишечную циркуляцию эстрогенов, тем самым снижая концентрацию этинилэстрадиола.

Женщинам, которые принимают любой из вышеупомянутых препаратов, следует временно дополнительно использовать метод барьерной контрацепции или выбрать другой метод контрацепции. При одновременном применении индукторов микросомальных ферментов барьерный метод контрацепции следует применять на протяжении всего курса лечения и в течение 28 дней после прекращения лечения. При длительном курсе приема препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты, следует рассмотреть вопрос о выборе иного метода контрацепции. Женщины, применяющие антибиотики (за исключением рифампицина и гризеофульвина, которые также индуцируют микросомальные ферменты), должны применять барьерный метод контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 7 дней после окончания терапии. Если период, в течение которого применяется барьерный метод контрацепции, продолжается и после окончания таблеток в упаковке, то таблетки из следующей упаковки препарата необходимо начинать без обычного интервала в приеме.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных препаратов. Соответственно, их концентрация в плазме и в тканях может увеличиваться (например, циклоспорина) или уменьшаться (например, ламотриджина).

Для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению соответствующих лекарственных препаратов.

При интравагинальном применении препарата передозировка не установлена. Возможна абсорбция клиндамицина в количествах, достаточных для развития системных реакций. Случайное попадание препарата в ЖКТ также может вызвать системные эффекты, сходные с теми, которые возникают после приема внутрь клиндамицина в терапевтических дозах. К возможным системным побочным эффектам можно отнести диарею, геморрагическую диарею, включая псевдомембранозный колит (см. разделы "Побочное действие" и "Особые указания").

Лечение: симптоматическое и поддерживающее.

Данных о серьезных нарушениях в случае передозировки препарата Эрика-35 нет. В случае передозировки могут возникать следующие симптомы: тошнота, рвота, кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота не существует, следует проводить симптоматическую терапию.