Клодифен Нейро и Невирапин

• болевой синдром при воспалениях неревматической природы (после травм, оперативных и стоматологических вмешательств; при гинекологических заболеваниях - первичная альгодисменорея, аднексит; при воспалительных заболеваниях ЛОР-органов - фарингит, тонзиллит, отит);
• воспалительные и дегенеративные заболевания суставов и позвоночника (хронический полиартрит, остеоартроз, спондилоартроз);
• невриты и невралгии (шейный синдром, люмбаго, ишиас);
• острый подагрический артрит.

• лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяемыми для лечения ВИЧ-1 инфекции. При монотерапии невирапином быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса. Поэтому невирапин должен всегда применяться в комбинации, по крайней мере, с двумя другими антиретровирусными препаратами;
• для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, у беременных, которые не получают аптиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться матерью в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов. Для того чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, в тех случаях, когда это представляется возможным.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Препарат следует принимать внутрь во время еды, не разжевывая и запивая большим количеством жидкости.

Препарат назначают по 1 капсуле 3 раза/сут в начале лечения, в качестве поддерживающей дозы по 1 капсуле 1-2 раза/сут. Длительность терапии определяется врачом и зависит от характера и тяжести заболевания.

Для приема внутрь, вне зависимости от приема пищи. Таблетки следует запивать водой, не измельчая и не разжевывая их.

Взрослые

Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг (1 таб.) 1 раз/сут в течение первых 14 дней (такой вводный период необходим, т.к. было установлено, что при этом уменьшается частота возникновения сыпи), в последующем - 200 мг 2 раза/сут, и комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым производителями.

Общие рекомендации

Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать невирапин ежедневно, т.к. это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема невирапина и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, в т.ч. исследования функции печени.

Пациенты, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.

Пациенты, прервавшие прием невирапина на срок более 7 дней, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим применения, т.е. принимать препарат в дозе 200 мг 1 раз/сут в течение 14 дней, а затем 1 таб. 200 мг 2 раза/сут.

Предотвращение трансмиссии ВИЧ от матери ребенку

Рекомендован следующий режим дозирования для рожениц и их новорожденных детей.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Если мать получала невирапин менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует ввести первую дозу невирапина (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 ч после первой.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек, находящимся на диализе, для компенсации клиренса невирапина рекомендован прием дополнительной дозы невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, у которых КК составляет > 20 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

Дозирование у матерей: однократный прием 200 мг как можно быстрее после начала родов.

Если мать получала невирапин менее чем за 2 ч до родов, новорожденному следует ввести первую дозу невирапина (2 мг/кг) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 мг/кг) - в течение 24-72 ч после первой.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек, находящимся на диализе, для компенсации клиренса невирапина рекомендован прием дополнительной дозы невирапина 200 мг после каждого сеанса диализа. Пациентам, у которых КК составляет >20 мл/мин, коррекция дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата (в т.ч. к другим НПВП);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
• желудочно-кишечные кровотечения;
• внутричерепные кровотечения;
• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза слизистой носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• нарушения кроветворения;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• активное заболевание печени;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин);
• прогрессирующее заболевание почек;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA;
• подтвержденная гиперкалиемия;
• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, болезнь Крона в фазе ремиссии; заболевания печени в анамнезе; печеночная порфирия; хроническая печеночная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность (I-III функционального класса по NYHA); артериальная гипертензия; значительное снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства); пожилые пациенты (в т.ч. получающие диуретики, ослабленные пациенты и с низкой массой тела); бронхиальная астма; одновременный прием ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина); ИБС; цереброваскулярные заболевания; дислипидемия/гиперлипидемия; сахарный диабет; заболевания периферических артерий; курение; хроническая почечная недостаточность (КК 30-60 мл/мин); наличие инфекции Helicobacter pylori; длительное применение НПВП; алкоголизм; тяжелые соматические заболевания.

• клинически значимая гиперчувствителыюсть к невирапину или любому другому компоненту препарата;
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• одновременное применение невирапина с эфавирензом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира), элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепривиром, рифампицином, кетоконазолом;
• одновременное применение невирапина с препаратами на основе зверобоя продырявленного (вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта);
• невирапин не должен назначаться пациентам с тяжелой степенью тяжести дисфункции печени (класс С по Чайлд-Пью), а также пациентам с исходным повышением активности ACT или АЛТ, более чем в 5 раз превышающим верхнюю границу нормы, до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не стабилизируется на уровне, не превышающем верхнюю границу нормы в 5 раз;
• невирапин не следует повторно применять у пациентов, которым потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами реакций гиперчувствительности, или развития клинически выраженного
  гепатита, вызванного невирапином;
• невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином отмечалось повышение активности ACT или АЛТ, превышающее верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений
  функции печени;
• невирапин не должен назначаться пациентам с весом менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1.25 квадратных метра;
• детский возраст до 18 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Беременность, нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью), одновременное применение с телапревиром, флуконазолом.

Частота возникновения нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: часто - 1-10%; нечасто - 0.1-1%; редко - 0.01-0.1%; очень редко - менее 0.001%, включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение активности печеночных ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение; редко – рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в т.ч. рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит.

Со стороны органов кроветворения: редко - анемия (в т.ч. гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль, головокружение; редко - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Со стороны органов чувств: часто - шум в ушах; редко - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Со стороны дыхательной системы: редко - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – повышение артериального давления, сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке, инфаркт миокарда.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - задержка жидкости; редко – нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Дерматологические реакции: часто - кожный зуд, кожная сыпь; редко - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния, буллезные высыпания.

Аллергические реакции: редко - анафилактоидные реакции, анафилактический шок, отек губ и языка, аллергический васкулит.

Прочие: редко - ухудшение течения инфекционных процессов.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с терапией невирапином, были сыпь, аллергические реакции, изменения показателей функции печени, тошнота, утомляемость, лихорадка, головная боль, рвота, диарея, боль в животе и миалгии. Постмаркетинговын опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (такими как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 недель лечения. Ниже приводятся нежелательные явления, вероятно связанные с терапией невирапином, в соответствии с общепринятой классификацией частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100. <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны лабораторных показателей: часто - изменения показателей функции печени (повышение активности АЛТ, ACT , гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), повышение общего билирубина, щелочной фосфатазы); нечасто - гипофосфатемия.

Со стороны крови и кроветворных органов: часто - гранулоцитопения; нечасто - анемия:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны кожи, подкожно-жировой клетчатки: очень часто - сыпь; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальпый некролиз, ангионевротический отек, крапивница;

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгии, артралгни.

Со стороны .ЖКТ: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе.

Со стороны печени и желчеаыводящих путей: часто - гепатит, в т.ч. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность; нечасто - желтуха; редко - фульминантный гепатит (в т.ч. с летальным исходом).

Со стороны ссрдечио-сосудистой системы: нечасто - повышение АД.

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции (включая ангионевротический отек, крапивницу): редко - лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и общими симптомами, анафилаксия.

Прочие: часто - утомляемость, лихорадка.

У пациентов, получавших комбинированную антиретревирусную терапию, наблюдалась липодистрофия, включая ожирение центрального типа, увеличение отложения жировой клетчатки в дорсоцервикальной области ("горб буйвола"), уменьшение объема периферической жировой ткани, уменьшен не подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез.

На фоне комбинированной антиретровирусной терапии наблюдались такие метаболические нарушения как гипертриглицеридемия, гиперхолистеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия, гнперлактатемия.

Сообщалось о случаях панкреатита, периферической нейропатии и тромбоцитопении на фоне применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Постмаркетинговый опыт: имеются сообщения о случаях тяжелого гепатита, печеночной недостаточности и почечной недостаточности.

Клодифен Нейро представляет собой комбинацию диклофенака с витаминами группы В. Диклофенак оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и умеренное жаропонижающее действие.

Фармакодинамика

Механизм действия диклофенака связан с угнетением активности циклооксигеназы - основного фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов, которые играют главную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки.

Тиамин (витамин В₁) в организме человека в результате процессов фосфорилирования превращается в кокарбоксилазу, которая является коферментом многих ферментных реакций. Витамин В₁ играет важную роль в углеводном, белковом и жировом обмене. Активно участвует в процессах проведения нервного возбуждения в синапсах.

Пиридоксин (витамин В₆) необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом в метаболизме аминокислот (декарбоксилирование, переаминирование). Выступает в качестве кофермента важнейших ферментов, действующих в нервных тканях.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов, а также участвует в ряде биохимических реакций, обеспечивающих жизнедеятельность организма - в переносе метильных групп, в синтезе нуклеиновых кислот, белка, в обмене аминокислот, углеводов, липидов.

Противовирусное средство. Является ненуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно соединяется с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой полимеразы, вызывая разрушение каталитического участка фермента.

По механизму действия невирапин не конкурирует с матричными или нуклеозидными трифосфатами, не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу (α, β, γ или δ) человека.

В комбинации с зидовудином/диданозином уменьшает количество вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4⁺ клеток.

Всасывание и распределение

Абсорбция диклофенака - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции на 1-4 ч и снижает C_max на 40%. После перорального приема 50 мг C_max - 1.4 мкг/мл достигается через 2-3 ч. Концентрация в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы.

Изменения фармакокинетики диклофенака на фоне многократного введения не отмечается, не кумулирует.

Биодоступность - 50%. Связывание диклофенака с белками плазмы – более 99% (большая часть связывается с альбуминами). Проникает в синовиальную жидкость; C_max в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. T_1/2 из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация действующего вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Диклофенак проникает в грудное молоко.

Тиамин и пиридоксин всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника. Всасывание цианокобаламина зависит в большой степени от наличия в организме внутреннего фактора (в желудке и верхнем отделе тонкого кишечника), в дальнейшем доставка витамина в ткани определяется транспортным белком транскобаламином.

Витамины, входящие в состав препарата Клодифен Нейро, являются водорастворимыми, что исключает возможность их кумуляции в организме.

Метаболизм

Метаболизм диклофенака происходит в печени, 50% активного вещества подвергается метаболизму во время "первого прохождения" через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 – изофермент CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака. Системный клиренс составляет 350 мл/мин, V_d - 550 мл/кг.

Тиамин и пиридоксин метаболизируются в печени. Степень всасывания зависит от дозы, при передозировке значительно увеличивается выведение тиамина и пиридоксина через кишечник. Метаболизм цианокобаламина происходит в печени.

Выведение

T_1/2 диклофенака из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью. У больных с выраженной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Тиамин и пиридоксин выводятся почками (около 8-10% - в неизмененном виде).

Цианокобаламин выводится в основном с желчью, степень выведения почками вариабельна - от 6 до 30%.

После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (более 90%) у здоровых добровольцев и ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов. После однократного приема в дозе 200 мг C_max в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 мкмоль). При курсовом применении наблюдалось линейное увеличение C_max невирапина в плазме в диапазоне доз 200-400 мг/сут.

Прием пищи, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (например, диданозин), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.

Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. После в/в введения здоровым взрослым V_d составлял 1.21±0.09 л/кг, что подтверждает хорошее распределение невирапина в тканях человека. Концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) от концентрации в плазме.

При концентрации в плазме 1-10 мкг/мл связывается с белками плазмы на 60%.

C_ss^min достигалась при дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл.

Метаболизируется при участии микросомальных ферментов печени системы цитохрома P450, преимущественно изоферментами CYP3A с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов.

Выводится почками (около 80%) в виде конъюгированных с глюкуроновой кислотой метаболитов, в незначительных количествах - в неизмененном виде.

Невирапин является индуктором микросомальных ферментов системы CYP.

При приеме внутрь по 200 мг 2 раза/сут в течение 2-4 нед. кажущийся клиренс невирапина увеличивается в 1.5-2 раза по сравнению с однократным приемом в той же дозе, T_1/2 в терминальной фазе уменьшается c 45 ч при однократном приеме до 25-30 ч при курсовом применении. Изменение этих параметров связано с фармакокинетической самоиндукцией.

Фармакокинетические параметры невирапина не меняются в зависимости от возраста у пациентов 19-68 лет или этнической принадлежности. V_d у женщин несколько выше, чем у мужчин, но существенных различий концентрации невирапина, связанных с полом, не выявлено.

У детей, инфицированных ВИЧ-1, AUC и C_max повышались пропорционально увеличению дозы. После окончания абсорбции концентрация невирапина в плазме крови линейно снижалась с течением времени.

Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у пациентов в возрасте от 1 до 2 лет, затем снижался пропорционально возрасту. Клиренс невирапина у пациентов в возрасте до 8 лет был примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых пациентов. T_1/2 после достижения C_ss составил в среднем 25.9±9.6 ч (для группы ВИЧ-1 инфицированных пациентов со средним возрастом 11 мес).

При длительном применении T_1/2 в терминальной фазе меняется в зависимости от возраста и составляет у детей в возрасте от 2 мес до 1 года - 32 ч, 1-4 лет - 21 ч, 4-8 лет - 18 ч, старше 8 лет - 28 ч.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

В связи с отрицательным действием на фертильность, женщинам, желающим забеременеть, препарат применять не рекомендуется. У пациенток с бесплодием (в т.ч. проходящих обследование) рекомендуется отменить препарат.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения невирапина при беременности не проводилось. Установлено, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер. Применение при беременности возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Невирапин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Показана эффективность и безопасность применения невирапина для профилактики передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку при приеме внутрь во время родов однократной дозы 200 мг и однократной дозы 2 мг/кг для новорожденного в течение 72 ч после рождения.

В период лечения рекомендуется применение барьерных методов контрацепции.

В экспериментальных исследованиях не выявлено тератогенного действия невирапина. Показано снижение фертильности у самок крыс при введении невирапина в дозах, обеспечивающих поступление активного вещества в системный кровоток, определенных на основании AUC, которая приблизительно эквивалентна таковой при применении невирапина в рекомендуемых клинических дозах.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.

Рекомендуемые дозы детям в возрасте от 2 мес до 8 лет - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 7 мг/кг/сут 2 раза/сут; детям в возрасте 8 лет и старше - 4 мг/кг 1 раз/сут в течение первых 14 дней, затем по 4 мг/кг 2 раза/сут.

Для профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуется однократный прием во время родов в дозе 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 мг/кг.

С осторожностью следует назначать препарат пожилым пациентам.

В период лечения препаратом следует проводить систематический контроль картины периферической крови, функции печени и почек, исследование кала на скрытую кровь.

Из-за важной роли простагландинов в поддержании почечного кровотока следует проявлять особую осторожность при назначении пациентам с сердечной недостаточностью, а также при терапии пожилых пациентов, принимающих диуретики, и больных, у которых по какой-либо причине наблюдается снижение ОЦК (в т.ч. после обширного хирургического вмешательства). Если в таких случаях назначают диклофенак, рекомендуют в качестве меры предосторожности контролировать функцию почек.

Если после применения препарата наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз, или отмечаются клинические симптомы гепатотоксичности (в т.ч. тошнота, усталость, сонливость, диарея, кожный зуд, желтуха) лечение необходимо прекратить и в последующем не следует повторять.

Диклофенак (как и другие НПВП) может вызвать гиперкалиемию.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В первые 8 недель лечения требуется особый контроль состояния пациента с целью быстрого выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (в т.ч. синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза), гепатита или почечной недостаточности.

Прием невирапина следует прервать, если у пациентов отмечается появление выраженной сыпи или сыпи в сочетании с лихорадкой, образованием везикул, поражениями полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, миалгией или артралгией, общим недомоганием, а также при выраженных изменениях печеночных проб, эозинофилии, гранулоцитопении, гепатите, почечной недостаточности или появлении признаков нарушений функции других внутренних органов. В таких случаях невирапин повторно не применяют.

Нарушение режима дозирования в течение вводного периода повышает частоту развития кожных реакций.

При перерыве приема более 7 дней повторное применение следует начинать с вводного периода.

С осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени или почек. Пациентам с нарушениями функции почек, находящимся на диализе, рекомендуется применение невирапина в дозе 200 мг дополнительно после каждой процедуры диализа. Это позволяет компенсировать влияние диализа на клиренс невирапина. У пациентов с КК≥20 мл/мин коррекция дозы не требуется.

В период лечения следует проводить динамический контроль функционального состояния печени, особенно в течение первых 6 мес. При увеличении значений АЛТ и АСТ в 2 раза следует более часто контролировать функции печени.

Если значения АЛТ и АСТ превышают верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, невирапин следует немедленно отменить. В случае снижения значений ферментов возможно повторное применение, которое начинают с 14-дневного вводного периода в режиме 200 мг/сут с последующим увеличением до 400 мг/сут. При повторных быстрых негативных изменениях показателей функции печени невирапин следует отменить.

Бессимптомное повышение ГГТ не является показанием для отмены невирапина.

При появлении клинических и лабораторных признаков гепатита (умеренные или выраженные изменения показателей функции печени кроме ГГТ) невирапин полностью отменяют и повторно не применяют.

Отдаленные эффекты невирапина в настоящее время неизвестны.

Прием невирапина не уменьшает риск передачи ВИЧ-1 при половом контакте.

При одновременном применении невирапина и гормональных контрацептивов следует контролировать эффективность последних.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения сонливости на фоне лечения, рекомендуется избегать потенциально опасных видов деятельности.

При одновременном применении с Клодифен Нейро:

• снижается эффект диуретиков, на фоне применения калийсберегающих диуретиков усиливается риск гиперкалиемии;
• повышается концентрация в плазме дигоксина, метотрексата, препаратов лития и циклоспорина;
• уменьшаются эффекты гипотензивных и снотворных средств;
• повышается риск развития кровотечений (чаще желудочно-кишечные кровотечения) на фоне терапии антикоагулянтами и тромболитическими средствами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа);
• увеличивается вероятность возникновения нежелательных реакций других НПВП и ГКС (желудочно-кишечные кровотечения), токсичность метотрексата и нефротоксичность циклоспорина;
• уменьшается эффект гипогликемических средств;
• снижается противопаркинсоническая эффективность леводопы;
• цефамандол, цефоперазон, цефотетан, вальпроевая кислота увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• этанол, колхицин, кортикотропин, ингибиторы обратного захвата серотонина и препараты зверобоя повышают риск развития желудочно-кишечного кровотечения;
• диклофенак усиливает действие препаратов, вызывающих фотосенсибилизацию.

Одновременное применение с парацетамолом повышает риск развития нефротоксических эффектов диклофенака.

Ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови.

Циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что повышает риск развития нефротоксичности.

Препараты, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его токсичность.

Этанол резко снижает всасывание тиамина (уровень в крови может снизиться на 30%).

Длительное лечение противосудорожными препаратами может привести к дефициту тиамина.

Применение колхицина и бигуанидов снижает всасывание цианокобаламина.

Во время приема препарата не рекомендуется прием поливитаминных комплексов, включающих в состав витамины группы В.

При одновременном применении с невирапином возможно снижение концентрации в плазме гормональных контрацептивов для приема внутрь, что вызывает уменьшение эффективности.

При одновременном применении кетоконазола и невирапина отмечается снижение AUC и C_max кетоконазола. Кетоконазол повышает концентрацию невирапина в плазме на 15-28% (одновременное применение не рекомендуется).

При одновременном применении с циметидином минимальная C_ss невирапина в плазме была выше, чем без циметидина.

Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина.

Невирапин не оказывает влияния на фармакокинетику рифампицина. Однако рифампицин вызывал значительное снижение AUC и минимальной концентрации невирапина. При одновременном применении невирапина и рифабутина отмечается снижение концентрации невирапина. В настоящее время недостаточно данных для определения необходимости изменения дозы при одновременном применении невирапина и рифампицина или рифабутина.

Поскольку невирапин вызывает индукцию изоферментов CYP3A и CYP2B6, при одновременном применении с препаратами, активно метаболизирующимися при участии указанных ферментов, возможно снижение концентрации в плазме этих препаратов.

При одновременном применении невирапина и препаратов, содержащих зверобой, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к невирапину (одновременное применение не рекомендуется).

Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать концентрацию метадона в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. У пациентов, получавших одновременно метадон и невирапин, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).

Симптомы: рвота, кровотечение из ЖКТ, эпигастральная боль, диарея, головокружение, шум в ушах, летаргия, судороги; редко - повышение АД, острая почечная недостаточность, гепатотоксическое действие, угнетение дыхания, кома.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия, направленная на устранение повышения артериального давления, нарушения функции почек, судорог, раздражения ЖКТ, угнетения дыхания. Форсированный диурез, гемодиализ малоэффективны (в связи со значительной связью с белками и интенсивным метаболизмом).