Клопидогрел ПЛЮС и Новинет

Препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.

Предотвращение атеротромботических осложнений

У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

• без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
• с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

• пероральная контрацепция.

Препарат следует принимать 1 раз/сут вне зависимости от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Острый коронарный синдром (ОКС)

Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно - клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг/сут, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения.

Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 мес.

У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4 недель.

Фибрилляция предсердий

Препарат следует принимать 1 раз/сут, после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов.

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента СYР2С19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг - нагрузочная доза, затем - 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлены.

У пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью. Поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Внутрь. Принимают по 1 таб./сут непрерывно в течение 21 дня по порядку, указанному на упаковке, примерно в одно и то же время суток, запивая небольшим количеством воды. Прием таблеток из следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно развивается менструальноподобное кровотечение (кровотечение "отмены"). Как правило, оно начинается на 2-3 день после приема последней таблетки и может не закончиться до начала приема таблеток из новой упаковки. Прием таблеток из новой упаковки следует начинать в один и тот же день недели, соответственно кровотечение "отмены" будет каждый месяц примерно в одно и то же время.

Как начинать прием препарата Новинет

Если гормональные контрацептивы не применялись в течение последнего месяца, прием таблеток следует начинать в 1 день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Можно начинать прием препарата на 2-5 день цикла, но в таком случае следует использовать дополнительный (барьерный) метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток в первом цикле.

При переходе с других комбинированных гормональных контрацептивных препаратов (КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря) предпочтительнее начинать прием препарата Новинет на следующий день после приема последней таблетки ранее применяемого КОК, содержащей гормоны, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для КОК, содержащих 21 таблетку) или после приема последней не содержащей гормонов таблетки (для КОК, в упаковке которых 28 таблеток). Прием препарата следует начинать в день удаления вагинального кольца или пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь. Ни в коем случае не следует превышать рекомендуемый безгормональный интервал предыдущего метода контрацепции.

Переход с препаратов, содержащих только прогестаген ("мини-пили", инъекции, имплантат), или с прогестаген-высвобождающей внутриматочной системы (ВМС). Женщина, принимающая "мини-пили", может перейти на прием препарата Новинет в любой день; применяющая имплантат или ВМС - в день их удаления; применяющая препарат в виде инъекций - в день, когда должна быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях в течение первых 7 дней приема препарата Новинет следует использовать дополнительные барьерные методы контрацепции.

После аборта, в т.ч. самопроизвольного, в I триместре беременности женщина может начинать прием препарата немедленно. В этом случае нет необходимости использовать какие-либо дополнительные методы контрацепции.

После родов или прерывания беременности (в т.ч. самопроизвольного) во II триместре беременности при отсутствии или прекращении грудного вскармливания следует начинать прием препарата не ранее 21-28 дня после родов или прерывания беременности во II триместре беременности. При начале приема препарата в более поздние сроки следует в течение первых 7 дней приема препарата Новинет дополнительно использовать барьерные методы контрацепции. В любом случае, если у женщины после родов или прерывания беременности до начала приема КОК уже были половые контакты, то следует исключить беременность до начала приема препарата или дождаться первой менструации. При возобновлении применения препарата Новинет необходимо принимать во внимание повышение риска развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. раздел "Особые указания").

Рекомендации в случае пропуска очередного приема препарата

Если прием очередной таблетки задержан менее чем на 12 ч, надежность контрацепции не снижается. Женщине следует принять таблетку, как только она об этом вспомнила, а последующие таблетки принимать в обычное время.

Если прием очередной таблетки задержан более чем на 12 ч, надежность контрацепции может быть снижена. В этом случае следует руководствоваться следующими двумя правилами:

1. Прием таблеток никогда нельзя прерывать более чем на 7 дней.
2. Для адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы необходимо принимать таблетки 7 дней подряд.

Цикл приема препарата составляет 3 недели, в случае пропуска приема препарата нужно соблюдать следующие рекомендации:

Неделя 1. Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнила, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием по обычной схеме. Дополнительно следует использовать метод барьерной контрацепции, например, презерватив, в течение следующих 7 дней. Если у женщины были сексуальные контакты в течение предшествующих 7 дней, следует учитывать возможность беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе перерыв в приеме препарата к моменту полового контакта, тем выше риск беременности.

Неделя 2. Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнила, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием по обычной схеме. При условии, что женщина принимала таблетки вовремя в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной дозе, нет необходимости использовать дополнительные (негормональные) методы контрацепции. В противном случае или в случае, если женщина пропустила больше чем 1 таблетку, следует использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

Неделя 3. Надежность контрацепции может быть снижена из-за последующего перерыва в приеме препарата. Этого можно избежать, корректируя схему приема препарата. Если воспользоваться любой из двух нижеследующих схем, нет необходимости использовать дополнительные меры контрацепции при условии, что женщина принимала таблетки вовремя в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной дозе. В противном случае следует придерживаться какой-либо из указанных ниже рекомендаций и использовать дополнительные меры контрацепции в течение последующих 7 дней.

1. Женщине следует принять пропущенную таблетку, как только она об этом вспомнила, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Затем следует продолжить прием по обычной схеме. Новую упаковку следует начинать, как только заканчивается текущая упаковка, т.е. не следует делать перерыва между упаковками. Вероятность возникновения кровотечения "отмены" до окончания второй упаковки невелика, но в некоторых случаях могут возникать "мажущие" или обильные кровянистые выделения еще во время приема препарата.
2. Женщине можно рекомендовать прекратить прием препарата из текущей упаковки. Женщине следует сделать перерыв в приеме препарата Новинет продолжительностью не более 7 дней, включая дни, когда она забыла принять таблетки, а затем начинать новую упаковку.

При пропуске приема препарата и последующем отсутствии кровотечения "отмены" в ближайшем перерыве в приеме таблеток следует учитывать возможность наступления беременности.

Рекомендации в случае возникновения желудочно-кишечных расстройств

В случае тяжелых желудочно-кишечных расстройств всасывание может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные меры контрацепции. Если рвота возникает в течение 3-4 ч после приема препарата, следует воспользоваться рекомендациями, касающимися пропуска очередного приема препарата. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема, то она должна принять дополнительно таблетку (или таблетки) из другой упаковки.

Как изменить срок наступления менструальноподобного кровотечения

Для того чтобы отсрочить менструальноподобное кровотечение, следует продолжать прием таблеток из другой упаковки препарата Новинет без обычного перерыва в приеме. Отсрочить менструальноподобное кровотечение можно на любой срок до окончания таблеток из второй упаковки. В этот период у женщины могут возникать "мажущие" или обильные кровянистые выделения. Прием препарата по обычной схеме следует возобновить после 7-дневного интервала в приеме.

Для того чтобы сместить день начала менструальноподобного кровотечения на другой день, можно сократить обычный перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче перерыв, тем выше риск отсутствия менструальноподобного кровотечения в перерыве и возникновения обильных или "мажущих" кровянистых выделений во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае отсроченного наступления менструальноподобного кровотечения).

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты; острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние; бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВП, сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости НПВП (из-за содержания в составе препарата АСК); мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые аллергические реакции, включая развитие шока с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК); редкие наследственные состояния, такие как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (из-за содержания в составе препарата лактозы); беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены); повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью: при умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести при КК 30-60 мл/мин (ограниченный клинический опыт применения); травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства; заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно внутриглазных или желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ); недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте; одновременном применении НПВП, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2; подагре, гиперурикемии (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК); у пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19; у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза); одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и тромболитических средств; одновременном применении метотрексата в дозе более 20 мг в неделю; одновременном применении лекарственных препаратов, ассоциирующихся с риском развития кровотечения и лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел) из-за выявленного лекарственного взаимодействия; одновременном приеме алкоголя (этанола) (из-за наличия в составе препарата АСК); при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел) из-за возможности перекрестных аллергических и гематологических реакций.

Применение препарата Новинет , как и других КОК, противопоказано при наличии любого из нижеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска.

• венозный тромбоз или тромбоэмболия (ВТЭ), в т.ч. тромбоз глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), в настоящее время или в анамнезе;
• артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включая резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие множественных факторов высокого риска развития ВТЭ или АТЭ (см. раздел "Особые указания") или одного серьезного фактора риска, такого как:
  • сахарный диабет с диабетической ангиопатией;
  • тяжелая дислипопротеинемия;
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление 160/100 мм рт. ст. и выше).

• мигрень с очаговой неврологической симптоматикой в анамнезе;
• обширное оперативное вмешательство с длительной иммобилизацией;
• панкреатит, сопровождающийся выраженной гипертриглицеридемией (в т.ч. в анамнезе);
• тяжелые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени), в т.ч. в анамнезе;
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные), в т.ч. в анамнезе;
• гормонозависимые злокачественные новообразования половых органов или молочной железы (в т.ч. подозрение на них);
• гиперплазия эндометрия;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• беременность (в т.ч. предполагаемая);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет);
• совместное применение с противовирусными препаратами прямого действия, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Особые указания");
• гиперчувствительность к дезогестрелу и/или этинилэстрадиолу, или к любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

При возникновении любого из данных заболеваний/состояний или факторов риска на фоне применения контрацептива, прием препарата следует немедленно прекратить.

С осторожностью

• факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, возраст старше 35 лет, наличие в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза/тромбоэмболии или предрасположенность к тромбозам /тромбозы,тромбоэмболии у кого-либо из ближайших родственников - родителей, братьев, сестер - в возрасте менее 50 лет/, ожирение /ИМТ>30 кг/м²/, дислипопротеинемия, контролируемая артериальная гипертензия, мигрень без очаговой неврологической симптоматики, клапанные пороки сердца, фибрилляция предсердий);
• варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит;
• послеродовый период;
• сахарный диабет без сосудистых нарушений;
• системная красная волчанка;
• гемолитико-уремический синдром;
• хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит);
• серповидно-клеточная анемия;
• гипертриглицеридемия (в т.ч. в семейном анамнезе);
• острые и хронические заболевания печени, в т.ч. врожденные гипербилирубинемии.

Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30 000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более.

Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE А и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел+АСК, клопидогрела в качестве монотерапии и АСК в качестве монотерапии.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), частота неизвестна (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).

Геморрагические нежелательные явления

Геморрагические нежелательные явления, в т.ч. пурпура/кровоподтеки; носовые кровотечения; гематурия; кровоизлияния в ткани кожи, в кости и мышцы; гематомы; кровоизлияния в полость суставов (гемартрозы), в конъюнктиву, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза; кровотечения из дыхательных путей, кровохарканье; кровотечения из операционной раны; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты); кровотечения из ЖКТ, забрюшинные кровоизлияния.

Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения.

Часто: большие кровотечения¹ - угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4 и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была "нечасто")¹; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была "очень часто")¹; кровотечения в месте пункции сосудов^1,2; кровоподтеки²; гематомы².

Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%, >200 мг - 4.9%), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг - 2%, 100-200 мг - 2.3%, >200 мг - 4%).

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4.4% - при приеме клопидогрела+АСК против 5.3% - при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9.6% (клопидогрел+АСК) и 6.3% (одна АСК).

Нечасто: кровотечения с летальным исходом¹; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была "часто")¹; кровотечения, требующие хирургического вмешательства¹; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была "часто")¹; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]¹; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные²).

Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения¹, забрюшинные кровоизлияния¹.

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): - серьезные случаи кровотечений², главным образом, кровоизлиянии в ткани кожи², в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)², в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)², кровотечения из дыхательных путей², кровохарканье², носовые кровотечения², гематурия², кровотечения из операционной раны²; внутричерепные кровоизлияния³, включая случаи со смертельным исходом³, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния².

Со стороны системы кроветворения

Нечасто - уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤80×10⁹/л, но >30×10⁹/л¹, лейкопения¹, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови¹, эозинофилия¹, удлинение времени кровотечения¹; редко - нейтропения¹, включая тяжелую нейтропению (<0.45×10⁹/л)¹ (хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления); очень редко - апластическая анемия¹, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови ≤30×10⁹/л¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - агранулоцитоз^2,3; апластическая анемия^2,3/панцитопения^2,3, тромбоцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нейтропения³, бицитопения³, нарушения костномозгового кроветворения³, лейкопения³, гранулоцитопения³, анемия¹, приобретенная гемофилия А², тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)².

Со стороны нервной системы

Нечасто - головная боль¹, головокружение¹ и парестезии¹; редко - вертиго¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - изменение вкусовых ощущений².

Со стороны пищеварительной системы

Часто - желудочно-кишечные кровотечения¹, диспепсия¹, абдоминальные боли¹, диарея¹; нечасто - тошнота¹, гастрит¹, метеоризм¹, запор¹, рвота¹, язва желудка¹ и язва двенадцатиперстной кишки¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит)^2,3, панкреатит², стоматит², эзофагит³, ульцерация/перфорация пищевода³, эрозивный гастрит³, эрозивный дуоденит³, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки³, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия³, язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)³ и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)³, перфорация кишечника³ (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением, и могут возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и серьезные желудочно-кишечные осложнения в анамнезе, так и не имеющих), острый панкреатит, являющийся проявлением реакции гиперчувствительности на АСК³.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гепатит (неинфекционной этиологии)², острая печеночная недостаточность², повышение активности печеночных ферментов³, поражение печени, главным образом, гепатоцеллюлярное³, хронический гепатит³.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто - кожная сыпь¹, зуд¹; частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь², крапивница², зуд², ангионевротический отек², буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)², острый генерализованный экзантематозный пустулез², синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)², экзема², плоский лишай², фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)³.

Со стороны иммунной системы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - анафилактоидные реакции², сывороточная болезнь², перекрестные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)², анафилактический шок³, усиление симптомов пищевой аллергии³.

Психические нарушения

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - спутанность сознания², галлюцинации².

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - васкулит², включая пурпуру Шенлейн-Геноха³, снижение АД², синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту³.

Со стороны дыхательной системы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - бронхоспазм², интерстициальный пневмонит², эозинофильная пневмония², некардиогенный отек легких при постоянном применении препарата, связанный с реакцией повышенной чувствительности³.

Со стороны костно-мышечной системы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - артралгия², артрит², миалгия².

Со стороны мочевыделительной системы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гломерулопатия, включая гломерулонефрит², острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)³.

Со стороны половой системы и молочной железы

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гинекомастия².

Со стороны органа слуха

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - потеря слуха³, шум в ушах³.

Со стороны обмена веществ

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - гипогликемия³, подагра³.

Общие расстройства

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - лихорадка²; отеки, о которых сообщалось при приеме АСК в высоких (противовоспалительных) дозах.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения) - отклонение от нормы показателей функционального состояния печени², увеличение концентрации креатинина в крови².

¹ Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении комбинации клопидогрела и АСК.

² Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении клопидогрела.

³ Нежелательные эффекты, которые наблюдались при применении АСК.

Возможные нежелательные реакции при применении комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (недостаточно данных для оценки частоты развития).

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - задержка жидкости.

Нарушения психики: часто - депрессия, смена настроения; нечасто - снижение либидо; редко - повышение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - мигрень.

Со стороны органа зрения: редко - непереносимость контактных линз.

Со стороны сосудов: редко - венозная тромбоэмболия¹, артериальная тромбоэмболия¹.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, боль в животе; нечасто - рвота, диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, крапивница; редко - узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - боль в груди, чувствительность молочных желез; нечасто - увеличение молочных желез; редко - выделения из влагалища, выделения из молочных желез.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; редко - снижение массы тела.

¹ Количество случаев по данным наблюдательных когортных исследований: ≥1/10000 -<1/1000 женщин-лет (ЖЛ).

Нежелательные реакции, которые отмечались у женщин при приеме КОК, подробно описаны в разделе "Особые указания" и включают: венозные и артериальные тромбоэмболии, повышение АД, гормонозависимые опухоли (например, опухоли печени, рак молочной железы), хлоазму.

Комбинированный антиагрегантный препарат.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования простагландиновой ЦОГ-1 и вследствие этого, уменьшения образования тромбоксана А₂, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами (рецепторами аденозиндифосфата) и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIа под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Т.к. образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы Р450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или могут ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено большим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или сосудистой смерти. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Контрацептивный эффект комбинированных пероральных контрацептивных препаратов (КОК) основан на взаимодействии различных факторов, самыми важными из которых являются подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки, препятствующее проникновению сперматозоидов в полость матки. Препарат Новинет представляет собой комбинацию дезогестрела и этинилэстрадиола: дезогестрел - синтетический прогестаген, обладающий сильной ингибирующей овуляцию активностью, этинилэстрадиол является хорошо известным синтетическим эстрогеном.

При правильном применении индекс Перля (показатель, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года применения контрацептива) составляет менее 1. При пропуске таблеток или неправильном применении индекс Перля может возрастать. У женщин, принимающих КОК, цикл становится более регулярным, уменьшаются болезненность и интенсивность менструальноподобных кровотечений, в результате чего снижается риск железодефицитной анемии.

АСК

После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, C_max которой в плазме достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу через 1.5-3 ч после приема внутрь препарата АСК в плазме практически не определяется.

АСК слабо связывается с плазменными белками и имеет небольшой V_d (10 л). Ее метаболит - салициловая кислота - хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с T_1/2, составляющим 0.3-0.4 ч для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота, главным образом, подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Салициловая кислота имеет T_1/2 из плазмы крови приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный T_1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК, элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от плазменной концентрации) с T_1/2, составляющим 6 ч или больше.

Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6.5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче приблизительно обнаруживается: 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.

Клопидогрел

При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средние C_max неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2.2-2.5 мг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь: метаболизм осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита - производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов). Второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома Р450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. Активный метаболит образуется преимущественно с помощью CYP2C19, а также с участием некоторых других изоферментов, включая CYP1А2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг C_max активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его C_max достигается приблизительно через 30-60 мин после приема клопидогрела.

В течение 120 ч после приема внутрь ¹⁴С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности - кишечником. После однократного приема внутрь дозы в 75 мг T_1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T_1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C39*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 имеют два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованная частота встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа 6 исследований (335 добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен. Это связано с тем, что проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для лиц пожилого возраста.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у больных с тяжелым поражением печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы, что не позволяет оценить клиническое значение влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы.

На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата между ними не ожидается клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Дезогестрел

Всасывание

При пероральном приеме дезогестрел быстро и полностью всасывается, и затем превращается в этоногестрел. C_max в плазме крови достигается через 1.5 ч. Биодоступность составляет 62-81%.

Распределение

Этоногестрел связывается с альбумином плазмы крови и с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Только 2-4% от общей концентрации этоногестрела присутствуют в плазме крови в свободном виде, 40-70% специфически связываются с ГСПГ. Увеличение концентрации ГСПГ, вызванное этинилэстрадиолом, оказывает влияние на распределение между белками крови, приводя к увеличению ГСПГ-связанной фракции и уменьшению альбумин-связанной фракции. Кажущийся V_d дезогестрела составляет 1.5 л/кг.

Метаболизм

Этоногестрел полностью метаболизируется по известным путям метаболизма половых гормонов. Скорость метаболического выведения из плазмы крови составляет 2 мл/мин/кг. Не обнаружено взаимодействия этоногестрела с одновременно принимаемым этинилэстрадиолом.

Выведение

Концентрация этоногестрела в плазме крови уменьшается в 2 стадии. Заключительная стадия характеризуется Т_1/2, составляющим около 30 ч. Дезогестрел и его метаболиты выводятся почками и через кишечник в соотношении примерно 6:4.

Условия равновесного состояния

На фармакокинетику этоногестрела оказывает влияние ГСПГ, концентрация которого возрастает под действием этинилэстрадиола в 3 раза. При ежедневном приеме концентрация этоногестрела в плазме крови увеличивается в 2-3 раза, достигая постоянного значения во второй половине цикла приема препарата.

Этинилэстрадиол

Всасывание

Этинилэстрадиол после перорального приема быстро и полностью всасывается. Его C_max в плазме крови достигается в течение 1-2 ч после приема. Абсолютная биодоступность (результат пресистемного метаболизма) составляет около 60%.

Распределение

Этинилэстрадиол неспецифически связывается с альбумином плазмы крови практически полностью (98.5%) и способствует увеличению концентрации ГСПГ. Кажущийся V_d этинилэстрадиола составляет 5 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному метаболизму как в слизистой оболочке тонкой кишки, так и в печени. Этинилэстрадиол первоначально метаболизируется в ходе ароматического гидроксилирования с образованием разнообразных гидроксилированных и метилированных метаболитов, которые присутствуют как в свободном состоянии, так и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Скорость метаболического выведения этинилэстрадиола из плазмы крови составляет около 5 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается в 2 стадии. Заключительная стадия характеризуется Т_1/2 около 24 ч. В неизмененном виде препарат не выводится, метаболиты этинилэстрадиола экскретируются почками и через кишечник в соотношении 4:6. Т_1/2 метаболитов составляет около суток.

Равновесное состояние

C_ss достигается после 3-4 дней приема, когда концентрация в плазме крови на 30-40% превышает концентрацию после приема одной дозы.

В качестве меры предосторожности препарат не следует принимать в I и II триместрах беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в III триместре беременности.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов клопидогрела на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется с грудным молоком, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека.

Беременность

Прием комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол в период беременности противопоказан. В случае диагностирования беременности на фоне применения препарата Новинет следует немедленно прекратить его прием. Многочисленные эпидемиологические исследования не выявили ни увеличения риска возникновения дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими половые гормоны до беременности, ни наличия тератогенного действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в ранние сроки беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Новинет , как и других КОК, может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому прием препарата противопоказан до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов и/или их метаболитов может проникать в грудное молоко, однако данные об их отрицательном влиянии на здоровье ребенка отсутствуют.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения комбинации дезогестрел+этинилэстрадиол у девочек-подростков в возрасте до 18 лет).

Кровотечения и гематологические нарушения

В связи с риском развития кровотечения и гематологических нежелательных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время), количество тромбоцитов в периферической крови, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Одновременное применение препарата с варфарином не рекомендуется, т.к. это может увеличить интенсивность кровотечения.

В связи с наличием в составе препарата двух антиагрегантных средств его следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, обусловленному с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, получающих НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и тромболитические препараты. Необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства.

Если пациенту предстоит плановое хирургическое вмешательство, и при этом нет необходимости в постоянной антиагрегантной терапии, то за 5-7 дней до операции клопидогрел следует отменить.

Препарат увеличивает время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно кровотечений из ЖКТ и внутриглазных кровоизлияний).

Пациентов следует предупреждать о том, что при приеме препарата для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно, и что в случае возникновения любых необычных (по локализации или продолжительности) кровотечений следует сообщить об этом лечащему врачу.

Перед любым предстоящим хирургическим вмешательством и перед тем, как приступить к приему любого нового лекарственного препарата, пациентам следует информировать врача (в т.ч. стоматолога) о лечении препаратом.

Недавно перенесенный ишемический инсульт

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным ишемическим преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих повышенный риск развития ишемического осложнения, комбинация АСК и клопидогрела увеличивает возможность развития больших кровотечений. Поэтому применение препарата у таких пациентов следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от его применения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Очень редко, после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при применении клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающимся или не сопровождающимся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны прекратить применение клопидогрела и наблюдаться и лечиться специалистами по данному заболеванию.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

У пациентов с фибрилляцией предсердий, имеющих повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, которые могли принимать непрямые антикоагулянты, было показано преимущество непрямых антикоагулянтов по сравнению с монотерапией АСК или применением клопидогрел + АСК в уменьшении риска развития инсульта.

Функциональная активность изофермента CYP2C19

У пациентов с низкой метаболической активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и уменьшается его эффект на функцию тромбоцитов. Поэтому пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и принимающие клопидогрел, могут иметь большую частоту сердечно-сосудистых событий, чем пациенты с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы при выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении клопидогрела в более высоких дозах у пациентов с низкой активностью CYP2C19, однако эффективность и безопасность применения клопидогрела в повышенных дозах у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 до настоящего времени не установлены.

Перекрестные аллергические реакции и/или гематологические реакции между тиенопиридинами

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения, нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

Почечная недостаточность

Клопидогрел+АСК не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Опыт применения клопидогрела у пациентов легкой и умеренной почечной недостаточностью ограничен. Поэтому у этой группы пациентов комбинацию клопидогрел+АСК следует применять с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Клопидогрел+АСК не следует применять у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Опыт применения клопидогрела у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, которые могут иметь предрасположенность кровотечениям, ограничен. Поэтому у этой группы пациентов клопидогрел+АСК следует применять с осторожностью.

Осторожность, требующаяся вследствие наличия в составе препарата АСК

У пациентов с бронхиальной астмой или другими аллергическими заболеваниями в анамнезе, т.к. у них имеется повышенный риск развития реакций гиперчувствительности.

У пациентов с подагрой, т.к. АСК в низких дозах увеличивает концентрацию уратов в крови.

Возможно наличие взаимосвязи между приемом АСК и развитием синдрома Рейе, редкого и опасного для жизни заболевания, обычно наблюдавшегося в продромальном периоде инфекций у детей, протекающего с развитием энцефалопатии и острой жировой дистрофии печени и быстрым развитием печеночной недостаточности, которое может приводить к смертельному исходу.

Этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при его приеме на фоне лечения АСК. Поэтому следует соблюдать осторожность при употреблении алкоголя (этанола) во время лечения АСК. Кроме того, пациентов необходимо предупредить о риске развития кровотечения вследствие хронического употребления больших количеств алкоголя (этанола) во время приема комбинации клопидогрел+АСК.

Препарат следует применять под тщательным медицинским наблюдением у пациентов с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из-за риска развития гемолиза.

Следует избегать одновременного приема левотироксина и салицилатов, особенно в дозах выше 2 г/сут.

Влияние на ЖКТ

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе или у пациентов даже с незначительными симптомами со стороны верхних отделов ЖКТ, которые могут быть проявлениями язвенных поражений желудка, способных привести к желудочному кровотечению.

При лечении препаратом в любой момент могут возникнуть симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия, изжога, тошнота, рвота и желудочно-кишечное кровотечение. Несмотря на то, что при лечении препаратом незначительные побочные эффекты со стороны ЖКТ, такие как диспептические расстройства, встречаются часто, лечащий врач всегда в этих случаях должен исключать изъязвления слизистой оболочки ЖКТ и кровотечения, даже при отсутствии в анамнезе патологии со стороны ЖКТ.

Пациентов следует информировать о симптомах нежелательных реакций со стороны ЖКТ и проинструктировать о том, что в случае их появления необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Прочее

Препарат содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызвать желудочное расстройство или диарею.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает существенного влияния на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Однако в случае возникновения у пациента неблагоприятных побочных реакций со стороны нервной системы и психики возможно снижение концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, что может препятствовать занятию такими видами деятельности. В таких случаях вопрос о возможности занятия потенциально опасными видами деятельности должен решать лечащий врач.

При наличии любых из перечисленных ниже состояний/заболеваний/факторов риска следует провести тщательную оценку соотношения польза-риск применения КОК. Этот вопрос следует обсудить с женщиной еще до начала приема препарата. В случае обострения заболеваний, ухудшения состояния или появления первых симптомов состояний/заболеваний или факторов риска женщине следует немедленно обратиться к врачу для решения вопроса о прекращении приема препарата.

Риск развития ВТЭ и АТЭ

В ходе эпидемиологических исследований была установлена связь между применением КОК и увеличением риска развития артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, таких как инфаркт миокарда, инсульт, ТГВ и ТЭЛА. Данные заболевания наблюдаются крайне редко.

Применение любого КОК связано с повышенным риском развития ВТЭ, проявляющейся как ТГВ и/или ТЭЛА. Наибольший риск развития ВТЭ наблюдается в первый год применения КОК. Повышение риска развития этого осложнения наблюдается и при возобновлении применения КОК после перерыва в 4 недели и более.

Применение лекарственных препаратов, содержащих в качестве прогестагена левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, связано с наименьшим риском развития ВТЭ. Применение низкодозированных КОК, содержащих III поколение прогестагенов, включая дезогестрел, может увеличить риск развития ВТЭ вдвое. Частота развития ВТЭ в
течение 1 года у женщин, принимающих КОК, содержащие дезогестрел, составляет от 9 до 12 случаев, содержащих левоноргестрел - 6-7 случаев на 10000 женщин. У женщин, не применяющих КОК, частота ВТЭ составляет 2 случая на 10000 женщин. Частота развития ВТЭ при применении КОК ниже, чем частота развития этого осложнения во время беременности и в послеродовом периоде. ВТЭ может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.

Крайне редко на фоне приема КОК тромбоз возникает в других кровеносных сосудах (например, в венах и артериях печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки глаза).

Симптомы ВТЭ и АТЭ могут включать: внезапная боль и/или отек нижней конечности, внезапная интенсивная боль в груди, с иррадиацией в левую руку или без, внезапная одышка, внезапный кашель, необычная тяжелая и длительная головная боль, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нарушение речи или афазия, головокружение, коллапс с судорожным приступом или без, слабость или выраженное онемение, которые внезапно появляются на одной стороне тела, двигательные расстройства, симптомокомплекс "острый живот".

Риск развития ВТЭ возрастает при наличии следующих факторов риска:

• возраст;
• ожирение (ИМТ более чем 30 кг/м²);
• наличие в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет (если предполагается наличие наследственной предрасположенности, перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом);
• длительная иммобилизация, серьезное оперативное вмешательство, любая операция на нижних конечностях или в области таза, нейрохирургическая операция, обширная травма. В этих случаях следует прекратить прием КОК (как минимум за 4 недели до планового хирургического вмешательства) и возобновить его только через 2 недели после полного восстановления мобильности женщины (см. раздел "Противопоказания");
• временная иммобилизация, включая авиаперелет длительностью более 4 ч, также является фактором развития ВТЭ особенно у женщин, имеющих другие факторы риска.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск развития АТЭ возрастает при наличии следующих факторов риска:

• возраст;
• курение (риск увеличивается в большей степени у женщин старше 35 лет);
• дислипопротеинемия;
• ожирение (ИМТ более 30 кг/м²);
• артериальная гипертензия;
• мигрень;
• порок клапанов сердца;
• фибрилляция предсердий;
• наличие в семейном анамнезе венозного или артериального тромбоза, или тромбоэмболии у братьев, сестер или родителей в возрасте менее 50 лет (если предполагается наличие наследственной предрасположенности, перед началом приема КОК следует проконсультироваться со специалистом).

Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

Другие состояния/заболевания, при которых наблюдается нарушение кровообращения: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит) и серповидноклеточная анемия.

Увеличение частоты или интенсивности мигрени (может быть продромальным симптомом нарушения мозгового кровообращения) на фоне приема КОК является основанием для немедленного прекращения его приема.

Биохимические факторы, которые могут указывать на наследственную или приобретенную предрасположенность к ВТЭ или АТЭ, включают резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения польза/риск следует учитывать, что терапия данных состояний/заболеваний может снизить связанный с ними риск развития тромбоза.

Гепатит С

В ходе клинических исследований у пациенток, получавших терапию вирусного гепатита С лекарственными - препаратами,--содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН значительно чаще наблюдалось у женщин, применяющих этинилэстрадиолсодержащие препараты, такие как КГК. Прием препарата Новинет должен быть прекращен до начала противовирусной терапии и может быть возобновлен через 2 недели после завершения терапии этими противовирусными препаратами.

Депрессия

Подавленное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения

Опухоли

Наиболее важным фактором риска развития рака шейки матки (РШМ) является персистирующая папилломавирусная инфекция (ВПЧ). Эпидемиологические исследования показывают увеличение риска развития РШМ у женщин, инфицированных ВПЧ и длительно применяющих КОК (>5 лет), однако до настоящего времени существуют противоречия относительно степени влияния на эти данные различных факторов, в частности скрининговых обследований шейки матки или особенностей полового поведения женщины (количества половых партнеров и использования барьерных методов контрацепции), а также причинно-следственной взаимосвязи этих факторов.

По данным мета-анализа результатов 54 эпидемиологических исследований было выявлено небольшое повышение (в 1.24) риска развития рака молочной железы (РМЖ) у женщин, применяющих КОК. Повышенный риск постепенно уменьшается в течение 10 лет после отмены КОК. В связи с тем, что РМЖ отмечается редко у женщин до 40 лет, увеличение количества случаев РМЖ у женщин, принимающих КОК в настоящее время или принимавших его недавно, является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Его связь с приемом КОК не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики РМЖ у женщин, принимающих КОК (у них диагностируются более ранние клинические формы РМЖ, чем у женщин, не принимавших КОК), биологическим действием КОК или сочетанием обоих этих факторов.

Крайне редко при применении КОК наблюдались случаи развития доброкачественных, и еще более редко - злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющим угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза.

Другие состояния

Подавленное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

У женщин с гипертриглицеридемией или соответствующим семейным анамнезом повышен риск развития панкреатита при приеме КОК.

У многих женщин, принимающих КОК, отмечалось небольшое повышение АД, однако клинически значимое повышение АД наблюдалось редко. Связь между приемом КОК и артериальной гипертензией не установлена. Однако если на фоне приема КОК развивается стойкая артериальная гипертензия, то целесообразно отменить прием КОК и назначить антигипертензивную терапию. При адекватном контроле АД с помощью гипотензивных препаратов возможно возобновление приема КОК.

На фоне беременности и во время применения КОК было отмечено развитие или ухудшение следующих состояний, хотя их взаимосвязь с приемом контрацептивов окончательно не установлена: желтуха и/или зуд, вызванные холестазом, образование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама (малая хорея), гестационный герпес, потеря слуха вследствие отосклероза, наследственный ангионевротический отек.

Острые или хронические нарушения функции печени могут служить основанием для отмены КОК до тех пор, пока показатели функции печени не нормализуются. Рецидив холестатической желтухи, наблюдавшейся ранее в период беременности или при применении препаратов половых гормонов, требует отмены КОК.

Несмотря на то, что КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимость в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, принимающих КОК, как правило, отсутствует. Тем не менее, пациентки с сахарным диабетом должны находиться под тщательным медицинским наблюдением в период приема КОК. Сообщалось об ухудшении течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита при применении КОК.

Иногда при приеме КОК может наблюдаться пигментация кожи лица (хлоазма), особенно если она имела место ранее во время беременности. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать прямых солнечных лучей и ультрафиолетового облучения из других источников при приеме КОК.

1 таблетка препарата Новинет содержит 67.665 мг лактозы моногидрата. Прием препарата противопоказан женщинам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией, находящихся на безлактозной диете.

Всю вышеуказанную информацию следует учитывать при выборе метода контрацепции.

Медицинские осмотры/консультации

Перед назначением или возобновлением применения препарата Новинет следует тщательно ознакомиться с анамнезом жизни женщины (включая семейный анамнез), провести тщательное общемедицинское (включая измерение АД, определение ИМТ) и гинекологическое обследование (с обязательным обследованием молочных желез и цитологическим исследованием эпителия шейки матки), исключить беременность. Объем дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяется индивидуально, контрольные обследования следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев. Важно обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозах, в т.ч. о риске применения препарата Новинет в сравнении с другими КОК, симптомах и известных факторах риска развития ВТЭ и АТЭ, и что делать в случае подозрения на тромбоз.

Следует сообщить женщине, что пероральные контрацептивы не защищают от ВИЧ (СПИД) и других инфекций, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Эффективность препарата Новинет может снизиться в случае пропуска приема таблеток, желудочно-кишечных расстройств или приеме сопутствующих препаратов, снижающих концентрацию активного метаболита дезогестрела (этоногестрела) в плазме крови. Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), не должны применяться одновременно с препаратом Новинет из-за риска снижения концентрации этоногестрела и контрацептивной эффективности препарата (см. разделы "Режим дозирования", "Лекарственное взаимодействие").

Недостаточный контроль цикла

При приеме КОК, особенно в первые месяцы применения, могут возникать нерегулярные "мажущие" или обильные кровянистые выделения, поэтому оценку нерегулярного кровотечения стоит проводить только после окончания адаптационного периода длительностью три месяца.

Если нерегулярные кровотечения сохраняются или появляются после предыдущих регулярных циклов, следует учесть возможные негормональные причины нарушения цикла и провести соответствующие исследования для исключения злокачественных новообразований или беременности. Может потребоваться диагностическое выскабливание полости и цервикального канала матки.

У некоторых женщин может отсутствовать менструальноподобное кровотечение в перерыве между приемом препарата. Если КОК принимался согласно рекомендациям, приведенным выше, вероятность того, что женщина беременна, невелика. В противном случае или в случае если кровотечения отсутствуют два раза подряд, следует исключить возможность беременности перед продолжением применения КОК.

Лабораторные исследования

Пероральные контрацептивы могут влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, содержание транспортных белков в плазме, например, кортикостероид-связывающего глобулина (КСГ) и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, параметры коагуляции и фибринолиза. Обычно эти изменения находятся в пределах нормальных значений лабораторных показателей.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или не фибрин-специфических тромболитических препаратов и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению комбинации ацетилсалициловая кислота+клопидогрел и тромболитических средств при их одновременном применении следует соблюдать осторожность.

Между ингибиторами гликопротеина Ilb/IIIa и препаратом возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их совместном применении.

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между комбинацией ацетилсалициловая кислота+клопидогрел и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное применение этих препаратов требует осторожности.

Одновременное применение препарата и непрямых антикоагулянтов (варфарина) может увеличить интенсивность кровотечений, в связи с чем применение данной комбинации не рекомендуется. Клопидогрел в дозе 75 мг не влияет на фармакокинетику варфарина и не изменяет значения MHO у пациентов, длительно принимающих варфарин. Тем не менее, одновременное применение варфарина с клопидогрелом может увеличить риск кровотечений вследствие независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом не рекомендуется. Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (принимаемый в дозе 400 мг за 8 ч до или в течение 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.

Поскольку селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Т.к. клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью изофермента CYP2C19 ожидается, что применение препаратов, которые ингибируют активность этого изофермента, может приводить к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Одновременное применение с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразола, эзомепразола) не рекомендуется. Если пациенту все-таки необходимо применение ингибиторов протонового насоса одновременно с приемом препарата, то следует применять ингибитор протоновой помпы с незначительным влиянием на активность CYP2C19, такие как пантопразол или лансопразол.

Клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции репаглинида является следствием ингибирования изофермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных препаратов, которые выводятся из организма преимущественно путем метаболизма с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела).

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно применяемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали, что:

• при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
• одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
• фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
• антацидные средства не уменьшали абсорбции клопидогрела;
• фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента CYP2C9, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств, например, фенитоина, толбутамида и некоторых НПВС, которые метаболизируются с помощью изофермента CYP2C9.

Сообщалось о взаимодействии АСК со следующими лекарственными средствами:

• урикозурические лекарственные средства (препараты, способствующие выведению мочевой кислоты) (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) - требуется соблюдать осторожность, т.к. АСК может подавлять их урикозурический эффект из-за конкуренции с мочевой кислотой на уровне выведения;
• метотрексат, принимаемый в дозах более 20 мг в неделю, следует применять с осторожностью при его сочетании с препаратом (в связи наличием в составе препарата АСК), т.к. АСК может уменьшать почечный клиренс метотрексата, что, в свою очередь, может увеличить его миелотоксическое действие;
• метамизол при одновременном применении с АСК может уменьшать влияние АСК на агрегацию тромбоцитов. Поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих низкие дозы АСК для кардиопротективного действия;
• ацетазоламид - рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении салицилатов и ацетазоламида из-за повышения риска развития метаболического ацидоза;
• вакцина против ветряной оспы - рекомендуется, чтобы пациенты не принимали салицилаты в течение 6 месяцев после вакцинации против ветряной оспы, т.к. во время заболевания ветряной оспой наблюдались случаи развития синдрома Рейе после приема салицилатов;
• левотироксин - салицилаты, особенно в дозах более 2 г/сут, могут ингибировать связывание гормонов щитовидной железы с белками-носителями и поэтому приводить к начальному преходящему увеличению концентраций свободных гормонов щитовидной железы с последующим снижением их концентраций. Следует мониторировать концентрации гормонов щитовидной железы;
• вальпроевая кислота - одновременное применение вальпроевой кислоты и салицилатов может приводить к снижению связывания вальпроевой кислоты с белками крови и ингибированию метаболизма вальпроевой кислоты, приводящими к повышению общей сывороточной концентрации вальпроевой кислоты и сывороточной концентрации ее свободной фракции;
• одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и НПВП может увеличивать риск развития почечной недостаточности;
• ингибиторы АПФ, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-адреноблокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства - возможно взаимодействие этих препаратов с АСК, применяемой в высоких (противовоспалительных) дозах;
• при одновременном применении этанола с АСК увеличивается риск развития кровотечения при хроническом употреблении больших количеств алкоголя (этанола). Кроме того, этанол может увеличивать риск поражения ЖКТ при применении АСК. Поэтому пациентам, принимающим АСК, следует употреблять алкоголь (этанол) с осторожностью.
• диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипогликемические средства (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и блокаторы рецепторов гликопротеина IIb/IIIa - в клинических исследованиях по применению клопидогрела в комбинации с АСК в поддерживающих дозах ≤325 мг, проведенных с участием более чем 30 000 пациентов, не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с этими препаратами.

Для определения возможного взаимодействия необходимо ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующих препаратов.

Взаимодействие КОК с другими лекарственными средствами может привести к "прорывным" кровотечениям и/или снижению эффективности контрацептивов. В литературе описаны следующие виды взаимодействия.

Печеночный метаболизм: возможно взаимодействие с лекарственными или растительными препаратами - индукторами микросомальных ферментов, прежде всего ферментов цитохрома Р450 (CYP), что может привести к увеличенному клиренсу и уменьшению концентрации половых гормонов в плазме крови, и к снижению эффективности КОК, в т.ч. и комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол. К таким лекарственным препаратам относятся препараты, содержащие фенитоин, фенобарбитал, примидон, бозентан, карбамазепин, рифампицин; а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин; некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например, эфавиренз) и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Индуцирование ферментов может происходить после нескольких дней применения препарата. Максимальное индуцирование ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель, и индуцирование может продолжаться в течение 4 недель после прекращения терапии препаратами-индукторами.

При совместном применении с гормональными контрацептивами многие комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ (например, нелфинавира) и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (например, невирапина) и/или комбинации с препаратами для лечения вирусного гепатита С (например, боцепревиром, телапревиром) могут увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме прогестагена, включая этоногестрел - активный метаболит дезогестрела или эстрогенов. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может быть клинически значимым.

Женщинам, получающим лечение одним из вышеуказанных лекарственных или растительных препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, следует сообщить, что эффективность препарата Новинет может быть снижена. Во время сопутствующего приема препаратов, индуцирующих микросомальные печеночные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции.

Если применение сопутствующего препарата продолжается после окончания таблеток в текущей упаковке КОК, то прием КОК из следующей упаковки следует начинать сразу же, без обычного 7-дневного перерыва в приеме таблеток.

При длительном лечении лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные печеночные ферменты, необходимо рассмотреть использование альтернативного метода контрацепции, не подверженного влиянию лекарственных препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты.

Совместное применение сильных (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина) или средних (например, флуконазола, дилтиазема, эритромицина) ингибиторов CYP3A4 может увеличивать концентрацию эстрогенов или прогестагенов в сыворотке крови, в т.ч. этоногестрела - активного метаболита дезогестрела.

Пероральные контрацептивы могут влиять на метаболизм других лекарственных средств. Соответственно, концентрации лекарственных средств в плазме крови и в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина).

Было показано что дозы эторикоксиба от 60 до 120 мг/сут при совместном применении КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышают концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4-1.6 раз соответственно.

Данные клинических исследований показывают, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов изофермента CYP1A2, приводя к небольшому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) увеличению их концентраций в плазме крови.

Одновременный прием комбинации дезогестрел + этинилэстрадиол с лекарственными препаратами, содержащими омбитасвир/ паритапревир/ ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, может увеличивать риск повышения активности АЛТ.

Женщины, получающие препарат Новинет , должны перейти на альтернативный метод контрацепции (только прогестагенами или негормональными методами контрацепции).

Прием препарата Новинет должен быть прекращен до начала проведения противовирусной терапии и может быть возобновлен через 2 недели после завершения терапии комбинацией данных противовирусных препаратов.

Какие-либо серьезные осложнения при передозировке препарата Новинет не наблюдались.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, у молодых девушек - кровянистые выделения из влагалища.

Лечение: специфического антидота нет, лечение симптоматическое.