Клозапин и Нооцил

• острый период ишемического инсульта (инфаркта мозга) (в составе комплексной терапии);
• восстановительный период ишемического и геморрагического инсульта;
• черепно-мозговая травма (ЧМТ): острый (в составе комплексной терапии) и восстановительный период;
• когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга.

Устанавливают индивидуально. Для приема внутрь разовая доза составляет 50-200 мг, суточная - 200-400 мг. Лечение обычно начинают с дозы 25-50 мг, затем постепенно увеличивают на 25-50 мг в день до 200-300 мг/сут в течение 7-14 дней. Суточную дозу можно применять однократно перед сном или 2-3 раза/сут после еды. При отмене лечения следует постепенно снижать дозу в течение 1-2 недель. После достижения терапевтического эффекта переходят на поддерживающий курс.

В случае необходимости клозапин можно вводить в/м.

Максимальная доза при приеме внутрь составляет 600 мг/сут.

При легких формах заболевания, для поддерживающей терапии, а также у больных с печеночной и/или почечной недостаточностью, хронической сердечной недостаточностью, цереброваскулярными расстройствами назначают в более низких суточных дозах (25-200 мг).

Препарат принимают внутрь, во время еды или между приемами пищи. Перед применением раствор можно развести в небольшом количестве воды (120 мл или 1/2 стакана).

Острый период ишемического инсульта и черепно-мозговой травмы (ЧМТ): 1000 мг (10 мл) каждые 12 ч. Длительность лечения не менее 6 недель.

Восстановительный период ишемического и геморрагического инсультов, восстановительный период ЧМТ, когнитивные и поведенческие нарушения при дегенеративных и сосудистых заболеваниях головного мозга: 500-2000 мг/сут (5-10 мл 1-2 раза/сут). Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от тяжести симптомов заболевания.

При назначении препарата пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациенты с выраженной ваготонией (преобладание тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточных клинических данных).

Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, редко - ажитация, акатизия, спутанность сознания, экстрапирамидные нарушения (акинезия, гипокинезия, ригидность мышц, тремор), бессонница, беспокойный сон, депрессия, ЗНС, эпилептические припадки, поздняя дискинезия, повышение температуры центрального генеза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся головокружением; редко - уплощение зубца T на ЭКГ, артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: гиперсаливация, тошнота, рвота, сухость во рту, изжога.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, повышенное потоотделение.

Со стороны системы кроветворения: редко - эозинофилия, гранулоцитопения вплоть до агранулоцитоза, лейкопения, тромбоцитопения.

Эффекты, обусловленные антихолинергической активностью: сухость во рту, нарушения аккомодации, запоры, нарушения мочеиспускания.

Прочие: миастения, снижение потенции, нарушение аккомодации.

Нежелательные явления сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарем MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных явлений ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы: очень редко - головная боль, головокружение, реакции со стороны парасимпатической системы, тремор, онемение в парализованных конечностях.

Со стороны психики: очень редко - галлюцинации, бессонница, возбуждение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - изменение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - гиперемия, пурпура, анафилактический шок, крапивница, сыпь, кожный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень редко - озноб, чувство жара, отек.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Антипсихотическое средство (нейролептик), производное дибензодиазепина. Оказывает выраженное антипсихотическое и седативное действие. Практически не вызывает экстрапирамидных нарушений; в связи с этим клозапин относят к группе так называемых "атипичных" нейролептиков.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов в мезолимбических и мезокортикальных структурах головного мозга.

Седативное действие обусловлено блокадой α-адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса. Оказывает периферическое и центральное м-холиноблокирующее, α-адреноблокирующее действие. Не влияет на концентрацию пролактина в крови.

Антипсихотическое действие близко к таковому алифатических фенотиазинов, но без "субмеланхолического оттенка" и неприятных субъективных ощущений, не обладает каталептогенным эффектом, снижает порог судорожной готовности.

Не влияет на высшие интеллектуальные функции.

Развитие терапевтического эффекта характеризуется этапностью: быстрое наступление снотворного и седативного действия; купирование беспокойства, психомоторного возбуждения и агрессивности (через 3-6 дней); антипсихотическое действие (через 1-2 нед.); действие на симптомы негативизма (через 20-40 дней).

Цитиколин, являясь предшественником ключевых ультраструктурных компонентов клеточной мембраны (преимущественно фосфолипидов), обладает широким спектром действия - способствует восстановлению поврежденных мембран клеток, ингибирует действие фосфолипаз, препятствует избыточному образованию свободных радикалов, а также предотвращает гибель клеток, воздействуя на механизмы апоптоза. В остром периоде инсульта цитиколин уменьшает объем поражения вещества головного мозга, улучшает холинергическую передачу. При черепно-мозговой травме уменьшает длительность посттравматической комы и выраженность неврологических симптомов, кроме того, способствует сокращению продолжительности восстановительного периода.

При хронической гипоксии головного мозга цитиколин эффективен при лечении когнитивных расстройств, таких как ухудшение памяти, безынициативность, затруднения, возникающие при выполнении повседневных действий и самообслуживании. Повышает уровень внимания и сознания, а также уменьшает проявление амнезии.

Цитиколин применяется в терапии чувствительных и двигательных неврологических нарушений дегенеративной и сосудистой этиологии.

При приеме внутрь абсорбируется из ЖКТ быстро и практически полностью. C_max в плазме достигается в среднем в течение 2.5 ч. C_ss достигается через 8-10 дней приема. Подвергается интенсивному метаболизму при "первом прохождении" через печень с образованием метаболитов невысокой активности или неактивных. Метаболизируется при участии изофермента CYP1A2. Распределение интенсивное и быстрое, проникает через ГЭБ. Связывание с белками - 95%.

T_1/2 характеризуется вариабельностью и после приема однократной дозы 75 мг составляет 8 ч (4-12 ч), после приема по 100 мг 2 раза/сут - 12 ч (4-66 ч).

Выводится почками - 50% и через кишечник - 30%.

Всасывание

Цитиколин хорошо абсорбируется при приеме внутрь. Абсорбция после перорального применения практически полная, а биодоступность приблизительно такая же, как и после в/в введения.

Распределение

Цитиколин в значительной степени распределяется в структурах головного мозга, с быстрым внедрением фракции холина в структурные фосфолипиды и фракции цитидина - в цитидиновые нуклеотиды и нуклеиновые кислоты. Цитиколин проникает в головной мозг и активно встраивается в клеточные, цитоплазматические и митохондриальные мембраны, принимая участие в построении фракции фосфолипидов.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в кишечнике и в печени с образованием холина и цитидина. После приема концентрация холина в плазме крови существенно повышается.

Выведение

Только 15% введенной дозы цитиколина выводится из организма человека: менее 3% - почками и через кишечник и около 12% - с выдыхаемым СО₂.

В экскреции цитиколина с мочой можно выделить 2 фазы: первая фаза, длящаяся около 36 ч, в ходе которой скорость выведения быстро снижается, и вторая фаза, в ходе которой скорость экскреции снижается намного медленнее. То же самое наблюдается в выдыхаемом СО₂ - скорость выведения быстро снижается приблизительно через 15 ч, а затем снижается намного медленнее.

Достаточные данные по применению цитиколина у беременных женщин отсутствуют. Хотя в исследованиях на животных отрицательного влияния не выявлено, в период беременности лекарственный препарат назначают только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При назначении препарата в период лактации женщинам следует прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о выделении цитиколина с женским молоком отсутствуют, риск для ребенка не может быть полностью исключен.

Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.

С осторожностью применяют при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности, закрытоугольной глаукоме, при гиперплазии предстательной железы, атонии кишечника, эпилепсии, интеркуррентных заболеваниях с лихорадочным синдромом.

В период лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

При применении клозапина следует исключить употребление алкоголя.

Безопасность и эффективность действия клозапина у детей и подростков в возрасте до 16 лет не установлена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим клозапин, следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, связанных с необходимостью концентрации внимания и повышенной скорости психомоторных реакций.

На холоде может образоваться незначительное количество кристаллов вследствие временной частичной кристаллизации консерванта. При дальнейшем хранении в рекомендуемых условиях кристаллы растворяются в течение нескольких месяцев. Наличие кристаллов не влияет на качество препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих особого внимания и быстроты психомоторных реакций (управление автомобилем и другими транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера и оператора и т.п.).

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС (в т.ч. с производными бензодиазепина), этанолсодержащими препаратами, этанолом повышается тяжесть и частота проявлений угнетающего действия на ЦНС, усиление угнетения дыхательного центра.

При одновременном применении со средствами, вызывающими артериальную гипотензию, возможно аддитивное гипотензивное действие.

При одновременном применении со средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костномозговое кроветворение; с антихолинергическими средствами - возможно усиление антихолинергического действия.

При одновременном применении с дигоксином или с лекарственными средствами, характеризующимися высоким связыванием с белками (в т.ч. с гепарином, варфарином, фенитоином), возможно увеличение их концентраций в плазме крови, возможно также вытеснение клозапина этими средствами из участков его связывания с белками.

При одновременном применении с вальпроевой кислотой возможно изменение концентрации клозапина в плазме крови, при этом клинические проявления взаимодействия практически отсутствовали.

При одновременном применении с карбамазепином уменьшается концентрация клозапина в плазме крови. Описаны случаи тяжелой панцитопении и злокачественного нейролептического синдрома.

При одновременном применении с кофеином повышается концентрация клозапина в плазме крови и возможно увеличение частоты развития побочных эффектов.

При одновременном применении с лития карбонатом возможны миоклонус, судороги, злокачественный нейролептический синдром, делирий, психозы.

При одновременном применении с рисперидоном возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, обусловленное, по-видимому, конкурентным влиянием на изофермент CYP2D6, что приводит к угнетению метаболизма клозапина. При быстрой замене клозапина на рисперидон возможно развитие дистонии.

Рифампицин может повышать скорость метаболизма клозапина путем индукции изоферментов CYP1A2 и CYP3A.

При одновременном применении с фенитоином возможно уменьшение концентрации клозапина в плазме крови; с флуоксетином, пароксетином, сертралином, флувоксамином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови, что у некоторых пациентов сопровождается проявлениями токсичности. Это действие особенно выражено при одновременном применении клозапина с флувоксамином.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно повышение концентрации клозапина в плазме крови.

Цитиколин усиливает эффекты леводопы.

Не следует применять одновременно с лекарственными средствами, содержащими меклофеноксат.

С учетом низкой токсичности препарата случаи передозировки не описаны.

При случайной передозировке - лечение симптоматическое.