Клобир и Лоперамид

• остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь (множественная миелома);
• профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы;
• гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

• симптоматическое лечение острой и хронической диареи различного генеза (аллергического, эмоционального, лекарственного, лучевого);
• при изменении режима питания и качественного состава пищи, при нарушении метаболизма и всасывания;
• как вспомогательное средство при диарее инфекционного генеза;
• регуляция стула у пациентов с илеостомой.

Внутрь. Капсулы по 400 мг следует глотать, не разжевывая. Суточную дозу в 1600 мг рекомендуется принимать однократно утром натощак, запивая стаканом воды. После приема препарата больной должен в течение часа воздерживаться от приема пищи, питья (за исключением обыкновенной воды) и приема других лекарственных средств.

При превышении суточной дозы 1600 мг ее принимают в два приема. Первую дозу нужно принять, как рекомендовано выше. Вторую дозу следует принять в промежутке между приемами пищи, через 2 ч после или за 1 ч до еды, питья (кроме обыкновенной воды) или приема внутрь других лекарственных средств.

Клодроновую кислоту нельзя принимать с молоком, пищей, а также с препаратами, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, поскольку все они нарушают всасывание клодроновой кислоты.

Гиперкальциемия. обусловленная злокачественными новообразованиями.

При невозможности в/в введения препарата, клодроновую кислоту назначается внутрь в начальной дозе 2400-3200 мг ежедневно. При снижении содержания кальция в крови до нормального уровня дозу постепенно уменьшают до 1600 мг.

Профилактика развития костных метастазов первичного рака молочной железы.

По 1600 мг ежедневно внутрь.

Остеолитические изменения костей, обусловленные злокачественными опухолями без гиперкальциемии.

Дозировка в каждом случае определяется индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 1600 мг/сут. По клиническим показаниям она может быть увеличена, максимально до 3200 мг/сут.

Больные с почечной недостаточностью.

Внутрь клодроновую кислоту в дозах, превышающих 1600 мг/сут, не следует принимать в течение длительного периода времени.

Капсулы принимают внутрь, не разжевывая, запивая водой.

При острой диарее начальная доза для взрослых- 4 мг; затем - по 2 мг после каждого акта дефекации (в случае жидкого кала); максимальная суточная доза - 16 мг. При хронической диарее рекомендуемая доза для взрослых- 4 мг/сут; максимальная суточная доза - 16 мг. При острой диарее у детей старше 6 лет рекомендуемая начальная доза лоперамида - 2 мг, затем - по 2 мг после каждого акта дефекации; максимальная суточная доза - 8 мг. При хронической диарее детям старше 6 лет лоперамид назначают в суточной дозе 2 мг. При появлении нормального стула или при отсутствии стула более 12 ч препарат отменяют. Максимальная длительность лечения - 2 сут.

Пациенты с нарушением функции печени. Несмотря на то, что данные о фармакокинетике в данной категории пациентов недоступны, ввиду выраженного эффекта «первого прохождения» через печень пациентам с нарушением функции печени при применении лоперамида следует соблюдать особую осторожность (см. раздел Особые указания).

• беременность и период кормления грудью;
• сопутствующая терапия другими бисфосфонатами;
• детский возраст (в связи с отсутствием клинического опыта);
• повышенная чувствительность к клодроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность; недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в состав препарата входит лактоза).

• повышенная чувствительность к препарату;
• дивертикулез;
• кишечная непроходимость;
• язвенный колит в стадии обострения;
• диарея на фоне острого псевдомембранозного энтероколита;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность (I триместр);
• период лактации;
• лоперамид в капсулах не назначают детям до 6 лет;
• в виде монотерапии - дизентерия и другие инфекции ЖКТ.

С осторожностью: печеночная недостаточность.

Наиболее часто, приблизительно у 10% пациентов, наблюдаются такие побочные реакции как тошнота, рвота, диарея; эти реакции проявляются обычно в легкой форме и возникают чаще всего при использовании препарата в высоких дозах.

Подобные реакции могут наблюдаться как при приеме препарата внутрь, так и при его внутривенном введении, хотя частота возникновения этих реакций может отличаться.

Со стороны эндокринной системы: повышение концентрации паратиреоидного гормона в сыворотке (обычно в сочетании с гипокальциемией).

Со стороны дыхательной системы: очень редко - у пациентов с бронхиальной астмой, с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте в анамнезе наблюдались нарушения функции дыхания, бронхоспазм.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота и диарея обычно в легкой форме.

Со стороны кожи и кожных придатков: редко - кожные реакции, по клинической картине соответствующие аллергическим реакциям (зуд, крапивница, эксфолиативный дерматит).

Со стороны мочевыделительной системы: редко - нарушение функции почек (повышение содержания креатинина в сыворотке и протеинурия), тяжелая почечная недостаточность (особенно после быстрого внутривенного вливания высоких доз клодроновой кислоты).

Со стороны лабораторных показателей: часто - бессимптомная гипокальциемия, редко -гипокальциемия, сопровождающаяся клиническими проявлениями. Повышение уровня щелочной фосфатазы, аминотрансфераз и ЛДГ в сыворотке крови. У пациентов с метастазами уровень щелочной фосфатазы также может повышаться из-за наличия метастазов в печени и костях.

Со стороны кожных покровов и подкожной клетчатки: высыпания, зуд, крапивница, ангионевротический отек. Очень редко - буллезная сыпь, включая erythema multiforme, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции - крапивница, ангионевротический отек; очень редко - тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилактический шок и анафилактоидные реакции.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, боль в животе, вздутие или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, метеоризм, диспепсия, запоры; крайне редко - паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон.

Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи.

Со стороны нервной системы: сонливость, головокружение.

Общие нарушения: утомляемость.

Клодроновая кислота относится к группе бисфосфонатов и является аналогом естественного пирофосфата. Действие бисфосфонатов основано на высоком сродстве к минеральным компонентам костной ткани. Основным механизмом действия клодроновой кислоты является подавление активности остеокластов и уменьшение опосредованной ими резорбциии костной ткани.

Способность клодроновой кислоты ингибировать резорбцию костной ткани у людей была подтверждена в процессе гистологических, кинетических и биохимических исследований. Тем не менее, точные механизмы этого процесса до конца не изучены.

Клодроновая кислота подавляет активность остеокластов, уменьшая концентрацию кальция в сыворотке крови, а также выделение кальция и гидроксипролина с мочой.

In vitro бисфосфонаты тормозят преципитацию фосфата кальция, блокируют его трансформации в гидроксиапатит, задерживают агрегацию кристаллов апатитов в более крупные кристаллы и замедляют растворение этих кристаллов.

При использовании клодроновой кислоты в монотерапии в дозах, достаточных для ингибирования резорбции костной ткани, влияния на нормальную минерализацию кости у человека не наблюдалось. У больных раком молочной железы и множественной миеломой отмечалось снижение вероятности переломов костей.

Клодроновая кислота снижает частоту развития метастазов в кости при первичном раке молочной железы. У больных с операбельным раком молочной железы для профилактики метастазов в кости также отмечалось снижение смертности.

Лоперамид, связываясь с опиоидными рецепторами кишечной стенки (стимуляция холин- и адренергических нейронов через гуанин-нуклеотиды), снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника (за счет ингибирования высвобождения ацетилхолина и Pg). Препарат замедляет перистальтику и увеличивает время прохождения кишечного содержимого. Повышает тонус анального сфинктера, способствует удержанию каловых масс и урежению позывов к дефекации. Действие лоперамида развивается быстро и продолжается 4 - 6 ч.

Всасывание клодроновой кислоты в ЖКТ происходит быстро и составляет приблизительно 2%. C_max в сыворотке крови после приема внутрь одной дозы препарата достигается через 30 мин. Благодаря выраженному сродству клодроновой кислоты к кальцию и другим двухвалентным катионам всасывание клодроновой кислоты значительно снижается при приеме препарата с пищей или лекарственными средствами, содержащими двухвалентные катионы. При приеме клодроновой кислоты внутрь за 1 ч до приема пищи относительная биодоступность составляет 91%, за 30 мин - 69% соответственно (снижение биодоступности при этом статистически не значимо). Существенные колебания в показателях всасывания клодроновой кислоты в ЖКТ также наблюдаются, как среди различных пациентов, так и у одного и того же пациента. Несмотря на значительные колебания в показателях всасывания у одного и того же пациента, количество подучаемой в ходе длительного лечения клодроновой кислоты, остается постоянным. Объем распределения - 20 л. Связь с белками плазмы крови низкая - около 30%.

Выведение клодроновой кислоты из сыворотки крови характеризуется двумя фазами: фазой распределения с T_1/2 около 2 ч и фазой элиминации, протекающей очень медленно, поскольку клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью. Клодроновая кислота выводится из организма главным образом почками. Около 80% определяется в моче в течение нескольких дней после приема препарата. Клодроновая кислота, связанная с костной тканью выводится из организма более медленно. Почечный клиренс составляет приблизительно 75% от плазменного клиренса. Так как клодроновая кислота прочно связывается с костной тканью, явная связь между концентрациями клодроновой кислоты в плазме крови и терапевтическим эффектом или побочными реакциями препарата отсутствует.

Фармакокинетический профиль препарата не зависит от возраста, метаболизма препарата или функциональных нарушений, за исключением почечной недостаточности, вызывающей снижение почечного клиренса клодроновой кислоты.

Абсорбция - 40%. Т_max- 2,5 ч после приема капсул. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - 97 %. В рекомендованных дозах не проникает через ГЭБ. Подвергается интенсивному метаболизму в процессе окислительного N-дсметилирования при «первом» прохождении через печень. Препарат практически полностью метаболизируется печенью путем конъюгации. Т_1/2 - 9 - 14 ч (в среднем 10,8 ч). Выводится преимущественно кишечником, незначительная часть выводится почками (в виде конъюгированных метаболитов).

Противопоказан в I триместре беременности. Во II и III триместрах беременности лоперамид можно назначать в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Поскольку небольшое количество лоперамида обнаруживается в грудном молоке, прием в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Лоперамид в капсулах не назначают детям до 6 лет.

Детям старше 6 лет назначают по 1 капсуле (2 мг) после каждого акта дефекации в случае жидкого стула. Максимальная суточная доза - 3 капсулы (6 мг).

.

Пожилым пациентам коррекция режима дозирования не требуется.

Во время проведения терапии Клобиром необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости. Это особенно важно при назначении Клобира в виде внутривенных инфузий, а также для больных с гиперкальцнемией и почечной недостаточностью.

Внутривенное введение Клобира в дозах, значительно превышающих рекомендуемые, может вызвать тяжелые повреждения почек, особенно при слишком высокой скорости инфузий.

Применение препарата Клобир может влиять на результаты сцинтиграфии костей. Совместимость концентрата для инфузионного раствора с другими препаратами или растворами для инъекций не исследовалась. Препарат следует разбавлять и вводить только в соответствии с указанными рекомендациями.

При отсутствии эффекта после 2 суток применения лоперамида необходимо обратиться к врачу. Если при лечении развиваются запоры или вздутие живота, лоперамид следует отменить. У пациентов с нарушением функции печени необходим тщательный контроль за признаками токсического поражения ЦНС (ступор, нарушение координации движений, сонливость, миоз, мышечный гипертонус, угнетение дыхания повышенная утомляемость, сонливость, головокружение).

Лечение лоперамидом не заменяет коррекции водно-электролитного баланса, развивающегося при диарее. Во время лечения диареи (особенно у детей) необходимо восполнять потерю жидкости и электролитов. Дегидратация может способствовать изменению реакции на лоперамид.

В отдельных случаях, у больных СПИД с инфекционными колитами как вирусной, так и бактериальной природы, при лечении лоперамидом может развиться токсическое расширение толстой кишки.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Имеются данные о связи между приемом клодроновой кислоты и нарушением функции почек при одновременном назначении нестероидных противовоспалительных средств, чаще всего диклофенака.

Вследствие большой вероятности развития гипокальциемии, следует соблюдать осторожность при назначении клодроновой кислоты вместе с аминогликозидами. Сообщалось, что одновременный прием эстрамустина вместе с клодроновой кислотой, приводит к увеличению концентрации эстрамустина в сыворотке крови до 80%. Клодроновая кислота образует с двухвалентными катионами (кальция, железа и др.) плохо растворимые комплексы, поэтому одновременный прием пищевых продуктов или лекарств, содержащих данные катионы (например, антацидами или препаратами железа), ведет к значительному снижению биодоступности клодроновой кислоты.

Лоперамид является субстратом Р-гликопротеина. По данным доклинических исследований, одновременное применение лоперамида (разовая доза 16 мг) с хинидином (разовая доза 600 мг) или ритонавиром (последние являются ингибиторами Р-гликопротеина) вызывало повышение уровня лоперамида в плазме крови в 2 - 3 раза. Ввиду возможного повышения риска возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, при одновременном применении лоперамида с ингибиторами Р-гликопротеина хинидином и ритонавиром следует соблюдать осторожность.

При совместном применении лоперамида и сакинавира, лоперамид клинически значимо снижает терапевтическую эффективность сакинавира.

Одновременное применение лоперамида с ко-тримоксазолом увеличивает биодоступность лоперамида.

Одновременное назначение наркотических (опиоидных) анальгетиков и лоперамида повышает риск возникновения запоров.

При внутривенном введении высоких доз клодроновой кислоты сообщалось об увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови и нарушении функции почек. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение. Необходимо обеспечить больному поступление достаточного количества жидкости, а также контролировать функцию почек и содержание кальция в сыворотке крови.

Симптомы: признаки угнетения функции ЦНС (ступор, нарушения координации движений, сонливость, сужение зрачков (миоз), повышенный тонус скелетных мышц, угнетение дыхания), кишечная непроходимость.

Лечение: В качестве специфического антидота используют налоксон. Учитывая, что продолжительность действия Лоперамида-Акри больше, чем у налоксона, возможно повторное введение последнего.

Симптоматическое лечение: промывание желудка, прием активированного угля (в первые 3 ч после приема препарата), искусственная вентиляция легких.