Амилнитрит и Цепим

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp.;
• фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия);
• осложненные и неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis;
• неосложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes;
• осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis.

Профилактика инфекций при проведении полостных хирургических операций.

Применяют ингаляционно. После нанесения на носовой платок, небольшой кусок ваты или марли, вдыхают в положении "лежа", откинувшись или "сидя". Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

При отравлениях цианидами - вдыхание, при необходимости в течение 30-60 с каждые 5 мин, пока пациент не придет в сознание, затем повторяют с более длительным интервалом в течение 24 ч.

Назначают в/в (струйно и капельно) и реже - в/м (только при осложненных или неосложненных инфекциях мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванных Escherichia coli).

Дозы и путь введения препарата варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов возбудителей, тяжести инфекции, а также состояния функции почек у больного.

Пневмония (среднетяжелая и тяжелая), вызванная Streptococcus pneumoniae (в т.ч. случаи ассоциации с сопутствующей бактериемией), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae или Enterobacter spp. - в/в по 1-2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Фебрильная нейтропения (эмпирическая терапия) - в/в по 2 г каждые 8 ч в течение 7 дней или до разрешения нейтропении.

Осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis - в/в или в/м (только для инфекций, вызванных Escherichia coli) по 0.5-1 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Тяжелые осложненные или неосложненные инфекции мочевыводящих путей (включая пиелонефрит), вызванные Escherichia coli или Klebsiella pneumoniae - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Среднетяжелые и тяжелые инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pyogenes - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 10 дней.

Осложненные интраабдоминальные инфекции (в комбинации с метронидазолом), вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Bacteroides fragilis - в/в по 2 г каждые 12 ч в течение 7-10 дней.

Для профилактики инфекции при хирургических вмешательствах на органах брюшной полости - за 60 минут до начала хирургической операции в/в вводится 2 г препарата в течение 30 минут. По окончании вливания дополнительно вводят в/в капельно 500 мг метронидазола. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с цефепимом. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное в/в введение 2 г в течение 30 минут с последующим введением 500 мг метронидазола.

У детей от 2 мес до 16 лет и с массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) – 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении – 50 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения такая же, как у взрослых (7-10 дней).

У больных с нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин), доза препарата должна быть скорректирована. Исходная доза цефепима должна быть такой же, как и для больных с нормальной функцией почек. Рекомендуемые поддерживающие дозы препарата представлены в таблице.

Пациентам, находящимся на гемодиализе, в 1-й день вводят 1 г, затем - по 0.5 г каждые 24 ч для всех инфекций и по 1 г каждые 24 ч для лечения фебрильной нейтропении. В день проведения гемодиализа препарат вводят после окончания сеанса гемодиализа; желательно вводить цефепим каждый день в одно и то же время.

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью отсутствуют, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

Правила приготовления раствора

Для приготовления раствора для в/в введения препарат растворяют в 5 мл (0.5 г) или 10 мл (1 г) стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы (глюкозы) или 0.9% растворе натрия хлорида. В/в струйно вводят в течение 3-5 минут. Для в/в инфузии приготовленный раствор смешивают с другими растворами для в/в инфузий (0.9% раствор натрия хлорида, 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингера-лактата и 5% раствором декстрозы (глюкозы); максимальная концентрация цефепима в приготовленном растворе - 40 мг/мл) и вводят в течение не менее 30 мин.

Для приготовления раствора для в/м введения препарат растворяют в стерильной воде для инъекций, 0.9% растворе натрия хлорида, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, в 0.5% и 1% растворе лидокаина гидрохлорида (0.5 г - в 1.3 мл, 1 г - в 2.4 мл).

• детский возраст до 2 месяцев (для в/в введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлена);
• детский возраст до 12 лет (для в/м введения);
• повышенная чувствительность к компонентам, входящим в состав препарата (в т.ч. к цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам).

С осторожностью: заболевания ЖКТ (в т.ч. в анамнезе) - псевдомембранозный колит, язвенный колит, региональный энтерит или антибиотико-ассоциированный колит; хроническая почечная недостаточность.

Со стороны ЦНС: преходящая головная боль, головокружение, тревожность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия лица и верхней половины туловища, тахикардия, снижение АД; редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны обмена веществ: при назначении в высоких дозах - метгемоглобинемия, при длительном применении - привыкание (толерантность).

Прочие: аллергические реакции, астения, миастения, непроизвольные мочеиспускание и дефекация, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд, лихорадка, анафилактоидные реакции, эозинофилия, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона); редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, чувство беспокойства, спутанность сознания, судороги, энцефалопатия (при отсутствии коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек).

Со стороны половой системы: вагинит.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек.

Со стороны пищеварительноый системы: орофарингеальный кандидоз, диарея, тошнота, рвота, запор или понос, боль в животе, диспепсия, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, панцитопения, гемолитическая анемия, кровотечения.

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в груди.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, одышка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: снижение гематокрита, увеличение протромбинового времени, повышение концентрации мочевины, гиперкреатининемия, гиперкальциемия, положительный тест Кумбса (без гемолиза).

Местные реакции: при в/в введении - флебиты; при в/м - гиперемия и болезненность в месте введения.

Прочие: боль в горле, боль в груди, повышенное потоотделение, боли в спине, астения, развитие суперинфекции.

Вазодилатирующее средство, обладает антиангинальным действием. Активирует гуанилатциклазу, повышает содержание цГМФ в стенке сосудов, расслабляет гладкую мускулатуру и снижает тонус сосудов. Центральный вазодилатирующий эффект обусловлен угнетением сосудодвигательного центра. Расширяет периферические, особенно коронарные и мозговые сосуды, восстанавливает дилатационную (в ответ на повышение обмена в сердечной мышце) вазокардиальную реакцию. Амилнитрит уменьшает преднагрузку (расширяет периферические вены, уменьшает приток крови к правому предсердию) и постнагрузку на сердце (уменьшает ОПСС); снижает потребность миокарда в кислороде; улучшает коронарное кровообращение. Усиливает кровоток в мозговых артериях и артериолах (возможно повышение внутричерепного давления); в сосудах глазного яблока (может увеличивать внутриглазное давление). Из-за снижения тонизирующей импульсации с рецепторов дуги аорты и каротидных синусов на центры n.vagus и учащения дыхания (блокирует афферентную импульсацию с синокаротидной зоны на дыхательный центр) вызывает тахикардию (120-140/мин).

При отравлении синильной кислотой и ее солями может применяться благодаря способности образовывать метгемоглобин, связывающий ион CN (образует нетоксичный цианметгемоглобин), и предупреждать поражение тканевых дыхательных ферментов. Сосудорасширяющий эффект начинается через 30-60 с, достигает максимума через 1-2 мин, продолжается 3-5 мин (иногда - до 10 мин). Вдыхание паров сопровождается сексуальным возбуждением, что может привести к использованию вне показаний (токсикомания).

Антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы цефалоспоринов IV поколения для инъекций. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, в т.ч. штаммов, резистентных к аминогликозидам и/или цефалоспориновым антибиотикам III поколения.

Высокоустойчив к гидролизу большинством плазмидных и хромосомных β-лактамаз и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки. Внутри бактериальной клетки молекулярной мишенью является пенициллин-связывающие белки.

Активен in vivo и in vitro в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (группа A), Streptococcus viridans; грамотрицательных аэробов: Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

In vitro активен в отношении грамположительных аэробов: Staphylococcus epidermidis (только метициллин-чувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae (группа В); грамотрицательных аэробов: Acinetobacter lwoffii, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter agglomerans, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазу), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens.

Устойчивы к цефепиму: большинство штаммов Enterococcus spp. (в т.ч. Enterococcus faecalis), метициллин-резистентные стафилококки, Stenotrophomonas maltophilia (ранее известная как Xanthomonas maltophilia), Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Всасывание

Биодоступность - 100%. TC_max после в/в введения препарата в дозе 0.5 г - к концу инфузии. TC_max после в/м введения в дозе 0.5 г - 1-2 ч. C_max при в/м введении препарат в дозах 0.5 г, 1 г и 2 г - 14 мкг/мл, 30 мкг/мл и 57 мкг/мл соответственно; при в/в введении в дозах 0.25 г, 0.5 г, 1 г и 2 г - 18 мкг/мл, 39 мкг/мл, 82 мкг/мл и 164 мкг/мл соответственно.

Время достижения средней терапевтической концентрации в плазме - 12 ч; средняя терапевтическая концентрация при в/м введении - 0.2 мкг/мл, при в/в введении - 0.7 мкг/мл.

Распределение

Высокие концентрации цефепима определяются в моче, желчи, перитонеальной жидкости, экссудате волдыря, слизистом секрете бронхов, мокроте, предстательной железе, аппендиксе и желчном пузыре. V_d - 0.25 л/кг, у детей от 2 мес до 16 лет - 0.33 л/кг. Связывание с белками плазмы - 20%. Выводится с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени и почках на 15%.

Выведение

T_1/2 - 2 ч, общий клиренс - 120 мл/мин, почечный клиренс - 110 мл/мин. Выводится почками, путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде - 85%. T_1/2 при гемодиализе - 13 ч, при непрерывном перитонеальном диализе - 19 ч.

При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время лечения препаратом в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском возрасте до 2 месяцев (для в/в введения) (безопасность и эффективность у детей младше 2 месяцев не установлена); в детском возрасте до 12 лет (для в/м введения).

У детей от 2 мес до 16 лет и с массой тела до 40 кг рекомендуемый режим дозирования по всем показаниям (исключая фебрильную нейтропению) – 50 мг/кг каждые 12 ч в/в; при фебрильной нейтропении – 50 мг/кг каждые 8 ч. Продолжительность лечения как у взрослых (7-10 дней).

Данные по применению препарата у детей с сопутствующей хронической почечной недостаточностью отсутствуют, однако, учитывая сходство фармакокинетики у детей и у взрослых, режим дозирования (уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями) у детей с хронической почечной недостаточностью сходен с режимом дозирования у взрослых.

В настоящее время в качестве антиангинального средства практически не применяется (только в исключительных случаях, при отсутствии других антиангинальных средств).

Вскрытие ампул сопровождается легким взрывом в связи с давлением паров, образующихся в ампуле при хранении и нагревании. Пары амилнитрита образуют с воздухом взрывоопасные смеси.

C осторожностью применять при геморрагическом инсульте, у пациентов с дефицитом метгемоглобинредуктазы и другими нарушениями перехода метгемоглобина в Hb.

Чтобы снизить вероятность развития толерантности, необходимо начинать лечение с минимальной эффективной дозы.

Медицинскому персоналу и другим лицам, обслуживающим пациента, следует избегать вдыхания паров.

Известны случаи злоупотребления амилнитритом с целью вызвать эйфорию и в качестве стимулятора половой функции, что сопровождается значительным риском отравления.

При передозировке наблюдаются выраженная гиперемия кожи лица, интенсивная головная боль, тахикардия; при критически высоких дозах - цианоз, ощущение удушья, миастения, тошнота, рвота, гипергидроз, тревожность, снижение АД. При метгемоглобинемии с выраженным затруднением дыхания - кислород под повышенным давлением, переливание крови, в/в введение специфического антидота - 1% раствора метиленового синего в дозе 1 мг/кг (но не в случае применения амилнитрита для лечения интоксикации цианидами); необходимо опустить головной конец кровати, пациенту дышать как можно глубже и сгибать и разгибать конечности, при необходимости применения сосудосуживающих средств следует избегать применения эпинефрина.

При использовании цефепима может возникнуть псевдомембранозный колит. Поэтому важно иметь в виду этот диагноз в случае возникновения диареи во время лечения препаратом. Легкие формы колита не требуют специального лечения, достаточно прекратить введение препарата; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать специального лечения.

Возможна перекрестная гиперчувствительность у пациентов с аллергическими реакциями на пенициллины.

При сочетанной тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию препарата в плазме (проводят коррекцию дозы в зависимости от клиренса креатинина).

При длительном лечении необходим регулярный контроль периферической крови, показателей функционального состояния печени и почек.

При смешанной аэробно-анаэробной инфекции до идентификации возбудителей целесообразна комбинация с лекарственными средствами, активными в отношении анаэробов.

Больным, у которых из удаленного очага инфекции происходит менингеальная диссеминация, имеются подозрения на менингит или диагноз менингита подтвержден, следует назначить альтернативный антибиотик с подтвержденной для данной ситуации клинической эффективностью.

Возможно обнаружение положительного теста Кумбса, ложноположительного теста на глюкозу в моче.

Этанол усиливает выраженность побочных эффектов амилнитрита: возможно выраженное снижение АД, вплоть до коллапса.

При одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими снижение АД, возможно усиление ортостатических гипотензивных эффектов амилнитрита; с симпатомиметиками (фенилэфрин, эфедрин или эпинефрин) возможно снижение антиангинального эффекта амилнитрита. Амилнитрит устраняет действие эпинефрина и норэпинефрина.

Фармацевтически несовместим с другими противомикробными лекарственными средствами и гепарином.

Диуретики, аминогликозиды, полимиксин В снижают канальцевую секрецию цефепима и повышают его концентрацию в сыворотке крови, удлиняют Т_1/2, усиливают нефротоксичность (повышается риск развития нефронекроза).

Цефепим повышает ототоксичность аминогликозидов.

НПВС, замедляя выведение цефалоспоринов, повышают риск развития кровотечения.

При одновременном назначении с бактерицидными антибиотиками (аминогликозиды) проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм.

Несовместим с раствором метронидазола (перед введением раствора метронидазола для профилактики инфекций при проведении хирургических вмешательств следует промыть инфузионную систему от раствора цефепима).

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других бета-лактамных антибиотиков) не должны вводиться одновременно с растворами ванкомицина, гентамицина, тобрамицина, нетилмицина. При назначении цефепима с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Симптомы (чаще возникают у больных с хронической почечной недостаточностью): судороги, энцефалопатия, нервно-мышечное возбуждение.

Лечение: гемодиализ и поддерживающая терапия.