Клиндовит Комбо и Лерникор

• артериальная гипертензия 1-2 степени.

Применяют наружно 1 раз/сут.

Длительность курса лечения, необходимая для достижения терапевтического эффекта, составляет от 2 до 5 недель, но не более 12 недель.

Безопасность и эффективность применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида при лечения акне длительностью более 12 недель не были изучены. Следует тщательно оценить ожидаемую пользу для пациента при назначении лечения длительностью более 12 недель непрерывного использования.

Внутрь, не менее чем за 15 мин до еды, предпочтительно утром, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Рекомендованная доза препарата - по 10 мг 1 раз/сут. В зависимости от индивидуальной переносимости препарата пациентом доза может быть увеличена до 20 мг. При необходимости увеличение суточной дозы до 20 мг осуществляется через 2 недели после начала приема препарата.

Терапевтическая доза подбирается постепенно, т.к. максимальное антигипертензивное действие развивается приблизительно через 2 недели после начала приема препарата.

Маловероятно, что эффективность препарата будет возрастать с повышением дозы более 20 мг/сут, в тоже время повышается риск возникновения побочных эффектов.

Фармакокинетический профиль и данные клинических исследований показывают, что у пожилых пациентов коррекции дозы лерканидипина не требуется. Однако следует соблюдать осторожность на начальном этапе лечения у данной группы пациентов.

При наличии почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин) или печеночной недостаточности легкой или средней степени тяжести начальная доза составляет 10 мг, затем с осторожностью увеличивают дозу до 20 мг/сут. Антигипертензивный эффект может усиливаться у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести и может потребоваться коррекция (снижение) дозы.

Детский возраст до 12 лет; период лактации; болезнь Крона, язвенный колит, псевдомембранозный колит, в т.ч. в анамнезе; повышенная чувствительность к клиндамицину, линкомицину, бензоила пероксиду.

С осторожностью

Одновременное применение с другими средствами лечения акне для наружного следует проводить с осторожностью по причине возможного возникновения кумулятивного раздражения кожи, которое иногда может быть тяжелым, в особенности при применении средств с отшелушивающим либо абразивным действием. Применять с осторожностью при необходимости одновременного приема с миорелаксантами периферического действия.

• повышенная чувствительность к лерканидипину, другим производным дигидропиридинового ряда или любому компоненту препарата;
• нелеченная хроническая сердечная недостаточность;
• нестабильная стенокардия;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• период в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин);
• одновременное применение с циклоспорином;
• одновременный прием с соком грейпфрута;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• применение у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью: почечная недостаточность (КК более 30 мл/мин) и/или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, пожилой возраст, синдром слабости синусового узла (без кардиостимулятора), ишемическая болезнь сердца, дисфункция левого желудочка.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, включая гиперчувствительность и анафилактические реакции.

Со стороны нервной системы: нечасто - парестезия в области аппликации.

Со стороны пищеварительной системы: редко - колит (включая псевдомембранозный колит), геморрагическая диарея, диарея, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - чувство жжения, эритема, шелушение, сухость кожи в области аппликации; часто - фотосенсибилизация в области нанесения препарата; нечасто - зуд, эритематозная сыпь, дерматит, усугубление акне в области аппликации; редко - крапивница в области аппликации.

Прочие: редко - другие реакции в области нанесения, включая обесцвечивание волос.

Возможные нежелательные реакции приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: часто (<1/10, >1/100), нечасто (<1/100, >1/1000), редко (<1/1000, >1/10 000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, "приливы" крови к коже лица; редко - стенокардия, боль за грудиной; очень редко - обморок, инфаркт миокарда, выраженное снижение АД, у пациентов со стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности и тяжести приступов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко - тошнота, диспепсия, диарея, эпигастральная боль, рвота; очень редко - обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, гиперплазия десен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко - боль в грудной клетке.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - кожная сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - полиурия; очень редко - поллакиурия (увеличение частоты мочеиспускания).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - периферические отеки; редко - астения, повышенная утомляемость.

Комбинированное средство для наружного применения.

Бензоил пероксид является высоколипофильным окислителем с бактерицидным и слабым кератолитическим действием. Бензоила пероксид обладает неспецифическим бактерицидным механизмом действия, образуя активные формы кислорода, которые препятствуют появлению резистентных к клиндамицину микроорганизмов.

Эффективность бензоила пероксида в лечении акне в основном объясняется его бактерицидной активностью, особенно в отношении P.acnes. Бактерицидная активность бензоила пероксида вызвана высвобождением активных или свободных кислородных радикалов, способных окислять бактериальные белки. Бензоила пероксид эффективен при лечении акне благодаря противовоспалительному и некоторому кератолитическому действию.

Лечение акне такими антибиотиками, как клиндамицин и эритромицин для местного и перорального применения, в форме монотерапии было связано с развитием антимикробной резистентности у P.acnes, а также у сапрофитной флоры (например, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes). Длительное использование клиндамицина может вызвать развитие резистентности у этих микроорганизмов.

Бензоил пероксид обладает бактерицидным эффектом, и он не вызывал резистентности у P.acnes.

Если это возможно, следует учитывать местные данные о резистентности, в особенности при лечении серьезных инфекций.

Клиндамицин является антибиотиком группы линкозамидов, обладающим бактериостатическим действием против грамположительных аэробных микроорганизмов и широкого спектра анаэробных бактерий. Линкозамиды, такие как клиндамицин, связываются с 50S субъединицей рибосом восприимчивых бактерий и, препятствуя транспорту пептидила, предотвращают удлинение пептидных цепей. Действие клиндамицина является в основном бактериостатическим, тем не менее, высокие концентрации могут оказывать медленное бактерицидное воздействие в отношении чувствительных штаммов.

Клиндамицин активен in vitro против пропионобактерий (Propionibacterium acnes), которые вызывают акне. Существуют данные о возможности развития резистентности Р.acnes к клиндамицину. Клиндамицин ингибирует P.acnes in vitro (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) 0.4 мкг/мл). После нанесения клиндамицин снижает содержание свободных жирных кислот на поверхности кожи приблизительно с 14% до 2%. Клиндамицин уменьшает воспаление путем ингибирования хемотаксиса лейкоцитов.

Между клиндамицином и линкомицином существует перекрестная резистентность.

Лерканидипин является селективным блокатором медленных кальциевых каналов, производное 1,4-дигидропиридина, ингибирует трансмембранный ток ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры сосудов.

Лерканидипин представляет собой рацемическую смесь (+)-R- и (-)S- энантиомеров. Антигипертензивный эффект лерканидипина прежде всего обусловлен S-энантиомером. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкомышечные клетки сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сопротивление. Несмотря на относительно короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие вследствие высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Лерканидипин является метаболически нейтральным и не оказывает существенного воздействия на содержание липопротеинов и аполипопротеинов в сыворотке крови, а также не изменяет липидный профиль у пациентов с артериальной гипертензией.

Бензоила пероксид абсорбируется кожей и метаболизируется до бензойной кислоты. При местном применении менее 5% дозы в форме бензойной кислоты попадает в системный кровоток. Наличие бензоила пероксида не оказывает влияния на чрескожную абсорбцию клиндамицина. Бензоила пероксид выводится с мочой в форме бензойной кислоты.

Клиндамицина фосфат подвергается быстрому гидролизу фосфатазами кожи и преобразуется в клиндамицин. Затем клиндамицин метаболизируется до клиндамицина сульфоксида. В элементах акне у пациентов, которые использовали клиндамицина фосфат для местного применения в течение 2 недель, были обнаружены значительные концентрации клиндамицина. Нет подтверждения системной кумуляции клиндамицина, а также кумуляции клиндамицина в коже после многократного применения. Клиндамицин метаболизируется в печени до активных и неактивных метаболитов. Клиндамицин выводится в основном с мочой в форме исходного вещества. Т_1/2 клиндамицина составляет около 9 ч. После многократного местного применения геля, содержащего клиндамицин, менее 0.06% дозы выводилось с мочой.

Всасывание

Лерканидипин полностью всасывается после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) достигается через 1.5-3 ч и составляет 3.3±2.09 нг/мл и 7.66±5.90 нг/мл после приема 10 и 20 мг лерканидипина, соответственно.

(+)-R- и (-)S- энантиомеры лерканидипина демонстрируют сходный фармакокинетический профиль: имеют одинаковое время достижения максимальной концентрации (ТC_max), одинаковый период полувыведения (Т_1/2); значения С_max и площади под кривой "концентрация-время" (AUC) в 1.2 раза выше для (-)S-энантиомера. Взаимопревращения энатнтиомеров в опытах in vivo не наблюдали.

При "первом прохождении" через печень абсолютная биодоступность лерканидипина при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%, при приеме натощак значение биодоступности уменьшается на 1/3. При приеме лерканидипина не позднее 2 ч после приема жирной пищи его биодоступность увеличивается в 4 раза, поэтому лерканидипин не следует принимать после еды. При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной к принятой дозе (нелинейная кинетика). Насыщение пресистемного метаболизма, происходит постепенно. Таким образом, биодоступность увеличивается с повышением дозы.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и обширно. Связь с белками плазмы крови превышает 98%.

Метаболизм и выведение

Лерканидипин метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 с образованием неактивных метаболитов.

Около 50% принятой дозы выводится почками (около 50% выводится кишечником). Элиминация происходит в основном путем биотрансформации. Среднее значение Т_1/2 составляет 8-10 ч. Длительность терапевтического действия - 24 ч.

Кумуляции лерканидипина при повторном приеме внутрь не наблюдается.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) и у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с фармакокинетикой, которая наблюдается в общей популяции пациентов.

У пациентов с тяжелой почечной и/или печеночной недостаточностью из-за снижения концентрации белка в плазме крови, свободная фракция лерканидипина может увеличиваться.

У пациентов с почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе, концентрации лерканидипина в плазме крови были более высокими (приблизительно 70%).

У пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку лерканидипин метаболизируется главным образом в печени.

Комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида следует назначать во время беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Комбинацию клиндамицина и бензоила пероксида следует использовать в период лактации только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. Во избежание случайного попадания активных веществ в организм ребенка при применении в период лактации не следует наносить на кожу груди.

Применение лерканидипина при беременности и в период грудного вскармливания, а также у женщин детородного возраста при отсутствии надежной контрацепции противопоказано.

В ходе доклинических исследований не выявлено тератогенного эффекта лерканидипина у крыс и кроликов, репродуктивная функция крыс была без изменений.

Ввиду отсутствия клинического опыта применения лерканидипина при беременности и в период грудного вскармливания и поскольку известно, что другие производные дигидропиридина оказывали тератогенное действие у животных, лерканидипин не рекомендуется применять при беременности и у женщин детородного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции.

Вследствие высокой липофильности лерканидипина можно предполагать его проникновение в грудное молоко, поэтому лерканидипин не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.

Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

При возникновении сильного раздражения кожи (например, сильная эритема, сильная сухость кожи и зуд, сильное покалывание/жжение) применение следует прекратить.

Поскольку бензоила пероксид может вызывать повышенную чувствительность к солнечному свету, следует избегать длительного воздействия солнечных лучей, а также не посещать солярий в период применения препарата. В случае если пребывания на солнце нельзя избежать, следует использовать солнцезащитные косметические средства для кожи и одежду, защищающую от солнечных лучей.

При наличии у пациента солнечных ожогов следует прекратить применение данной комбинации до излечения ожогов.

Препарат, содержащий данную комбинацию, способен обесцветить волосы и цветную ткань. Следует избегать попадания препарата на волосы, ткань, мебель или ковровое покрытие.

Несмотря на то, что возникновение псевдомембранозного колита маловероятно при местном применении комбинации клиндамицина и бензоила пероксида, в случае возникновения длительной или серьезной диареи либо если пациент страдает коликами в животе, лечение следует немедленно прекратить и обратиться к врачу, поскольку симптомы могут означать присутствие колита, вызванного приемом антибиотика.

Бензоила пероксид снижает вероятность появления микроорганизмов, резистентных к клиндамицину. Тем не менее, у пациентов, недавно использовавших клиндамицин или эритромицин для парентерального или местного применения, более вероятно наличие пропионобактерий и сапрофитной флоры с ранее приобретенной антимикробной резистентностью.

Было установлено наличие перекрестной резистентности между клиндамицином и линкомицином.

Резистентность к клиндамицину часто связана с резистентностью к эритромицину.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении лерканидипина пациентам с синдромом слабости синусового узла (без кардиостимулятора). Несмотря на то, что исследования с гемодинамическим контролем не выявили ухудшения желудочковой функции при приеме лерканидипина, следует соблюдать осторожность при назначении лерканидипина пациентам с дисфункцией левого желудочка. Было предположено, что прием некоторых дигидропиридинов может быть связан с риском учащения приступов стенокардии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Поэтому у таких пациентов терапию лерканидипином необходимо проводить с особой осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку на фоне терапии препаратом возможно появление головокружения, астении, повышенной утомляемости и, в редких случаях сонливости, в период применения препарата пациентам следует с особой осторожностью управлять автотранспортом и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой скорости психомоторных реакций.

Т.к. клиндамицин проявляет антагонизм с эритромицином, препарат, содержащий данную комбинацию, не следует применять в сочетании с препаратами, содержащими эритромицин.

Установлено, что клиндамицин нарушает нейромышечную передачу и, следовательно, может усиливать действие миорелаксантов периферического действия.

Следует избегать совместного применения комбинации клиндамицина и бензоила пероксида с третиноином, изотретиноином и тазаротеном, поскольку бензоила пероксид способен снижать их эффективность и усиливать раздражение кожи. При необходимости комбинированного лечения препараты следует применять в разное время дня (например, один препарат утром и другой препарат вечером).

Использование препаратов для местного применения, содержащих бензоила пероксид, одновременно с препаратами для местного применения, содержащими сульфонамид, может вызывать временное изменение цвета кожи и волос в месте нанесения препарата (окраска в желтый или оранжевый цвет).

Лерканидипин можно одновременно применять с бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

При одновременном применении с метопрололом, биодоступность лерканидипина уменьшается на 50%. Этот эффект может встречаться и при одновременном применении с другими бета-адреноблокаторами, поэтому может потребоваться коррекция дозы лерканидипина для достижения терапевтического эффекта при данной комбинации. Лерканидипин метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого изофермента, при одновременном применении, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Не рекомендуется одновременное применение лерканидипина с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, ритонавир, эритромицин, тролеандомицин).

Не рекомендуется одновременное применение циклоспорина и лерканидипина, т.к. наблюдается увеличение концентрации обоих веществ в плазме крови.

Следует проявлять осторожность при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, например, амиодарон, квинидин).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг с мидазоламом биодоступность лерканидипина у пожилых пациентов может увеличиваться приблизительно на 40%.

Лерканидипин следует назначать с осторожностью одновременно с индукторами CYP3A4, например, противосудорожные средства (фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, поскольку возможно снижение антигипертензивного действия. Необходим регулярный контроль артериального давления (АД).

При одновременном применении лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, постоянно принимающих бета-метилдигоксин, не было отмечено фармакокинетического взаимодействия, в то время как у здоровых добровольцев, которых лечили дигоксином, отмечалось увеличение значения С_max для дигоксина в среднем на 33% после приема 20 мг лерканидипина натощак, при этом AUC (площадь под кривой "концентрация- время") и почечный клиренс изменялись незначительно. Необходимо контролировать наличие признаков интоксикации дигоксином у пациентов, принимающих одновременно дигоксин и лерканидипин.

Одновременное применение лерканидипина с циметидином (до 800 мг) не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови. При высоких дозах циметидина могут увеличиваться биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.

При одновременном применении лерканидипина (20 мг) и симвастатина (40 мг), значение AUC для симвастатина увеличивалось на 56%, а это же значение для его активного метаболита - бета-гидроксикислоты - на 28%. При приеме препаратов в разное время суток (лерканидипин - утром, симвастатин - вечером) можно избежать нежелательного взаимодействия.

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и варфарина у здоровых добровольцев изменений фармакокинетики варфарина не наблюдалось.

Одновременное применение с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у пациентов пожилого возраста не оказало клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Возможно усиление антигипертензивного действия при одновременном приеме сока грейпфрута и лерканидипина.

Этанол может потенцировать антигипертензивное действие лерканидипина.

Симптомы: предположительно в случае передозировки лерканидипина будут наблюдаться симптомы, сходные с таковыми при передозировке других производных дигидропиридина - периферическая вазодилатация с выраженным снижением АД и рефлекторной тахикардией.

Лечение: симптоматическое. В случае выраженного снижения АД, потери сознания показана сердечно-сосудистая терапия, при брадикардии - внутривенное введение атропина.

Имеются данные о 3 случаях передозировки при приеме лерканидипина в дозах 150 мг, 280 мг и 800 мг с целью суицида.

В случае приема 150 мг лерканидипина + алкоголь (неустановленное количество) наблюдалась сонливость. Лечение: промывание желудка, прием активированного угля.

В случае приема 280 мг лерканидипина + 5.6 мг моксонидина наблюдались следующие симптомы: кардиогенный шок, выраженная ишемия миокарда, почечная недостаточность легкой степени. Лечение: сердечные гликозиды, диуретики (фуросемид), высокие дозы катехоламинов, плазмозаменители.

В случае приема 800 мг лерканидипина наблюдались тошнота и выраженное снижение АД. Лечение: прием активированного угля и слабительного средства, внутривенно - допамин.

Во всех случаях передозировки все пациенты остались живы. Информация по эффективности диализа для лерканидипина отсутствует. Наиболее вероятно, что из-за высокой связи лерканидипина с белками плазмы крови, диализ может быть неэффективным.