Клиндес и Лаквель

Для системного применения: инфекционно-воспалительные заболевания тяжелого течения, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами: пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры, остеомиелит, эндометрит, аднексит, гнойные инфекции кожи, мягких тканей, ран, перитонит. Профилактика перитонита и внутрибрюшных абсцессов после перфорации или травмы кишечника (в комбинации с аминогликозидами). Как антибиотик резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и других грамположительных микроорганизмов, резистентных к пенициллину. Как средство профилактики при экстракции зубов.

Для наружного применения: угри обыкновенные.

Для местного применения: вагинозы, вызванные чувствительными микроорганизмами.

• шизофрения;
• маниакальные эпизоды средней и тяжелой степени в структуре биполярного расстройства. Не предотвращает развитие маниакальных и депрессивных эпизодов.

Внутрь взрослым - по 150-450 мг каждые 6 ч. При экстракции зубов с целью профилактики однократная доза составляет 600 мг в 1-2 приема по схеме.

Внутрь детям - по 3-6 мг/кг каждые 6 ч.

При в/м или в/в введении взрослым - 0.6-2.7 г/сут в разделенных дозах. При очень тяжелых инфекциях в/в можно вводить до 4.8 г/сут. Максимальные дозы: при в/м введении разовая доза - 600 мг, при в/в инфузии длительностью 1 ч - 1.2 г.

При в/м или в/в введении детям в возрасте старше 1 мес - 15-40 мг/кг/сут в разделенных дозах. При тяжелых инфекциях следует вводить суммарную дозу не менее 300 мг/сут.

Наружно - наносят на область поражения 2-3 раза/сут.

Интравагинально - 100 мг на ночь в течение 3-7 дней.

Принимают внутрь 2 раза/сут, независимо от приема пищи.

Лечение шизофрении

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг.

Начиная с 4-го дня доза подбирается индивидуально до достижения эффективной дозы, обычно составляющей 300-450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.

Лечение маниакальных расстройств

Суточная доза для первых 4 дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Возрастание суточной дозы не должно быть более чем на 200 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости, доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут.

Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг/сут.

У пациентов пожилого возраста начальная доза составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая обычно меньше, чем у молодых пациентов.

При почечной и/или печеночной недостаточности рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг/сут с последующим ежедневным увеличением на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.

Повышенная чувствительность к клиндамицину или линкомицину.

Для системного применения: тяжелые нарушения функции печени или почек, миастения, бронхиальная астма, язвенный колит (в анамнезе), беременность, лактация, детский возраст до 1 месяца, пожилой возраст.

• одновременное применение ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (например, ингибиторов ВИЧ-протеазы, противогрибковых препаратов азоловой структуры, эритромицина, кларитромицина, нефазодона);
• детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, кардиоваскулярных и цереброваскулярных заболеваниях или других состояниях, предрасполагающих к артериальной гипотензии, пациентам пожилого возраста, при печеночной недостаточности, эпилепсии, судорожных припадках в анамнезе, при одновременном назначении препаратов, удлиняющих интервал QT, пациентам с врожденным увеличением интервала QT или семейной предрасположенностью к его увеличению, при гипокальциемии, гипомагниемии, при наличии факторов риска развития тромбоэмболии венозных сосудов.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, диарея, после в/в введения в высоких дозах - неприятный металлический привкус; после приема внутрь - явления эзофагита; транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина в плазме крови; в единичных случаях - желтуха и заболевания печени.

Со стороны системы кроветворения: редко - обратимая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции: крапивница; редко - многоформная эритема; в отдельных случаях - отек Квинке, лихорадка, анафилактический шок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: при быстром в/в введении - понижение АД, головокружение, слабость.

Местные реакции: при в/в введении в высоких дозах - флебит; при в/м введении редко - раздражение в месте введения, развитие инфильтрата, абсцесса.

При наружном применении: раздражение в месте нанесения, контактный дерматит. Вследствие небольшой системной абсорбции имеется вероятность развития системных побочных эффектов.

При местном применении: цервицит, вагинит или вульвовагинальное раздражение.

Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: псевдомембранозный колит, кандидоз.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко - (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль; часто - синкопе; нечасто - судороги; редко - поздняя дискинезия; с неустановленной частотой встречаются тревога, враждебность, возбуждение, бессонница, акатизия, тремор, депрессия, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, ортостатическая гипотензия, случаи тромбоэмболии венозных сосудов, в т.ч. тромбоэмболия легочных сосудов и глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы: фарингит, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость во рту, запор, диспепсия; редко - желтуха, тошнота, рвота, боль в животе; очень редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: часто - лейкопения; нечасто - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT); нечасто - повышение активности ГГТ; повышение концентраций общего холестерина и триглицеридов в сыворотке крови.

Со стороны эндокринной системы: очень редко - гипергликемия, сахарный диабет.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, кожная сыпь.

Со стороны репродуктивных органов: редко - приапизм.

Прочие: часто - умеренная астения, отеки, увеличение массы тела; редко - боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, ослабление зрения.

В период лечения кветиапином наблюдается небольшое дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы, в частности общего и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано в течение первых 2-4 недель терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Не было признаков клинически значимых изменений в концентрации тиреостимулирующего гормона.

Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному после прекращения терапии кветиапином, независимо от длительности лечения.

Кветиапин, как и другие антипсихотические препараты, может вызвать удлинение интервала QT, но в клинических исследованиях не было выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и постоянным удлинением интервала QT.

При резкой отмене препарата были зарегистрированы случаи синдрома отмены, сопровождающиеся тошнотой, рвотой; редко - бессонницей.

Антибиотик группы линкозамидов. В терапевтических дозах оказывает бактериостатическое действие, в высоких дозах оказывает бактерицидное действие на чувствительные штаммы. Нарушает внутриклеточный синтез белка на ранних стадиях путем связывания с 50S субъединицей рибосом бактерий.

Клиндамицин активен в отношении большинства аэробных грамположительных бактерий, включая Staphylococcus spp. (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу); Streptococcus spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae.

Клиндамицин также активен в отношении анаэробных грамположительных бактерий, включая Eubacterium, Propionibacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus spp., многих штаммов Clostrtidium perfringens и Clostrtidium tetani.

Среди грамотрицательных анаэробов к клиндамицину чувствительны Fusobacterium spp. (исключая F.varium, который обычно устойчив), Veillonella, Bacteroides spp. (включая B. fragilis).

В отношении Mycoplasma spp. клиндамицин обычно менее активен, чем эритромицин.

К клиндамицину чувствительны некоторые штаммы Actinomyces spp. и Nocardia asteroides.

Сообщается о некоторой противопротозойной активности в отношении Toxoplasma gondii и Plasmodium spp.

К клиндамицину устойчивы Enterococcus spp., метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus, большинство грамотрицательных аэробных бактерий (включая Enterobacteriaceae spp.), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis и Haemophilus influenzae, а также грибы (в т.ч. дрожжи) и вирусы.

Атипичный антипсихотический препарат (нейролептик), который взаимодействует с различными типами рецепторов нейромедиаторов. Проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5-НТ₂), чем к рецепторам допамина (D₁ и D₂) головного мозга. Обладает также более высоким сродством к гистаминовым и α₁-адренорецепторам и меньшим - по отношению к α₂-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к м-холинорецепторам и бензодиазепиновым рецепторам.

Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 допаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию. Не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В клинических исследованиях показана эффективность в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5-НТ₂ и D₂ продолжается до 12 ч после приема препарата.

После приема внутрь около 90% дозы клиндамицина абсорбируется из ЖКТ. После приема в дозе 150 мг через 1 ч концентрация клиндамицина в плазме крови составляет 2-3 мкг/мл, через 6 ч – около 0.7 мкг/мл. После приема в дозе 300 мг и 600 мг C_max в плазме составляет соответственно 4 мкг/мл и 8 мкг/мл. При одновременном приеме пищи уменьшается скорость абсорбции, при этом степень абсорбции изменяется незначительно.

После в/м введения в дозе 300 мг C_max в плазме в среднем составляет 6 мкг/мл и достигается в течение 3 ч, при дозе 600 мкг – 9 мкг/мл.

У детей C_max в плазме достигается в течение 1 ч. Когда такие же дозы вводят в/в C_max в плазме составляет 7-10 мкг/мл и достигается в конце инфузии.

В небольших количествах клиндамицин абсорбируется с поверхности кожи.

При интравагинальном введении системная абсорбция может составлять около 5%.

Клиндамицин широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая кости, но в ЦНС не достигает значимых концентраций. Высокие концентрации клиндамицина определяются в желчи. Клиндамицин накапливается в лейкоцитах и макрофагах.

Около 90% клиндамицина связывается с белками плазмы.

Клиндамицин подвергается метаболизму, преимущественно в печени, с образованием N-деметилированного и сульфоксидного метаболитов, а также неактивных метаболитов.

T_1/2 составляет 2-3 ч, увеличивается у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек и у недоношенных новорожденных.

Около 10% дозы выводится с мочой в виде неизмененных препаратов и метаболитов и около 4% с калом. Оставшаяся часть выводится в виде неактивных метаболитов. Экскреция медленная, в течение 7 дней.

Не удаляется из крови путем диализа.

Всасывание и распределение

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только в концентрации, в 10-50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно применяемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.

Выведение

T_1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 73% введенной дозы кветиапина выводится почками и 21% - кишечником, при этом менее 5% кветиапина - в неизмененном виде почками или кишечником.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз) приблизительно на 25% снижен (КК менее 30 мл/мин/1.73 м²), однако индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих здоровым людям.

Клиндамицин проникает через плацентарный барьер в кровеносную систему плода. Выделяется с грудным молоком.

Клиндамицин для введения внутрь и парентерально противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Интравагинальное применение клиндамицина при беременности возможно в случае, если предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода; в период лактации - только по строгим показаниям.

С осторожностью применяют у больных с заболеваниями ЖКТ в анамнезе.

При появлении диареи или симптомов колита клиндамицин следует отменить.

Псевдомембранозный колит может появляться как на фоне приема клиндамицина, так и через 2-3 недели после прекращения лечения. Нельзя применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника.

Не рекомендуется применять клиндамицин одновременно с препаратами, замедляющими нервно-мышечную передачу.

Интравагинально не рекомендуется применять одновременно с другими интравагинальными средствами.

В начальный период подбора дозы может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В этом случае следует вернуться к ранее принимаемой дозе. Особое внимание следует уделять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, цереброваскулярными болезнями и другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии.

Антипсихотические средства (нейролептики), в т.ч. кветиапин, способствуют развитию тромбоэмболических осложнений у пациентов, имеющих предрасположенность к образованию тромбов. До начала терапии кветиапином необходимо выявить все возможные факторы риска развития тромбоэмболии венозных сосудов и предпринять соответствующие меры для предупреждения развития тромбоэмболических осложнений.

Не выявлено взаимосвязи между приемом препарата в рекомендованном режиме и увеличением интервала QT. Однако увеличение интервала QT отмечалось при передозировке препарата. Необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с врожденным QT-синдромом, при сердечной недостаточности, гипертрофии сердца, гипокальциемии или гипомагниемии, а также при наличии семейной предрасположенности к увеличению интервала QT.

Следует применять с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, а также алкоголем.

Необходима осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

При лечении кветиапином возможно развитие ЗНС, клинические проявления которого включают гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях необходима отмена препарата и соответствующее лечение.

Следует также учитывать возможность развития поздней дискинезии при длительном применении кветиапина. В этом случае следует снизить дозу препарата или рассмотреть вопрос о его отмене.

При резкой отмене лечения высокими дозами могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром отмены): тошнота, рвота, редко бессонница. Возможно также обострение симптомов психического заболевания и появление непроизвольных двигательных расстройств (акатизия, дистония, дискинезия). В связи с этим отмену препарата рекомендуется проводить постепенно.

Лаквель не предназначен для лечения пациентов, страдающих психозами, сопровождающими старческое слабоумие.

Существуют данные о повышенном риске развития цереброваскулярных осложнений у пациентов со старческим слабоумием на фоне применения атипичных нейролептиков.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля пациентам с факторами риска развития инсульта.

Препарат Лаквель содержит лактозу, поэтому его не назначают пациентам с лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы и галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется управление транспортными средствами и работа с механизмами, представляющими опасность.

Клиндамицин усиливает действие препаратов, блокирующих нервно-мышечную передачу.

При одновременном применении с опиоидами возможно усиление угнетающего действия на дыхание. Клиндамицин может проявлять антагонизм в отношении активности симпатомиметиков.

Отмечен синергизм в отношении антибактериального действия на некоторые анаэробы между клиндамицином и цефтазидимом, метронидазолом, ципрофлоксацином.

Имеются данные о том, что клиндамицин ингибирует бактериальную активность аминогликозидов. Благодаря сходству мест связывания на рибосомах, клиндамицин может конкурентно ингибировать действие макролидов и хлорамфеникола.

CYP3A4 является ключевым ферментом, участвующим в метаболизме кветиапина. При одновременном назначении препаратов, обладающих сильным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4 (противогрибковые средства группы азолов и макролидные антибиотики) концентрация кветиапина в плазме может существенно повышаться. Так, при одновременном назначении кветиапина и кетоконазола показано увеличение AUC кветиапина в 5-8 раз. По этой причине подобные комбинации лекарств противопоказаны. Также во время лечения Лаквелем не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

При одновременном назначении Лаквеля с препаратами, индуцирующими ферментную систему печени, такими как карбамазепин или фенитоин, концентрация кветиапина в плазме снижается. Следует тщательно взвесить риск и пользу одновременного назначения Лаквеля и индукторов печеночных ферментов (кроме упомянутых выше, барбитураты, рифампицин). Может потребоваться увеличение дозы Лаквеля, которое проводят постепенно; следует также рассмотреть вопрос о замене Лаквеля на препарат, не индуцирующий микросомальные ферменты печени (например, на вальпроевую кислоту).

Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном назначении Лаквеля.

Одновременный прием антипсихотических препаратов рисперидона или галоперидола не оказывает значительного влияния на фармакокинетику кветиапина. Однако одновременный прием тиоридазина приводит к повышению клиренса кветиапина приблизительно на 70%.

Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина, являющегося ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450, а также при назначении совместно с имипрамином или флуоксетином.

При одновременном назначении Лаквеля и препаратов вальпроевой кислоты их фармакокинетические параметры существенно не изменялись.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, а также этанол повышают риск развития побочных эффектов.

Следует соблюдать осторожность при назначении Лаквеля в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (нейролептики, антиаритмические препараты, галофантрин, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол, цизаприд), а также с лекарственными средствами, вызывающими нарушения электролитного баланса (тиазидные диуретики).

Симптомы: сонливость и чрезмерное седативное действие, тахикардия и снижение АД.

Лечение: специфического антидота нет. В случаях серьезной интоксикации - лечение симптоматическое (поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции). Тщательный медицинский контроль и наблюдение необходимы до полного выздоровления пациента.