Клоназепам и Лариам

Средство I ряда - эпилепсия (взрослые, дети грудного и младшего возраста): типичные абсансы (petit mal), атипичные абсансы (синдром Леннокса-Гасто), кивательные судороги, атонические припадки (синдром "падения" или "drop-атаки").

Средство II ряда - инфантильные спазмы (синдром Веста).

Средство III ряда - тонико-клонические судороги (grand mal), простые и сложные парциальные припадки и вторично-генерализованные тонико-клонические судороги.

Эпилептический статус (в/в введение).

Сомнамбулизм, мышечный гипертонус, бессонница (особенно у больных с органическими поражениями головного мозга), психомоторное возбуждение, алкогольный абстинентный синдром (острая ажитация, тремор, угрожающий или острый алкогольный делирий и галлюцинации), панические расстройства.

• лечение легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами P. falciparum, устойчивым к другим противомалярийным препаратам, P. vivax, и малярии смешанной этиологии;
• профилактика малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно в регионы с высоким риском инфицирования штаммами P. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам;
• неотложная помощь (самопомощь): самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

Индивидуальный. Для приема внутрь взрослым рекомендуется начальная доза не более 1 мг/сут. Поддерживающая доза - 4-8 мг/сут.

Для грудных детей и детей в возрасте 1-5 лет начальная доза должна составлять не более 250 мкг/сут, для детей в возрасте 5-12 лет - 500 мкг/сут. Поддерживающие суточные дозы для детей в возрасте до 1 года - 0.5-1 мг, 1-5 лет - 1-3 мг, 5-12 лет - 3-6 мг.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуется начальная доза не более 500 мкг.

Суточную дозу следует разделять на 3-4 равных дозы. Поддерживающие дозы назначают через 2-3 недели лечения.

В/в (медленно) взрослым - по 1 мг, детям в возрасте до 12 лет - по 500 мкг.

Внутрь, после приема пищи, запивая большим количеством жидкости (не менее 200 мл), в 2-3 приема.

Мефлохин имеет горький и слегка жгучий вкус. Таблетки следует глотать целиком. При назначении детям или лицам, которые не могут проглотить таблетку целиком, ее можно растолочь и растворить в небольшом количестве воды, молока или другого напитка.

Таблетки не следует вынимать из блистера вплоть до приема, поскольку они чувствительны к влаге.

Профилактика

Взрослым и детям с массой тела более 45 кг: 5 мг/кг (250 мг, 1 таблетка Лариама) 1 раз/нед.

Взрослым и детям с массой тела от 30 до 45 кг - 3/4 таблетки, детям с массой тела от 20 до 30 кг - 1/2 таблетки, детям с массой тела от 10 до 20 кг - 1/4 таблетки, детям с массой тела от 5 до 10 кг - 1/8 таблетки.

Еженедельные дозы Лариама следует принимать всегда в один и тот же день недели. Первый раз препарат следует принять не менее, чем за неделю до прибытия в эндемичный по малярии регион. Если это невозможно, необходимо назначить ударную дозу препарата. Для взрослых с массой тела более 45 кг она составляет 1 таблетку Лариама (250 мг) в сутки в течение 3 дней подряд, а затем - по 1 таблетке/нед. Чтобы уменьшить риск заболевания малярией после выезда из эндемичного региона, профилактику продолжают еще в течение 4 недель. Если пациент принимает другие лекарственные средства, желательно начинать профилактику за 2-3 недели до отъезда, чтобы убедиться в хорошей переносимости одновременно принимаемых препаратов.

Лечение

Рекомендованная суммарная терапевтическая доза мефлохина составляет 20-25 мг/кг.

¹ Распределение суммарной терапевтической дозы на 2-3 приема с интервалом в 6-8 часов может уменьшить частоту и степень тяжести побочных действий.

Опыта применения суммарных доз, превышающих 6 таблеток, у лиц с очень большой избыточной массой тела, нет.

Дозирования в особых случаях

Для лиц со сниженным иммунитетом, жителей эндемичных по малярии регионов может оказаться достаточной меньшая суммарная доза.

Если в пределах 30 мин после приема препарата у больного возникла рвота, следует повторно принять полную дозу Лариама. Если рвота возникает через 30-60 мин после приема, дополнительно назначают половину дозы.

После лечения малярии, вызванной P. vivax, для устранения печеночных форм плазмодиев показана профилактика рецидивов с помощью препаратов, являющихся производными 8-аминохинолина (например, примахина).

Если полный курс лечения Лариамом через 48-72 часа не приводит к улучшению состояния больного, необходимо решить вопрос о назначении другого средства.

Если в ходе профилактики, проводимой с помощью Лариама, развивается малярия, врач должен тщательно продумать, какой препарат выбрать для терапии. О назначении галофантрина см. "Особые указания" и "Взаимодействия".

При тяжелой острой малярии Лариам можно назначать после начального в/в курса терапии хинином длительностью не менее 2-3 дней. Большинство лекарственных взаимодействий, приводящих к развитию побочных эффектов, можно предотвратить, если принимать Лариам не менее, чем за 12 часов после введения последней дозы хинина.

В регионах с полирезистентными возбудителями малярии может быть целесообразным начальное лечение артемизинином или его производными, за которым следует, по возможности, терапия Лариамом.

Самостоятельная неотложная терапия

Начальная доза Лариама для больных с массой тела 45 кг и более - 15 мг/кг (3 таблетки, 750 мг). Если медицинская помощь продолжает оставаться недоступной в течение 24 ч и отсутствуют тяжелые побочные эффекты, то через 6-8 ч можно принять вторую часть суммарной терапевтической дозы 500 мг (для больных с массой тела 45 кг и более - 2 таблетки). Больные с массой тела более 60 кг через 6-8 ч после повторного приема должны принять еще одну таблетку.

Для подтверждения или исключения предположительного диагноза больным следует рекомендовать обращаться к врачу даже в том случае, если после самостоятельного лечения они чувствуют себя полностью выздоровевшими.

• депрессия;
• психозы;
• шизофрения;
• тревожные состояния;
• судороги (в т.ч. в анамнезе);
• беременность;
• совместное назначение с галофантрином, назначение галофантрина после терапии мефлохином;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).

С осторожностью: печеночная недостаточность, I триместр беременности, период грудного вскармливания, психические заболевания, возраст в возрасте до 6 месяцев, масса тела до 5 кг, заболевания сердца, возраст старше 65 лет, комбинация с хинином и хинидином.

Со стороны ЦНС: в начале лечения - выраженная заторможенность, чувство усталости, сонливость, вялость, головокружение, состояние оцепенения, головные боли; редко - спутанность сознания, атаксия. При применении в высоких дозах, особенно при длительном лечении - нарушения артикуляции, диплопия, нистагм; парадоксальные реакции (в т.ч. острые состояния возбуждения); антероградная амнезия. Редко - гиперергические реакции, мышечная слабость - депрессия. При длительном лечении некоторых форм эпилепсии возможно увеличение частоты припадков.

Со стороны пищеварительной системы: редко - сухость во рту, тошнота, диарея, изжога, тошнота, рвота, снижение аппетита, запоры или диарея, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, желтуха. У детей грудного и раннего возраста возможно усиленное слюнотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, тахикардия.

Со стороны эндокринной системы: изменение либидо, дисменорея, обратимое преждевременное половое развитие у детей (неполный преждевременный пубертат).

Со стороны дыхательной системы: при в/в введении возможно угнетение дыхания, особенно на фоне лечения другими препаратами, вызывающими дыхательную депрессию; у детей грудного и младшего возраста возможна бронхиальная гиперсекреция.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи, задержка мочи, нарушение функции почек.

Аллергические реакции: крапивница, кожная сыпь, зуд, крайне редко - анафилактический шок.

Дерматологические реакции: преходящая алопеция, изменение пигментации.

Прочие: привыкание, лекарственная зависимость; при резком снижении дозы или прекращении приема - синдром отмены.

При приеме Лариама в дозах, назначаемых для лечения острой малярии, могут отмечаться побочные эффекты, сходные с симптомами основного заболевания.

Частота нежелательных явлений во время профилактики мефлохином сопоставима с таковой при применении других схем химиопрофилактики. Профиль побочных эффектов мефлохина характеризуется преобладаением реакций со стороны нервно-психической сфера.

Самые частые побочные эффекты обычно слабо выражены и уменьшаются при продолжении применения препарата. К ним относятся тошнота, рвота, недержание кала, диарея, боли в животе, головокружение, нарушение равновесия, головная боль, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения.

Реже отмечаются следующие побочные действия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: сенсорная и моторная нейропатии, парестезии, тремор, атаксия, судороги, возбуждение, тревога, беспокойство, депрессия, панические атаки, ухудшение памяти, спутанность сознания, галлюцинации, агрессивные, психотические и параноидальные реакции, в редких случаях - суицидальные идеи (их связь с приемом препарата не установлена), редко - энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления, приливы, обмороки, боли в грудной клетке, тахикардия, сердцебиение, брадикардия, аритмия, в т.ч. экстрасистолия, транзиторные нарушения проводимости, редко - AV блокада.

Дерматологические реакции: кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, отек, алопеция, редко - мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Костно-мышечная система: миастения, судороги в мышцах, миалгии, артралгии.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, расстройства вестибулярного аппарата (головокружение), нарушение слуха.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения или лейкоцитоз, тромбоцитопения, снижение гематокрита.

Прочие: одышка, недомогание, слабость, лихорадка, потливость, озноб, потеря аппетита, транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз.

Из-за большого T_1/2 мефлохина побочные эффекты могут развиваться или сохраняться вплоть до нескольких недель после последнего приема препарата.

Противоэпилептическое средство из группы производных бензодиазепина. Оказывает выраженное противосудорожное, а также центральное миорелаксирующее, анксиолитическое, седативное и снотворное действие.

Усиливает ингибирующее действие GABA на передачу нервных импульсов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, распложенные в аллостерическом центре постсинаптических GABA-рецепторов восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга. Уменьшает возбудимость подкорковых структур головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), тормозит постсинаптические спинальные рефлексы.

Анксиолитическое действие обусловлено влиянием на миндалевидный комплекс лимбической системы и проявляется в уменьшении эмоционального напряжения, ослабления тревоги, страха, беспокойства.

Седативный эффект обусловлен влиянием на ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса и проявляется уменьшением невротических симптомов (тревоги, страха).

Противосудорожное действие реализуется за счет усиления пресинаптического торможения. При этом происходит подавление распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах, но не снимается возбужденное состояние очага.

Показано, что у человека клоназепам быстро подавляет пароксизмальную активность разных типов, в т.ч. комплексы "спайк-волна" при абсансах (petit mal), медленные и генерализованные комплексы "спайк-волна", "спайки" височной и другой локализации, а также нерегулярные "спайки" и волны.

Изменения на ЭЭГ генерализованного типа подавляются в большей степени, чем фокального. В соответствии с этими данными клоназепам оказывает благоприятный эффект при генерализованных и фокальных формах эпилепсии.

Центральное миорелаксирующее действие обусловлено торможением полисинаптических спинальных афферентных тормозных путей (в меньшей степени и моносинаптических). Возможно и прямое торможение двигательных нервов и функции мышц.

Лариам - гематоцид, действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Не активен в отношении печеночных стадий паразитов. Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Для P. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину, в основном, в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином.

Препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась (отсутствует в/в форма). Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%. Среднее время достижения C_max мефлохина после разового приема - 17 ч (6-24 ч). C_max в плазме, измеренная в мкг/л, примерна равна принятой дозе, измеренной в мг (например, разовый прием 1000 мг дает C_max около 1000 мкг/л). После регулярного приема 250 мг мефлохина 1 раз/нед C_ss^max , равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

Распределение

V_d мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях, примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плацентарный барьер, а также в грудное молоко. Связь препарата с белками плазмы 98%.

Метаболизм

Метаболизируется с образованием 2 метаболитов: основного метаболита, 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты, и спирта. Основной метаболит неактивен в отношении P. falciparum, появляется в плазме через 2-4 ч после разового перорального приема препарата, его C_max в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигается через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. AUC основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата. Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Выведение

Средний T_1/2 мефлохина 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4%, соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях.

Дети и больные пожилого возраста: возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится очень малое количество препарата. В сколько-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся. Коррекции дозы для больных на гемодиализе не требуется.

Печеночная недостаточность: у больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются.

Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Раса. Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительного возбудителя.

Противопоказан в II и III триместрах беременности. С осторожностью в I триместре.

При использовании мефлохина в дозах, в 5-20 раз превышающих терапевтические для человека, он оказывал тератогенное действие у мышей и крыс и эмбриотоксическое действие у кроликов. Однако, опыт клинического применения Лариама не выявил у него никаких эмбриотоксических или тератогенных эффектов. Тем не менее, Лариам следует назначать в I триместре беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции в течение всего периода приема мефлохина и 3 месяцев после его последней дозы. Но при возникновении беременности на фоне химиопрофилактики малярии Лариамом показания к ее прерыванию нет.

Активность небольших количеств мефлохина, попадающих в грудное молоко, неизвестна. В период грудного вскармливания препарат назначают только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. У детей, матери которых принимали Лариам в период грудного вскармливания, побочные реакции не отмечены.

При продолжительном применении клоназепама у детей следует иметь в виду возможность побочного действия на физическое и психическое развитие, что может не проявляться в течение многих лет.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, т.к. у них может быть замедлено выведение клоназепама и снижена толерантность, особенно при наличии сердечно-легочной недостаточности.

С особой осторожностью применяют у пациентов с атаксией, тяжелыми заболеваниями печени, тяжелой хронической дыхательной недостаточностью, в особенности в стадии острого ухудшения, с эпизодами ночных апноэ.

С осторожностью применяют у пациентов пожилого возраста, т.к. у них может быть замедлено выведение клоназепама и снижена толерантность, особенно при наличии сердечно-легочной недостаточности.

При длительном применении возможно развитие лекарственной зависимости. При резкой отмене клоназепама после длительного лечения возможно развитие синдрома абстиненции.

При продолжительном применении клоназепама у детей следует иметь в виду возможность побочного действия на физическое и психическое развитие, что может не проявляться в течение многих лет.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лариам может увеличивать риск судорог у больных эпилепсией. Следовательно, таким пациентам препарат можно назначать только с целью лечения и при наличии абсолютных показаний к его применению (см. также "Взаимодействия").

После хинина или хинидина принимать мефлохин можно не раньше, чем через 12 часов. При профилактическом назначении в течение длительного времени (прием препарата более 1 года нежелателен) необходим периодический анализ показателей функции печени и офтальмологическое обследование.

Из-за опасности потенциально угрожающего жизни удлинения интервала QT нельзя назначать галофантрин вместе с Лариамом или после него. Данных по применению Лариама после галофантрина нет.

При развитии тревоги, депрессии, беспокойства или нарушения сознания при профилактическом применении Лариама препарат следует отменить.

Опыт применения Лариама у детей в возрасте до 6 мес или с массой дела менее 5 кг ограничен.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с машинами и механизмами

Во время лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, этанолом, этанолсодержащими препаратами возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении клоназепам усиливает действие миорелаксантов; с вальпроатом натрия - ослабление действия вальпроата натрия и провокация судорожных припадков.

При одновременном применении описан случай уменьшения концентрации дезипрамина в плазме крови в 2 раза и ее повышения после отмены клоназепама.

При одновременном применении с карбамазепином, который вызывает индукцию микросомальных ферментов печени, возможно усиление метаболизма и в результате этого снижение концентрации клоназепама в плазме крови, уменьшение его T_1/2.

При одновременном применении с кофеином возможно уменьшение седативного и анксиолитического действия клоназепама; с ламотриджином - возможно уменьшение концентрации клоназепама в плазме крови; с лития карбонатом - развитие нейротоксичности.

При одновременном применении с примидоном повышается концентрация примидона в плазме крови; с тиапридом - возможно развитие ЗНС.

При одновременном применении с торемифеном возможно значительное уменьшение AUC и T_1/2 торемифена в связи с индукцией микросомальных ферментов печени под влиянием клоназепама, что приводит к ускорению метаболизма торемифена.

Описан случай развития головной боли с локализацией в затылочной области при одновременном применении с фенелзином.

При одновременном применении возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и развитие токсических реакций, снижение его концентрации или отсутствие указанных изменений.

При одновременном применении с циметидином усиливаются побочные эффекты со стороны ЦНС, однако частота судорожных припадков у некоторых пациентов уменьшалась.

Одновременный прием Лариама и хинина, хинидина и хлорохина может вызвать изменения на ЭКГ и увеличить риск развития судорог.

Применение галофантрина после мефлохина приводит к существенному удлинению интервала QTc (интервал QT, корригированный по частоте сердечных сокращений, вычисляется по формуле: QTc = QT/RR^1/2). При терапии только мефлохином клинически значимого удлинения QTc не отмечается. Одновременный прием других препаратов, влияющих на сердечную проводимость (антиаритмических средств, β-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов, антигистаминных средств, в частности Н₁-гистаминных блокаторов, трициклических антидепрессантов и фенотиазинов) также может играть роль в удлинении интервала QTc.

Снижает эффективность противосудорожных препаратов (вальпроевой кислоты, карбамазепина, фенобарбитала или фенитоина), уменьшая их концентрации в плазме. Необходимо контролировать концентрацию препаратов в плазме. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы противосудорожных препаратов.

Лариам может снижать иммуногенность пероральных живых брюшнотифозных вакцин при одновременном приеме, поэтому вакцинацию живыми ослабленными вакцинами нужно завершать не менее, чем за 3 дня до первого приема Лариама.

Другие лекарственные взаимодействия Лариама неизвестны. Но лица, получающие другие препараты, в частности, антикоагулянты или сахароснижающие средства, должны пройти медицинский контроль перед отъездом в эндемичный регион.

Симптомы: для передозировки Лариама характерно проявление побочных эффектов в более выраженной форме.

Лечение: вызвать рвоту, промыть желудок. При необходимости проводят симптоматические и интенсивные поддерживающие мероприятия, направленные на устранение нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. Необходим контроль гемодинамических показателей, ЭКГ и нервно-психического статуса в течение минимум 24 часов.