Амилнитрит и Экстимия

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Применяют ингаляционно. После нанесения на носовой платок, небольшой кусок ваты или марли, вдыхают в положении "лежа", откинувшись или "сидя". Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

При отравлениях цианидами - вдыхание, при необходимости в течение 30-60 с каждые 5 мин, пока пациент не придет в сознание, затем повторяют с более длительным интервалом в течение 24 ч.

Повышенная чувствительность к эмпэгфилграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам, белкам, полученным с использованием Е. coli; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Со стороны ЦНС: преходящая головная боль, головокружение, тревожность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: гиперемия лица и верхней половины туловища, тахикардия, снижение АД; редко - ортостатическая гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея.

Со стороны обмена веществ: при назначении в высоких дозах - метгемоглобинемия, при длительном применении - привыкание (толерантность).

Прочие: аллергические реакции, астения, миастения, непроизвольные мочеиспускание и дефекация, повышенное потоотделение.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто - фебрильная нейтропения. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезенки.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная невропатия.

Со стороны органа зрения: часто - слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, повышение общего билирубина, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто - стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд десен, потеря аппетита, повышение активности ГГТ, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто - алопеция; часто - сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, оссалгия; часто - миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто - гиперкреатининемия; часто - повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Прочие: очень часто - повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто - местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отеки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто - гипернатриемия, гиперурикемия.

Вазодилатирующее средство, обладает антиангинальным действием. Активирует гуанилатциклазу, повышает содержание цГМФ в стенке сосудов, расслабляет гладкую мускулатуру и снижает тонус сосудов. Центральный вазодилатирующий эффект обусловлен угнетением сосудодвигательного центра. Расширяет периферические, особенно коронарные и мозговые сосуды, восстанавливает дилатационную (в ответ на повышение обмена в сердечной мышце) вазокардиальную реакцию. Амилнитрит уменьшает преднагрузку (расширяет периферические вены, уменьшает приток крови к правому предсердию) и постнагрузку на сердце (уменьшает ОПСС); снижает потребность миокарда в кислороде; улучшает коронарное кровообращение. Усиливает кровоток в мозговых артериях и артериолах (возможно повышение внутричерепного давления); в сосудах глазного яблока (может увеличивать внутриглазное давление). Из-за снижения тонизирующей импульсации с рецепторов дуги аорты и каротидных синусов на центры n.vagus и учащения дыхания (блокирует афферентную импульсацию с синокаротидной зоны на дыхательный центр) вызывает тахикардию (120-140/мин).

При отравлении синильной кислотой и ее солями может применяться благодаря способности образовывать метгемоглобин, связывающий ион CN (образует нетоксичный цианметгемоглобин), и предупреждать поражение тканевых дыхательных ферментов. Сосудорасширяющий эффект начинается через 30-60 с, достигает максимума через 1-2 мин, продолжается 3-5 мин (иногда - до 10 мин). Вдыхание паров сопровождается сексуальным возбуждением, что может привести к использованию вне показаний (токсикомания).

Ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 ч и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

У здоровых добровольцев после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в различных дозах (3-9 мг) C_max в крови достигалась в среднем через 36-48 ч. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг С_max достигалась в крови в среднем через 61 ч, а Т_1/2 составил 78 ч. Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии.

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро - после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного п/к введения эмпэгфилграстима в дозе 7.5 мг медиана клиренса составила 368.8 мл/(ч×кг).

Противопоказано применение при беременности и в период лактации.

В настоящее время в качестве антиангинального средства практически не применяется (только в исключительных случаях, при отсутствии других антиангинальных средств).

Вскрытие ампул сопровождается легким взрывом в связи с давлением паров, образующихся в ампуле при хранении и нагревании. Пары амилнитрита образуют с воздухом взрывоопасные смеси.

C осторожностью применять при геморрагическом инсульте, у пациентов с дефицитом метгемоглобинредуктазы и другими нарушениями перехода метгемоглобина в Hb.

Чтобы снизить вероятность развития толерантности, необходимо начинать лечение с минимальной эффективной дозы.

Медицинскому персоналу и другим лицам, обслуживающим пациента, следует избегать вдыхания паров.

Известны случаи злоупотребления амилнитритом с целью вызвать эйфорию и в качестве стимулятора половой функции, что сопровождается значительным риском отравления.

При передозировке наблюдаются выраженная гиперемия кожи лица, интенсивная головная боль, тахикардия; при критически высоких дозах - цианоз, ощущение удушья, миастения, тошнота, рвота, гипергидроз, тревожность, снижение АД. При метгемоглобинемии с выраженным затруднением дыхания - кислород под повышенным давлением, переливание крови, в/в введение специфического антидота - 1% раствора метиленового синего в дозе 1 мг/кг (но не в случае применения амилнитрита для лечения интоксикации цианидами); необходимо опустить головной конец кровати, пациенту дышать как можно глубже и сгибать и разгибать конечности, при необходимости применения сосудосуживающих средств следует избегать применения эпинефрина.

С осторожностью следует назначать эмпэгфилграстим при злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), в комбинации с высокодозной химиотерапией.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 50×10⁹/л.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции легких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезенки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые - с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезенки с помощью УЗИ. Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезенки у пациентов с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапию эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией следует проводить с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы.

Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100×10⁹/л или более у пациентов, получающих эмпэгфилграстим. Это явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24-48 ч после введения препарата в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

Этанол усиливает выраженность побочных эффектов амилнитрита: возможно выраженное снижение АД, вплоть до коллапса.

При одновременном применении с другими лекарственными средствами, вызывающими снижение АД, возможно усиление ортостатических гипотензивных эффектов амилнитрита; с симпатомиметиками (фенилэфрин, эфедрин или эпинефрин) возможно снижение антиангинального эффекта амилнитрита. Амилнитрит устраняет действие эпинефрина и норэпинефрина.

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 ч после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с литием при применении эмпэгфилграстима.