Кломифен и Фликсоназе

Ановуляторное бесплодие (индукция овуляции); аменорея (дисгонадотропная форма), вторичная аменорея, постконтрацептивная аменорея; синдром Штейна-Левенталя (синдром поликистозных яичников); олигоменорея; галакторея (на фоне опухоли гипофиза); синдром Киари-Фроммеля (синдром длительной послеродовой аменореи-галактореи); андрогенная недостаточность; у мужчин - олигоспермия.

Лечение круглогодичного и сезонного аллергического ринита, включая поллиноз (сенную лихорадку) у взрослых и детей с 4 лет:

• боль, ощущение давления в области околоносовых пазух;
• заложенность носа, чиханье, зуд в носу;
• слезотечение.

Принимают внутрь. Дозу и схему применения устанавливается индивидуально, в зависимости от показаний, схемы лечения и эффективности терапии.

Фликсоназе предназначен только для интраназального применения. Для достижения полного терапевтического эффекта препарат следует применять регулярно. Максимальное терапевтическое действие проявляется через 3-4 дня терапии.

Взрослые и дети старше 12 лет

1-я неделя: по 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз/сут (200 мкг/сут);

со 2-й недели до 3 месяцев: по 1 или 2 впрыскивания в каждую ноздрю 1 раз/сут (100-200 мкг/сут).

Максимальная суточная доза - 200 мкг/сут (не более 2 впрыскиваний в каждую ноздрю).

Пациентам пожилого возраста назначают в обычной дозе, предназначенной для взрослых.

Дети в возрасте от 4 до 12 лет

По 1 впрыскиванию в каждую ноздрю 1 раз/сут (100 мкг/сут). Не следует превышать рекомендованную дозу (100 мкг/сут). У детей в возрасте от 4 до 12 лет препарат следует использовать в течение максимально короткого периода времени, необходимого для достижения контроля над симптомами заболевания. Необходимо обратиться к лечащему врачу, если ребенку необходимо применять препарат в течение периода времени, превышающего 2 месяца в году.

Максимальная суточная доза - 100 мкг (не более 1 впрыскивания и каждую ноздрю).

В случае отсутствия эффекта от применения препарата у всех возрастных групп пациентов необходимо проконсультироваться с врачом.

Правила использования препарата

Перед употреблением следует осторожно встряхнуть флакон, взять его, поместив указательный и средний пальцы по обе стороны от наконечника, а большой палец под донышко.

При первом использовании препарата или перерыве в его использовании более 1 недели следует проверить исправность распылителя: направить наконечник от себя, произвести несколько нажатий, пока из наконечника не появится небольшое облачко. Далее необходимо прочистить нос (высморкаться). Закрыть одну ноздрю и ввести наконечник в другую ноздрю. Наклонить голову немного вперед, продолжая держать флакон вертикально. Затем следует начать делать вдох через нос и, продолжая вдыхать, произвести однократное нажатие пальцами для распыления препарата. Выдохнуть через рот. Повторить процедуру для второго распыления в ту же ноздрю, если необходимо. Далее полностью повторить описанную процедуру, введя наконечник в другую ноздрю. После использования следует промокнуть наконечник чистой салфеткой или носовым платком и закрыть его колпачком.

Распылитель следует промывать не менее 1 раза в неделю. Для этого осторожно снять наконечник и промыть его в теплой воде. Стряхнуть избыток воды и оставить для просушивания в теплом месте. Избегать перегрева. Затем осторожно установить наконечник на прежнее место в верхней части флакона. Надеть защитный колпачок.

Если отверстие наконечника засорилось, наконечник следует снять описанным выше способом и оставить на некоторое время в теплой воде. Затем промыть под струей холодной воды, просушить и снова надеть на флакон. Нельзя прочищать отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.

Повышенная чувствительность к кломифену; печеночная и/или почечная недостаточность; беременность, период лактации (грудного вскармливания); киста яичников (за исключением синдрома поликистоза яичников); опухоль или гипофункция гипофиза; нарушения функции щитовидной железы или надпочечников; метроррагия неясной этиологии; длительно существующие или недавно развившиеся нарушения зрения; новообразования половых органов; эндометриоз; недостаточность яичников на фоне гиперпролактинемии.

• повышенная чувствительность к флутиказона пропионату и другим компонентам препарата;
• детский возраст до 4 лет;
• недавно перенесенная травма носа или операция и полости носа.

С осторожностью

Перед применением препарата пациент должен проконсультироваться с врачом в следующих случаях:

• прием лекарственных препаратов для лечения ВИЧ инфекции, таких как ритонавир;
• прием ГКС для лечения бронхиальной астмы, аллергии, кожной сыпи;
• прием лекарственных препаратов для лечения грибковых инфекций, таких как кетоконазол;
• прием других мощных ингибиторов изофермента CYP3A, например, итраконазола;
• при наличии глаукомы или катаракты.

С осторожностью принимать при наличии инфекции носовой полости или придаточных пазух носа. Следует учитывать, что инфекционные заболевания носа требуют соответствующего лечения, но не являются противопоказанием к применению назального спрея Фликсоназе .

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота; редко - гастралгия, метеоризм, диарея, синдром острого живота.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость; редко - замедление скорости психических и двигательных реакций, повышенная возбудимость, депрессия, бессонница.

Со стороны органа зрения: нарушение восприятия света, двоение, размытость контуров, светобоязнь.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания; редко - полиурия.

Со стороны половой системы и молочных желез: уплотнение молочных желез, боли внизу живота, дисменорея, патологическое маточное кровотечение, увеличение размеров яичника (в т.ч. кистозное); редко - сухость влагалища, меноррагия.

Аллергические реакции: редко - сыпь, крапивница, аллергический дерматит, вазомоторные расстройства.

Прочие: редко - повышение аппетита, увеличение или снижение веса тела, алопеция, болезненность в области грудных желез, "приливы" крови к лицу.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто, часто и нечасто возникающие нежелательные реакции в основном установлены на основании данных клинических исследований. Реакции, возникающие редко и очень редко, в основном определены из спонтанных сообщений.

При формировании частоты встречаемости нежелательных реакций, фоновые показатели в группе плацебо не принимались но внимание, поскольку они были в целом сопоставимы с группой активного лечения.

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, в т.ч. бронхоспазм, сыпь, отек лица и языка, анафилактические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, ощущение неприятного вкуса и запаха. О появлении головной боли, ощущения неприятного вкуса и запаха также сообщалось при использовании других назальных спреев.

Со стороны органа зрения: очень редко - глаукома, повышение внутриглазного давления, катаракта. Незначительное количество спонтанных сообщений было связано с длительной терапией препаратом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; часто - сухость слизистой оболочки в полости носа и глотки, раздражение слизистой оболочки в полости носа и глотки (данные нежелательные реакции, а также носовое кровотечение наблюдались и при использовании других интраназальных препаратов); очень редко - перфорация носовой перегородки (сообщалось при приеме интраназальных ГКС).

При применении некоторых интраназальных ГКС возможно развитие системных эффектов, особенно при назначении в высоких дозах в течение длительного времени.

Стимулятор продукции гонадотропинов. Средство с антиэстрогенной и эстрогенной активностью. Имеет нестероидную структуру, которая близка к хлоротрианизену. Полагают, что действие кломифена обусловлено специфическим связыванием с эстрогенными рецепторами гипоталамуса и гипофиза, что повышает секрецию гонадотропных гормонов гипофиза. Это в свою очередь стимулирует созревание и эндокринную активность фолликула в яичнике, а также последующее образование и стимулирование функции желтого тела. В высоких дозах тормозит секрецию гонадотропинов. Не обладает гестагенной и андрогенной активностью.

ГКС для интраназального применения. Оказывает выраженное противовоспалительное действие. При интраназальном введении не отмечается системного действия, практически не угнетает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

Значимого изменения суточного показателя AUC сывороточного кортизола не выявлено после введения флутиказона пропионата в дозе 200 мкг/сут по сравнению с плацебо (соотношение: 1.01, 90% ДИ - доверительный интервал от 0.9 до 1.14).

Противовоспалительное действие флутиказона пропионата реализуется в результате его взаимодействия с рецепторами глюкокортикоидов. Подавляет пролиферацию тучных клеток, эозинофилов, лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов. Флутиказона пропионат уменьшает выработку медиаторов воспаления и ряда биологически активных веществ (в т.ч. гистамина, простагландинов, лейкотриенов, цитокинов) во время ранней и поздней фазы аллергической реакции. Оказывает быстрое противовоспалительное действие на слизистую оболочку носа. Противоаллергический эффект проявляется уже через 2-4 ч после первого применения. Уменьшает чиханье, зуд в носу, ринорею, заложенность носа, неприятные ощущения в области придаточных пазух и ощущение давления вокруг носа и глаз. Кроме того, облегчает глазные симптомы, связанные с аллергическим ринитом. Уменьшение выраженности симптомов (особенно заложенности носа) сохраняется в течение 24 ч после однократного применения спрея в дозе 200 мкг.

Флутиказона пропионат улучшает качество жизни пациентов, включая физическую и социальную активность.

При приеме внутрь хорошо абсорбируется из ЖКТ. Метаболизируется в печени. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 составляет 5-7 дней. Выводится в основном с желчью.

Всасывание

После интраназального введения флутиказона пропионата (200 мкг/сут) C_max в плазме крови в равновесном состоянии у большинства пациентов количественно не определяется (составляют менее 0.01 нг/мл). C_max в плазме составляет 0.017 нг/мл. Непосредственное всасывание со слизистой оболочки носовой полости маловероятно из-за низкой растворимости препарата в воде и проглатывания большей части препарата. При пероральном приеме абсолютная биодоступность низкая (менее 1%) в результате сочетания неполного всасывания из ЖКТ и активного метаболизма при "первом прохождении" через печень. Общее системное всасывание, таким образом, крайне низкое.

Распределение

В равновесном состоянии флутиказона пропионат имеет большой V_d - около 318 л. Связывание с белками плазмы высокое - около 91%.

Метаболизм

Флутиказона пропионат выводится быстро из системного кровотока преимущественно за счет метаболизма в печени с образованием неактивной карбоновой кислоты посредством изофермента CYP3A4. Метаболизм проглоченной фракции флутиказона пропионата при "первом прохождении" через печень происходит таким же образом.

Выведение

Выведение флутиказона пропионата носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1000 мкг и характеризуется высоким значением плазменного клиренса (1.1 л/мин).

C_max в плазме снижается приблизительно на 98% в течение 3-4 ч, и только при очень низких концентрациях в плазме наблюдался конечный T_1/2 7.8 ч. Почечный клиренс флутиказона пропионата незначителен (менее 0.2%), а неактивного метаболита - карбоновой кислоты - менее 5%.

Флутиказона пропионат и его метаболиты, в основном, выводятся с желчью через кишечник.

Перед применением препарата Фликсоназе при беременности и в период лактации необходимо проконсультироваться с врачом.

Беременным и кормящим женщинам препарат Фликсоназе можно назначать только в том случае, когда ожидаемая польза для пациентки превышает любой возможный риск для плода или ребенка.

Детям в возрасте 4-12 лет рекомендуется назначать по 50 мкг (1 доза) в каждую ноздрю 1 раз/сут. Максимальная суточная доза препарата составляет 200 мкг (по 2 дозы в каждую ноздрю). Противопоказание: детский возраст до 4 лет.

Пациентам пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования.

Рекомендуется до начала применения кломифена проверить функцию печени.

Перед применением кломифена следует обязательно провести тщательное гинекологическое обследование. Применение кломифена показано в случаях, когда суммарный уровень гонадотропина в моче ниже нижней границы нормы или на уровне нормы, пальпация яичников не выявляет отклонений от нормы, и функции щитовидной железы и надпочечников соответствуют норме.

При отсутствии созревания яйцеклетки следует до применения кломифена исключить или лечить все другие возможные причины бесплодия. Если обнаружено увеличение яичников или их кистозная трансформация, применение кломифена не разрешается до возвращения яичников к нормальным размерам. В дальнейшем следует уменьшить дозу или продолжительность лечения.

В процессе лечения необходимо постоянное наблюдение гинеколога, следует осуществлять контроль функции яичников, влагалищные исследования, наблюдать за феноменом "зрачка". Часто во время курса лечения трудно определить момент овуляции, а также часто наблюдается недостаточность желтого тела. Поэтому после зачатия рекомендуется начать профилактическое введение прогестерона.

При лечении кломифеном повышается вероятность многоплодной беременности, внематочной беременности, эндометриоза, роста имеющейся фибромы матки.

Горячие приливы, наблюдаемые во время курса лечения, прекращаются после окончания приема кломифена. Может также наблюдаться кистозное увеличение яичников, особенно при синдроме Штейна-Левенталя. В этих случаях размер яичников может достигать 4-8 см. При этом следует следить за температурой тела и прекращать лечение, как только она станет двухфазной.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Препарат показан только для интраназального применения.

Для взрослых и детей с 12 лет: назальный спрей Фликсоназе не использовать более 3 месяцев. В случае необходимости применения препарата более 3 месяцев необходима консультация врача.

Для детей от 4 до 12 лет: назальный спрей Фликсоназе не использовать более 2 месяцев. В случае необходимости применения препарата более 2 месяцев необходима консультация врача. При длительном применении необходим регулярный контроль функции коры надпочечников.

Имеются сообщения о проявлении системных эффектов при использовании назальных ГКС, особенно в высоких дозах в течение длительного времени. Эти эффекты гораздо менее вероятны, чем при приеме внутрь. Системные эффекты при применении назальных кортикостероидов могут возникать, в частности, при применении их в высоких дозах в течение продолжительного времени. Вероятность возникновения этих эффектов намного ниже, чем при приеме кортикостероидов внутрь, и они могут различаться у отдельных пациентов и между разными кортикостероидными препаратами.

Возможные системные эффекты могут включать синдром Иценко-Кушинга, характерные признаки кушингоида, подавление функции надпочечников, задержку роста у детей и подростков, катаракту, глаукому и реже ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (в особенности у детей).

У детей, получающих терапию некоторыми интраназальными ГКС в разрешенных дозах, наблюдалось замедление роста. Рекомендуется регулярно контролировать рост детей, получающих длительное лечение интраназальными ГКС. При замедлении роста следует пересмотреть лечение с целью снижения дозы интраназального ГКС, по возможности, до минимальной дозы, обеспечивающей поддержание эффективного контроля над симптомами и обратиться к педиатру.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата следует избегать за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациента превысит возможный риск развития системных побочных эффектов кортикостероидов.

Рекомендуется прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом, если улучшение отсутствует в течение 4 дней. Консультация с врачом также необходима, если у пациента появились новые симптомы, такие как выраженная лицевая боль, густые выделения из носа, которые могут свидетельствовать об инфекции и не связаны с аллергией.

Инфекции носовой полости или придаточных пазух носа требуют соответствующего лечения, но не являются противопоказанием к применению назального спрея Фликсоназе .

У большинства пациентов назальный спрей флутиказона пропионата устраняет симптомы сезонного аллергического ринита, но в некоторых случаях, при очень высокой концентрации в воздухе аллергенов, может понадобиться дополнительная терапия.

Для купирования симптомов со стороны глаз на фоне успешной терапии сезонных аллергических ринитов может потребоваться дополнительная терапия.

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо придерживаться регулярной схемы применения.

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациентов с терапии системными ГКС на лечение флутиказоном пропионатом в форме назального спрея, особенно если наблюдается нарушение функции надпочечников на фоне регулярного контроля.

Фликсоназе , спрей назальный водный содержит бензалкония хлорид, который может вызывать бронхоспазм.

В случае контакта с больными ветряной оспой, корью и в случае изменений со стороны зрения рекомендуется прекратить лечение и обратиться к врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В клинических исследованиях не получено данных о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, однако следует учитывать побочные эффекты, которые может вызвать препарат.

Совместим с препаратами гонадотропных гормонов.

При одновременном применении флутиказона пропионата с ритонавиром, который является сильным ингибитором изофермента CYP3A4, возможно значительное повышение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови. В результате этого происходит резкое уменьшение концентрации кортизола в сыворотке. Применение флутиказона пропионата ингаляционное или интраназально и ритонавира приводит к развитию побочных эффектов, обусловленных системным действием ГКС, включая синдром Кушинга и угнетение функции коры надпочечников. Поэтому следует избегать одновременного применения флутиказона пропионата и ритонавира, за исключением случаев, когда возможная польза превышает риск возникновения системных эффектов.

При одновременном применении флутиказона пропионата с другими, менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол и итраконазол, приводит к повышению экспозиции флутиказона пропионата и повышению риска системных побочных эффектов. Рекомендуется соблюдать осторожность и, по возможности, избегать долгосрочного совместного применения этих препаратов.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают ничтожно малое (эритромицин) или незначительное (кетоконазол) повышение концентраций флутиказона пропионата в плазме, которые не влекут за собой сколько-нибудь заметного снижения концентрации сывороточного кортизола. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) и флутиказона пропионата ввиду возможного повышения плазменной концентрации последнего.

Данных об острой и хронической передозировке препарата не имеется.

При интраназальном введении здоровым добровольцам по 2 мг флутиказона пропионата 2 раза/сут в течение 7 дней не оказывало влияния на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (дозы в 20 раз выше терапевтической). Применение препарата в дозах, выше рекомендованных, в течение длительного времени может привести к временному угнетению функции надпочечников.

В случае передозировки пациент должен обратиться к врачу.