Клион-Д 100 и Тасмар

• местное лечение вагинитов смешанной этиологии, вызванных одновременно Trichomonas spp. и Candida spp.

• в составе комбинированной терапии с препаратами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы у больных с идиопатическим паркинсонизмом и двигательными флуктуациями, у которых эффективна леводопа, но симптомы недостаточно скомпенсированы другими имеющимися препаратами, или у которых имеются противопоказания к применению альтернативных препаратов.

Интравагинально. По 1 вагинальной таблетке (предварительно смочив водой) вводят глубоко во влагалище вечером перед сном в течение 10 дней в сочетании с приемом препарата метронидазол внутрь.

Тасмар назначают внутрь 3 раза/сут. Каждый день первую дозу Тасмара следует принимать вместе с первой в этот день дозой леводопы, а последующие дозы принимают примерно через 6 и 12 ч.

Тасмар можно принимать во время еды или в интервалах между приемами пищи. Его можно сочетать со всеми лекарственными формами леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

Рекомендованная доза Тасмара - по 100 мг 3 раза/сут, всегда в сочетании с препаратом леводопы/бенсеразида или леводопы/карбидопы. Лишь в исключительных случаях (когда ожидаемое увеличение клинических преимуществ оправдывает повышенный риск побочных реакций со стороны печени) дозу следует увеличить до 200 мг 3 раза/сут. Если увеличение дозы препарата до 200 мг 3 раза/сут не сопровождается дополнительными клиническими преимуществами, следует вернуться к дозе 100 мг 3 раза/сут.

В клинических исследованиях у большинства больных, принимавших препарат в суточной дозе более 600 мг, а также у пациентов с умеренными и тяжелыми дискинезиями, дозу леводопы пришлось уменьшить. Эти факторы, а также чувствительность больного к изменениям доз леводопы следует учитывать при решении вопроса о снижении суточной дозы леводопы после начала приема Тасмара. Среднее уменьшение суточной дозы леводопы, у тех больных, которым оно потребовалось, составило примерно 30%. Если дозу Тасмара увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, может потребоваться дальнейшая коррекция дозы леводопы.

В ходе лечения Тасмаром для оптимизации клинических преимуществ комбинированной терапии дозу леводопы нужно корректировать.

Не следует превышать максимальную суточную дозу 600 мг, поскольку это не приводит к увеличению эффективности.

Поскольку повышение концентрации леводопы при подавлении КОМТ может произойти уже после первого приема препарата, после отмены Тасмара увеличение дозы леводопы может также потребоваться уже в первые несколько дней.

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекции дозы не требуется. Безопасность Тасмара у пациентов с выраженными нарушениями функции почек при КК < 30 мл/мин не изучалась.

• гиперчувствительность к метронидазолу, к другим производным нитромидазола, к миконазолу, к имидазолам и к другим компонентам препарата;
• лейкопения (в т.ч. в анамнезе);
• органические поражения ЦНС (в т.ч. эпилепсия);
• печеночная недостаточность (в случае назначения больших доз);
• I триместр беременности;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, нарушения микроциркуляции.

• заболевания печени или повышение активности печеночных ферментов выше верхней границы нормы (т.к. повышается риск развития поражений печени);
• анамнестические указания на злокачественный нейролептический синдром, рабдомиолиз, тяжелые дискинезии;
• повышенная чувствительность к толкапону или другим компонентам препарата.

Тасмар не следует назначать в сочетании с неселективными МАО (например, фенелзином и транилципромином). Сочетание ингибитора МАО типа А с ингибитором МАО типа В эквивалентно неселективному угнетению активности МАО, поэтому нельзя назначать оба ингибитора вместе с Тасмаром и леводопой.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастрии, тошнота, рвота, диарея; воспаление слизистой оболочки полости рта (глоссит, стоматит), нарушения вкусовых ощущений ("металлический" привкус во рту), снижение аппетита, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор; панкреатит (обратимые случаи); изменение цвета языка/"обложенный язык" (из-за чрезмерного роста грибковой микрофлоры).

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны ЦНС: периферическая сенсорная нейропатия; головная боль, судороги, головокружение; сообщалось о развитии энцефалопатии (например, спутанности сознания) и подострого мозжечкового синдрома (нарушение координации и синергизма движений, атаксия, дизартрия, нарушения походки, нистагм и тремор), которые подвергаются обратному развитию после отмены метронидазола; ассептический менингит.

Нарушения психики: психические расстройства, включая спутанность сознания, галлюцинации; депрессия, бессонница, раздражительность, повышенная возбудимость.

Со стороны органа зрения: преходящие нарушения зрения, такие как диплопия, миопия, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, нарушение цветового восприятия; нейропатия/неврит зрительного нерва.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нарушения слуха/потеря слуха (включая нейросенсорную глухоту); шум в ушах.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения и тромбоцитопения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение активности печеночных ферементов (АСТ, АЛТ и ЩФ), развитие холестатического или смешанного гепатита и гепатоцеллюлярного поражения печени, иногда сопровождавшегося желтухой. У пациентов, получавших лечение метронидазолом в комбинации с другими антибиотиками, наблюдались случаи развития печеночной недостаточности, потребовавшей проведения трансплантации печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, кожный зуд, приливы крови к кожным покровам, гиперемия кожи, крапивница; пустулезная кожная сыпь; острый генерализованный экзантематозный пустулез; фиксированная лекарственная сыпь; синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: возможно окрашивание мочи в коричнево-красноватый цвет, обусловленное наличием в моче метаболита метронидазола; дизурия, полиурия, цистит, недержание мочи, кандидоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка, заложенность носа, артралгия, слабость; ощущение жжения или раздражение полового члена у полового партнера, ощущение жжения или учащенной мочеиспускание, вульвавагинит (зуд, жгучая боль или гиперемия слизистой оболочки в области наружных половых органов).

Инфекционные и паразитарные заболевания: после отмены препарата возможно развитие кандидоза влагалища.

Лабораторные и инструментальные данные: уплощение зубца T на ЭКГ.

Данные клинических исследований

Самыми частыми нежелательными явлениями, наблюдающимися при приеме Тасмара чаще, чем в группе плацебо, являются дискинезии (непроизвольные движения), тошнота, нарушения сна, анорексия и диарея (вплоть до отмены Тасмара). Обычно диарея развивается через 2-4 мес после начала терапии. Ее частота составляла 8% и 10%. У пациентов, получавших препарат в дозе 100 мг и 200 мг, диарея была причиной отмены у 5% и 6% пациентов соответственно, в то время как при приеме плацебо диарея была причиной отмены у 1% больных.

Описаны отдельные случаи развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС), включая рабдомиолиз и гипертермию, после резкого уменьшения дозы или отмены Тасмара и других одновременно принимаемых допаминергических препаратов. Этот синдром характеризуется моторной симптоматикой (ригидностью мышц, миоклонусом, тремором), изменениями психического состояния (возбуждением, спутанностью сознания, ступором, комой), повышением температуры, вегетативными нарушениями (лабильным АД, тахикардией) и повышением содержания КФК в сыворотке, которое может происходить вследствие миолиза. Хотя ЗНС может проявляться всеми указанными симптомами, в некоторых случаях преобладают лишь некоторые из них. В редких случаях наблюдается рабдомиолиз, возникающий вторично при тяжелых дискинезиях или ЗНС. Более высокий риск ЗНС характерен для больных, получающих несколько препаратов, влияющих на различные метаболические пути в ЦНС (например, подавление или уменьшение допаминергической активности, подавление КОМТ, подавление МАО, серотонинергическая стимуляция).

У 1% больных, получавших Тасмар по 100 мг 3 раза/сут, и у 3% больных, получавших по 200 мг 3 раза/сут, наблюдалось более чем трехкратное превышение верхней границы нормальной активности АЛТ. У женщин вероятность повышения уровня трансаминаз в 2 раза выше. Это повышение обычно происходило в пределах 6-12 недель после начала лечения и не сопровождалось какой-либо клинической симптоматикой. Примерно в половине случаев уровни АЛТ самопроизвольно возвращались к исходным на фоне продолжения лечения Тасмаром. В остальных случаях ее активность возвращалась к исходной после отмены препарата.

Описаны редкие случаи тяжелого гепатоцеллюлярного поражения, в т.ч. фульминантного гепатита с летальным исходом.

Комбинированный препарат для интравагинального применения, содержащий метронидазол и миконазол.

Метронидазол - противопротозойный и противомикробный препарат, производное нитро-5-имидазола. Механизм действия заключается в биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола внутриклеточными транспортными белками анаэробных микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов, ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели бактерий и простейших.

Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis, Giardia lamblia, а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides distasonis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium spp., Veillonella spp., Prevotella spp. (Prevotella bivia, Prevotella buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных микроорганизмов (Eubacterium spp., Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.). МПК для этих штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл.

К метронидазолу устойчивы аэробные микроорганизмы и факультативные анаэробы, но в присутствии смешанной флоры (аэробы и анаэробы) метронидазол действует синергически с антибиотиками, эффективными против аэробов.

Миконазол оказывает противогрибковое действие в отношении дерматофитов, дрожжевых грибов. При интравагинальном применении активен в основном в отношении Candida albicans. Миконазол подавляет биосинтез эргостерина в грибах и изменяет состав других липидных компонентов в мембране, что приводит к гибели грибковых клеток. Миконазол не изменяет состав нормальной микрофлоры и рН влагалища.

Селективный, обратимый ингибитор катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). При одновременном применении с леводопой и ингибитором декарбоксилазы ароматических аминокислот (ИДАА) стабилизирует содержание леводопы в плазме, замедляя превращение леводопы в 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланин. Толкапон хорошо проникает через ГЭБ. Таким образом, ингибирование КОМТ происходит как в головном мозге, так и на периферии. Стабильные концентрации леводопы в плазме и головном мозге приводят к более постоянной допаминергической стимуляции головного мозга, что повышает эффективность лечения и позволяет уменьшить суточную дозу леводопы.

При назначении Тасмара вместе с леводопой относительная биодоступность леводопы повышается приблизительно в 2 раза. Это связано со снижением суммарного клиренса леводопы, приводящего к увеличению терминального периода ее полувыведения. Обычно средняя максимальная концентрация леводопы в плазме и время ее достижения не изменяются. Действие препарата начинается после первого приема и сохраняется при длительном применении. Максимальный эффект препарата наблюдается при применении толкапона в дозе 100-200 мг. При назначении толкапона с леводопой/ИДАА (бенсеразидом или карбидопой) концентрация 3-метокси-4-гидрокси-L-фенилаланина в плазме значительно снижалась и зависела от дозы. Влияние толкапона на фармакокинетику леводопы одинаково для всех лекарственных форм препаратов леводопы/бенсеразида и леводопы/карбидопы.

В рекомендованной терапевтической дозе (по 100 и 200 мг 3 раза/сут) Тасмар, в среднем, на 20-30% уменьшает время "off" ("феномен истощения дозы") у больных с моторными флуктуациями (колебаниями двигательной активности), получающих леводопу/ИДАА. Тасмар позволяет существенно уменьшить дозу леводопы у больных паркинсонизмом с моторными флуктуациями и снижает потребность в увеличении дозы леводопы у нефлуктуирующих больных.

В клинических исследованиях длительностью до 1 года эффект Тасмара сохранялся как у флуктуирующих, так и у нефлуктуирующих больных.

Всасывание и распределение

При интравагинальном применении метронидазол абсорбируется в системный кровоток. C_max метронидазола в крови определяется через 6-12 ч и составляет примерно 50% от той C_max, которая достигается (через 1-3 ч) после однократного приема эквивалентной дозы метронидазола внутрь.

Метронидазол проникает в грудное молоко и большинство тканей, проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Связывание с белками плазмы - менее 20%.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и глюкуронирования. Активность основного метаболита (2-оксиметронидазола) составляет 30% активности исходного соединения.

Выводится почками - 60-80% дозы препарата системного действия (20% этого количества в неизмененном виде).

Метаболит метронидазола, 2-оксиметронидазол, окрашивает мочу в красно-коричневый цвет, вследствие присутствия водорастворимого пигмента, образующегося в результате метаболизма метронидазола. Кишечником выводится - 6-15% дозы препарата системного действия.

Системная абсорбция миконазола после интравагинального применения низкая. Быстро разрушается в печени.

Гистогематические барьеры преодолевает плохо. Через 8 ч после применения препарата 90% миконазола все еще присутствует во влагалище. Неизмененный миконазол не обнаруживается ни в плазме, ни в моче.

В терапевтическом диапазоне фармакокинетика толкапона носит линейный характер и не зависит от одновременно назначаемых препаратов леводопы/ИДАА (бенсеразида и карбидопы).

Всасывание

Препарат быстро всасывается. Время достижения C_max толкапона в плазме крови составляет около 2 ч. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет примерно 65%. При назначении толкапона в дозе 100 мг 3 раза/сут C_max составляет около 3 мкг/мл, в дозе 200 мг 3 раза/сут - 6 мкг/мл. Прием пищи задерживает всасывание толкапона, но относительная биодоступность препарата, принятого во время еды, составляет 80-90%.

Распределение

При назначении толкапона по 100 или 200 мг 3 раза/сут кумуляции не происходит.

V_d толкапона - 9 л. Толкапон незначительно проникает в ткани из-за выраженного связывания с белками плазмы (более 99.9%). In vitro показано, что толкапон связывается, в основном, с сывороточным альбумином.

Метаболизм и выведение

Перед выведением из организма толкапон почти полностью метаболизируется. В неизмененном виде в моче обнаруживается лишь крайне малое количество толкапона (0.5% дозы). Основной путь метаболизма толкапона - конъюгация с образованием неактивного глюкуронида. Кроме того, препарат метилируется под действием КОМТ (катехол-О-метилтрансферазы) в 3-О-метилтолкапон и метаболизируется изоферментами CYP3А4 и CYP2А6 в первичный спирт, который затем окисляется с образованием карбоксикислоты. В меньшей степени происходит восстановление в амин с последующим N-ацетилированием. После приема внутрь 60% дозы препарата и его метаболитов выводится с мочой, 40% - с калом.

Толкапон характеризуется низким коэффициентом экстракции (0.15), умеренным системным клиренсом (7 л/ч). T_1/2 терминальной фазы толкапона составляет приблизительно 2 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика толкапона не изменяется при заболеваниях печени средней степени тяжести, не сопровождающихся циррозом. Однако при умеренно выраженном циррозе печени клиренс свободного толкапона снижается почти на 50%. В результате этого снижения средняя концентрация несвязанного толкапона может увеличиться в 2 раза.

Фармакокинетика толкапона у больных с почечной недостаточностью отдельно не изучалась. Однако связь фармакокинетики толкапона с функцией почек была изучена при оценке популяционной фармакокинетики в рамках клинических исследований. Данные по более чем 400 пациентам подтвердили, что в широком диапазоне клиренса креатинина (30-130 мл/мин) фармакокинетика толкапона не зависит от функции почек. Это можно объяснить тем, что с мочой выводится очень малое количество неизмененного толкапона, а его основной метаболит, глюкуронид толкапона, выводится как с мочой, так и с желчью (калом).

Клион-Д 100 противопоказан к применению в I триместре беременности. Применение препарата во II и III триместрах возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превосходит риск для плода.

Метронидазол выделяется с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Тасмар всегда назначают в сочетании с препаратами леводопы, которые, как известно, вызывают пороки развития скелета и внутренних органов у кроликов. Клинических исследований по применению Тасмара у беременных женщин не проводилось.

Применение Тасмара при беременности возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Исследования на животных показали, что толкапон выделяется с грудным молоком. Безопасность толкапона для грудных детей не установлена; поэтому при лечении Тасмаром следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение в детском возрасте до 12 лет.

Поскольку одновременный прием метронидазола с алкоголем (этанолом) может оказывать эффект, аналогичный эффекту дисульфирама (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия), следует предупредить пациента о ом, что во время лечения и в течение хотя бы одного дня после окончания применения препарата не следует употреблять алкогольные напитки или лекарственные препараты, содержащие этанол.

Следует тщательно взвешивать показания для длительного приема препарата (более 10 дней) и при отсутствии строгих показаний избегать его длительного применения. Если при наличии строгих показаний (тщательно взвесив соотношение между ожидаемым эффектом и потенциальным риском возникновения осложнений), препарат применяется более длительно, чем это обычно рекомендуется, то лечение следует проводить под контролем гематологических показателей (особенно лейкоцитов) и побочных реакций, таких как периферическая или центральная нейропатия, проявляющихся парестезиями, атаксией, головокружением, судорогами, при появлении которых лечение должно быть прекращено.

При лечении трихомонадного вагинита у женщин и трихомонадного уретрита у мужчин необходимо воздерживаться от половых контактов. Обязательно одновременное лечение половых партнеров. Лечение не прекращается во время менструаций. После терапии трихомониаза следует провести контрольные пробы в течение 3 очередных циклов до и после менструации.

Сообщалось о развитии тяжелой гепатотоксичности/острой печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом) у пациентов с синдромом Коккейна. Следует с осторожностью и только в случае отсутствия альтернативного лечения применять метронидазол у данной категории пациентов.

Исследования функции печени следует проводить в начале лечения, во время лечения и в течение 2 недель после окончания лечения.

Пациентам с синдромом Коккейна следует рекомендовать немедленно сообщать врачу о развитии любых симптомов потенциального поражения печени (таких как впервые выявленная сохраняющаяся боль в животе, анорексия, тошнота, рвота, лихорадка, недомогание, желтуха, потемнение мочи или кожный зуд).

Необходимо принимать во внимание, что метронидазол может иммобилизовать трепонемы, что приводит к ложноположительному тесту Нельсона.

Препарат содержит натрия лаурилсульфат, который может вызывать местные кожные ракции (такие, как ощущение покалывания или жжение) или усиливать кожные реакции, вызванные другими лекарственными средствами при нанесении на ту же область.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Клион-Д 100 интравагинально не было выявлено отрицательного влияния на способность управлять транспортными средствами, однако, учитывая риск развития таких побочных реакций, как спутанность сознания, головокружение, галлюцинации, нарушения зрения, рекомендуется во время лечения воздерживаться от управления автомобилем, от занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Учитывая, что Тасмар должен назначаться в сочетании с леводопой/бенсеразидом и леводопой/карбидопой, инструкциями к применению этих лекарственных средств можно пользоваться и при их совместном применении с Тасмаром.

Из-за риска развития фульминантного гепатита, который может привести к летальному исходу, Тасмар нельзя считать препаратом первого ряда в дополнение к леводопе/бенсеразиду и карбидопе/бенсеразиду. С учетом риска поражения печени и того факта, что симптоматический эффект Тасмара проявляется достаточно быстро, у больных, у которых через 3 недели после начала лечения не отмечается существенного клинического улучшения, препарат следует отменить.

Функциональные печеночные пробы (активность АСТ, АЛТ) должны определяться до начала лечения Тасмаром, затем каждые 2 недели в первый год терапии, каждые 4 недели в последующие 6 мес и каждые 8 недель - в дальнейшем. Если дозу препарата увеличивают до 200 мг 3 раза/сут, перед этим необходим дополнительный контроль состояния функции печени, а после этого контроль активности трансаминаз проводится по вышеуказанной схеме.

Если активность печеночных ферментов превышает ВГН, препарат следует отменить. Его следует отменить и немедленно оценить функцию печени и при появлении жалоб и клинических симптомов, позволяющих предполагать развитие гепатотоксичности или гепатита (постоянная тошнота, слабость, сонливость, потеря аппетита, желтуха, потемнение мочи, зуд и болезненность в правом подреберье).

При приеме Тасмара могут усиливаться дискинезия, тошнота и другие побочные эффекты леводопы. Их можно ослабить, уменьшив дозу леводопы.

Если после отмены Тасмара возникают симптомы злокачественного нейролептического синдрома, лечащий врач должен решить вопрос об увеличении дозы леводопы.

Толкапон и его метаболиты имеют желтый цвет и могут усилить окрашивание мочи больного, что не представляет вреда.

Необходимо проявлять осторожность при лечении больных паркинсонизмом с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). Данных о переносимости толкапона этой группой больных нет.

Данных об одновременном приеме Тасмара и ингибиторов МАО типа А нет, поэтому препараты в таком сочетании следует назначать с осторожностью.

При одновременном применении с Тасмаром селективные ингибиторы МАО типа В (например, селегилин) не должны использоваться в дозах, превышающих рекомендованные (например, 10 мг/сут для селегилина).

Нет данных о взаимодействии метронидазола и миконазола при интравагинальном применении. Если вагинальные таблетки Клион-Д 100 применяются с пероральными таблетками метронидазола, необходимо учитывать следующие виды взаимодействия, связанные с метронидазолом.

С дисульфирамом: сообщалось о развитии психотических реакций у пациентов, получавших одновременно метронидазол и дисульфирам (интервал между применением этих лекарственных препаратов должен быть не менее 2 недель).

С этанолом: возможно возникновение дисульфирамоподобных реакций (гиперемия кожных покровов, приливы крови к кожным покровам, рвота, тахикардия).

С непрямыми антикоагулянтами (варфарин): усиление антикоагулянтного эффекта и повышение риска развития кровотечения, связанного со снижением печеночного метаболизма непрямых антикоагулянтов, что может приводить к удлинению протромбинового времени. В случае одновременного применения метронидазола и непрямых антикоагулянтов требуется более частый контроль протромбинового времени и при необходимости коррекция доз антикоагулянтов.

С препаратами лития: при одновременном применении метронидазола с препаратами лития может повышаться концентрация последнего в плазме крови. При одновременном применении следует контролировать концентрации лития, креатинина и электролитов в плазме крови.

С циклоспорином: при одновременном применении метронидазола с циклоспорином может повышаться концентрация циклоспорина в плазме крови. В случае необходимости одновременного применения метронидазола и циклоспорина следует контролировать концентрации циклоспорина и креатинина в плазме крови.

С циметидином: циметидин ингибирует метаболизм метронидазола, что может привести к повышению его концентрации в плазме крови и увеличению риска развития побочных явлений.

С лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин): одновременное применение метронидазола с лекарственными препаратами, индуцирующими изоферменты микросомального окисления в печени (фенобарбитал, фенитоин), может ускорять выведение метронидазола, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

С фторурацилом: метронидазол уменьшает клиренс фторурацила, приводя к увеличению его токсичности.

С бусульфаном: метронидазол повышает концентрацию бусульфана в плазме крови, что может приводить к развитию тяжелого токсического действия бусульфана.

С недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид): не рекомендуется применять с недеполяризующими миорелаксантами (векурония бромид).

С сульфаниламидами: сульфаниламиды усиливают противомикробное действие метронидазола.

Хотя толкапон в высокой степени связывается с белками плазмы крови, исследования in vitro показали, что в терапевтических концентрациях препарат не вытесняет другие лекарственные средства из мест их связывания с белками.

Тасмар может влиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизируемых КОМТ. Тем не менее, влияния на фармакокинетику субстрата КОМТ - карбидопы - не наблюдалось. Было выявлено взаимодействие с бенсеразидом, которое может приводить к повышению концентраций бенсеразида и его активного метаболита. Выраженность этого эффекта зависит от дозы бенсеразида. Концентрации бенсеразида в плазме после одновременного приема толкапона и леводопы/бенсеразида-25 мг не выходили за пределы концентраций, наблюдаемые после приема только леводопы/бенсеразида. После одновременного назначения толкапона и леводопы/бенсеразида-50 мг концентрация бенсеразида в плазме может превысить ту, которая обычно имеет место после приема только леводопы и бенсеразида.

Действие толкапона на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизируемых КОМТ (таких как α-метилдопа, добутамин, апоморфин, адреналин, изопротеренол и изопреналин), не исследовалось. При назначении этих препаратов вместе с Тасмаром необходимо решить вопрос об уменьшении их дозы.

Обладая аффинностью к цитохрому P ₄₅₀ 2С9 in vitro, толкапон может теоретически влиять на лекарственные препараты, клиренс которых зависит от этого метаболического пути (толбутамид и варфарин). Однако на практике подобного взаимодействия обнаружено не было. Поскольку клиническая информация о сочетании варфарина и толкапона ограничена, при одновременном приеме этих препаратов необходимо контролировать показатели свертывания крови.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное конкуренцией за глюкуронизацию, маловероятно, т.к. способность печени к глюкуронизации очень высока. Толкапон не изменял фармакокинетику дезипрамина, несмотря на то, что глюкуронизация является основным путем метаболизма обоих препаратов.

Толкапон не влиял на действие эфедрина (непрямого симпатомиметика), на гемодинамические параметры и содержание катехоламинов в плазме ни в покое, ни при физической нагрузке. Т.к. толкапон не влияет на переносимость эфедрина, возможно одновременное назначение данной комбинации.

При назначении Тасмара вместе с препаратами леводопы/карбидопы и дезипрамином достоверных изменений АД, ЧСС и концентрации дезипрамина в плазме не наблюдалось. Общая частота нежелательных явлений несколько возрастала. Эти нежелательные явления были предсказуемыми на основании известных побочных реакций на каждый из трех препаратов в отдельности. Следовательно, при назначении дезипрамина больным паркинсонизмом, получающим Тасмар и препараты леводопы, необходимо соблюдать осторожность.

В клинических исследованиях профиль побочного действия у больных, получавших Тасмар и леводопу, был одинаковым, независимо от одновременного приема селегилина (ингибитор МАО типа В). Данных о сочетании Тасмара с ингибиторами МАО типа А нет.

При применении препарата в соответствии с инструкцией по применению передозировка маловероятна. Сообщалось о передозировке при приеме внутрь высоких доз метронидазола и случайных передозировках.

Симптомы: рвота, атаксия, небольшая дезориентация.

Лечение: специфического антидота при передозировке метранидозолом не существует. В случае подозрения на значительное превышение дозы следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.

Симптомы: максимальная доза толкапона, принятая человеком, составила 800 мг 3 раза/сут как с одновременным приемом леводопы, так и без него. При этом максимальная концентрация толкапона в плазме составляла в среднем 30 мкг/мл (для сравнения - 3 мкг/мл и 6 мкг/мл при приеме доз 100 мг и 200 мг толкапона соответственно). В таких случаях возникали тошнота, рвота, головокружение, особенно при одновременном приеме леводопы.

Лечение: рекомендуется госпитализация. Показана поддерживающая терапия. Исходя из физико-химических свойств соединения, гемодиализ неэффективен.