Клобир и Эврин

• остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома);
• профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

• острые нарушения мозгового кровообращения (в составе комплексной терапии);
• черепно-мозговая травма, последствия черепно-мозговых травм;
• дисциркуляторная энцефалопатия;
• синдром вегетативной (нейроциркуляторной) дистонии;
• легкие когнитивные расстройства атеросклеротического генеза;
• тревожные расстройства при невротических и неврозоподобных состояниях;
• острый инфаркт миокарда (с первых суток) в составе комплексной терапии;
• первичная открытоугольная глаукома различных стадий, в составе комплексной терапии;
• купирование абстинентного синдрома при алкоголизме с преобладанием неврозоподобных и вегетативно-сосудистых расстройств;
• острая интоксикация антипсихотическими лекарственными средствами;
• острые гнойно-воспалительные процессы брюшной полости (острый некротический панкреатит, перитонит) в составе комплексной терапии.

Внутрь. Капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая. Суточную дозу в 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других лекарственных средств.

При превышении суточной дозы 1600 мг ее принимают в два приема. Первую дозу нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую дозу следует принять в промежутке между приемами пищи, через 2 ч после или за 1 ч до еды, питья (кроме обыкновенной воды) или приема внутрь других лекарственных средств.

Клодроновую кислоту нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.

Гиперкальциемия. обусловленная злокачественными новообразованиями.

При невозможности в/в введения препарата, клодроновую кислоту назначается внутрь в начальной дозе 2400-3200 мг ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно уменьшают до 1600 мг.

Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы.

По 1600 мг ежедневно внутрь.

Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии.

Дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1600 мг/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально до 3200 мг/сут.

Больные с почечной недостаточностью.

Внутрь клодроновую кислоту в дозах, превышающих 1600 мг/сут, не следует принимать в течение длительного периода времени.

Препарат применяют в/м или в/в (струйно или капельно). При инфузионном способе введения препарат следует разводить в 0.9% растворе натрия хлорида.

Дозы подбирают индивидуально.

Струйно вводят медленно в течение 5-7 мин, капельно – со скоростью 40-60 капель/мин.

Максимальная суточная доза не должна превышать 1200 мг.

При острых нарушениях мозгового кровообращения применяют в комплексной терапии в первые 10-14 дней – в/в капельно по 200-500 мг 2-4 раза/сут, затем в/м по 200-250 мг 2-3 раза/сут в течение 2 недель.

При черепно-мозговой травме и последствиях травм препарат применяют в течение 10-15 дней в/в капельно по 200-500 мг 2-4 раза/сут.

При дисциркуляторной энцефалопатии в фазе декомпенсации препарат применяют в/в струйно или капельно в дозе 200-500 мг 1-2 раза/сут на протяжении 14 дней. Затем в/м по 100-250 мг/сут в течение последующих 2 недель.

Для курсовой профилактики дисциркуляторной энцефалопатии вводят в/м в дозе 200-250 мг 2 раза/сут в течение 10-14 дней.

При нейроциркуляторной дистонии, невротических и неврозоподобных состояниях препарат вводят в/м по 50-400 мг/сут в течение 14 дней.

При легких когнитивных нарушениях у пациентов пожилого возраста и при тревожных расстройствах препарат применяют в/м в дозе 100-300 мг/сут в течение 14-30 дней.

При остром инфаркте миокарда в составе комплексной терапии препарат вводят в/в или в/м в течение 14 сут, на фоне стандартной терапии инфаркта миокарда (включающей нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, тромболитики, антикоагулянтные и антиагрегантные средства, а также симптоматические средства по показаниям). В первые 5 суток для достижения максимального эффекта препарат вводят в/в, в последующие 9 суток препарат может вводиться в/м. В/в введение препарата проводят путем капельной инфузии, медленно (во избежание побочных эффектов) течение 30-90 мин (в 100-150 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы)), при необходимости возможно медленное струйное введение препарата продолжительностью не менее 5 мин. Введение препарата (в/в или в/м) осуществляют 3 раза/сут через каждые 8 ч. Суточная доза составляет 6-9 мг/кг массы тела, разовая доза – 2-3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая – 250 мг.

При открытоугольной глаукоме различных стадий в составе комплексной терапии вводят в/м по 100-300 мг, 1-3 раза/сут в течение 14 дней.

При абстинентном алкогольном синдроме препарат вводят в/м или в/в капельно в дозе 200-500 мг 2-3 раза/сут в течение 5-7 дней.

При острой интоксикации антипсихотическими лекарственными средствами препарат вводят в/в в дозе 200-500 мг/сут в течение 7-14 дней.

При острых гнойно-воспалительных процессах брюшной полости (острый некротический панкреатит, перитонит) препарат назначают в первые сутки как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде. Вводимые дозы зависят от формы и тяжести заболевания, распространенности процесса, вариантов клинического течения. Отмена препарата должна производиться только после устойчивого положительного клинико-лабораторного эффекта.

При остром отечном (интерстициальном) панкреатите препарат назначают по 200-500 мг 3 раза/сут, в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) и в/м.

Легкая степень тяжести некротического панкреатита – по 100-200 мг 3 раза/сут, в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) и в/м. Средняя степень тяжести – по 200 мг 3 раза/сут, в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида). Тяжелое течение – в дозе 800 мг в первые сутки, при двукратном режиме введения; далее по 200-500 мг 2 раза/сут с постепенным снижением суточной дозы. Крайне тяжелое течение в начальной дозе 800 мг/сут до стойкого купирования проявлений панкреатогенного шока, по стабилизации состояния по 300-500 мг 2 раза/сут в/в капельно (в 0.9% растворе натрия хлорида) с постепенным снижением суточной дозы.

• беременность и период кормления грудью;
• сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
• детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта);
• повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактоза).

• повышенная чувствительность к препарату;
• острая печеночная и/или почечная недостаточность;
• детский возраст;
• беременность;
• период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью: аллергические заболевания в анамнезе.

Наиболее часто, приблизительно у 10% пациентов, наблюдаются такие побочные реакции как тошнота, рвота, диарея; эти реакции проявляются обычно в легкой форме и возникают чаще всего при использовании препарата в высоких дозах.

Подобные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его внутривенном введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.

Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании с гипокальциемией).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота и диарея обычно в легкой форме.

Со стороны кожи и кожных придатков: редко - кожные реакции, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям (зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность (особенно после быстрого внутривенного вливания высоких доз клодроновой кислоты).

Со стороны лабораторных показателей: часто - бессимптомная гипокальциемия, редко -гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Повышение уровня щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и ЛДГ в сыворотке крови. У пациентов с метастазами уровень щелочной фосфатазы также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта или металлический привкус во рту, метеоризм, диарея.

Со стороны нервной системы: сонливость, нарушение засыпания.

Со стороны дыхательной системы: першение в горле, дискомфорт в грудной клетке, ощущение нехватки воздуха (как правило, связано с чрезмерно высокой скоростью введения и носит кратковременный характер).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кратковременное повышение АД.

Прочие: аллергические реакции, ощущение "разливающегося тепла" во всем теле, неприятный запах.

Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Действие бисфосфонатов основано на высоком сродстве к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбциии костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены.

Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.

In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.

При использовании клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.

Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат относится к классу 3-оксипиридинов, является ингибитором свободнорадикальных процессов, мембранопротектором. Обладает также антигипоксическим действием, повышает устойчивость организма к стрессу.

Механизм действия этилметилгидроксипиридина сукцината обусловлен его антиоксидантным и мембранопротекторным действием. Препарат ингибирует перекисное окисление липидов, повышает активность супероксидоксидазы, повышает соотношение липид-белок, улучшает структуру и функцию мембраны клеток.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат моделирует активность мембраносвязанных ферментов (кальций-независимой фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы), рецепторных комплексов (бензодиазепинового, гамма-аминомасляного, ацетилхолинового), что усиливает их способность связывания с лигандами, способствует сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат повышает содержание в головном мозге дофамина. Вызывает усиление компенсаторной активации аэробного гликолиза и снижение степени угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания аденозинтрифосфата (АТФ) и креатинфосфата, активацию энергосинтезирующих функций митохондрий.

Повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (гипоксия и ишемия, нарушения мозгового кровообращения, интоксикация этанолом и антипсихотическими лекарственными средствами).

В условиях критического снижения коронарного кровотока способствует сохранению структурно-функциональной организации мембран кардиомиоцитов, стимулирует активность мембранных ферментов – фосфодиэстеразы, аденилатциклазы, ацетилхолинэстеразы. Поддерживает развивающуюся при острой ишемии активацию ацетилхолинэстеразы. Поддерживает развивающуюся при острой ишемии активацию аэробного гликолиза и способствует в условиях гипоксии восстановлению митохондриальных окислительно-восстановительных процессов, увеличивает синтез АТФ и креатинфосфата. Обеспечивает целостность морфологических структур и физиологических функций ишемизированного миокарда. Улучшает клиническое течение инфаркта миокарда, повышает эффективность проводимой терапии, снижает частоту возникновения аритмий и нарушений внутрисердечной проводимости.

Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде, повышает антиангинальную активность нитратов, улучшает реологические свойства крови, уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности.

Способствует сохранению ганглиозных клеток сетчатки и волокон зрительного нерва при прогрессирующей невропатии, причинами которой являются хроническая ишемия и гипоксия. Улучшает функциональную активность сетчатки и зрительного нерва, увеличивая остроту зрения.

Уменьшает ферментативную токсемию и эндогенную интоксикацию при остром панкреатите.

Улучшает метаболизм и кровоснабжение головного мозга, микроциркуляцию и реологические свойства крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Стабилизирует мембраны клеток крови (эритроцитов и тромбоцитов), снижая вероятность развития гемолиза. Обладает гиполипидемическим действием за счет уменьшения содержания общего холестерина и ЛПНП.

Всасывание клодроновой кислоты в ЖКТ происходит быстро и составляет приблизительно 2%. C_max в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы препарата достигается через 30 мин. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин - 69% соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания в показателях всасывания клодроновой кислоты в ЖКТ также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество подучаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты, остается постоянным. Объем распределения - 20 л. Связь с белками плазмы крови низкая - около 30%.

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T_1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса. Так как клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью, явная связь между концентрациями клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями препарата отсутствует.

Фармакокинетический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

Всасывание

При однократном и курсовом приеме С_max в плазме крови достигается через 0.58 ч. При введении в дозе 400-500 мг С_max в плазме крови – 3.5-4 мкг/мл.

Распределение

Быстро распределяется в органах и тканях. Среднее время удерживания этилметилгидроксипиридина сукцината в организме – 0.7-1.3 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем глюкуронирования. Идентифицировано 5 метаболитов: 3-оксипиридина фосфат – образуется в печени и при участии ЩФ распадается на фосфорную кислоту и 3-оксипиридин; 2-й метаболит – фармакологически активный, образуется в больших количествах и обнаруживается в моче на 1-2 сутки после введения; 3-й – выводится в больших количествах с мочой; 4-й и 5-й – глюкуронконъюгаты.

Выведение

Выводится из плазмы крови быстро и практически не определяется в ней через 4 ч. Быстро выводится с мочой, в основном в виде метаболитов (50% за 12 ч), и в незначительном количестве – в неизменном виде (0.3% за 12 ч). Показатели выведения с мочой неизмененного этилметилгидроксипиридина сукцината и метаболитов имеют индивидуальную вариабельность.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного, мутагенного, эмбриотоксического действия. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований при беременности и в период лактации не проводилось. Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности препарата в данные периоды.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте.

Во время проведения терапии Клобиром необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Клобира в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальцнемией и почечной недостаточностью.

Внутривенное введение Клобира в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузий.

Применение препарата Клобир может влиять на результаты сцинтиграфии костей. Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась. Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с указанными рекомендациями.

Использование в педиатрии

Препарат не назначают детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной изученностью действия препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеются данные о связи между приемом клодроновой кислоты и нарушением функции почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.

Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами. Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина вместе с клодроновой кислотой, приводит к увеличению концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80%. Клодроновая кислота образует с двухвалентными катионами (кальция, железа и др.) плохо растворимые комплексы, поэтому одновременный прием пищевых продуктов или лекарств, содержащих данные катионы (например, антацидами или препаратами железа), ведет к значительному снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Усиливает действие бензодиазепиновых анксиолитиков, противоэпилептических (карбамазепин), противопаркинсонических (леводопа) лекарственных средств.

Уменьшает токсическое действие этанола.

При внутривенном введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови.

В связи с низкой токсичностью передозировка маловероятна.

Симптомы: при случайной передозировке возможно нарушение сна (бессонница), в некоторых случаях сонливость и седация. При в/в введении возможно повышение АД.

Лечение: как правило, не требуется – симптомы исчезают самостоятельно в течение суток. В особо тяжелых случаях при бессоннице рекомендуется применение одного из снотворных и анксиолитических средств для приема внутрь (нитразепам 10 мг, оксазепам 10 мг или диазепам 5 мг). При чрезмерном повышении АД – гипотензивные препараты под контролем АД.