Клотримазол и Моксонидин

Для наружного лечения грибковых заболеваний кожи, вызванных дерматофитами, дрожжеподобными грибами, плесневыми грибами, а также возбудителями, чувствительными к клотримазолу:

• микозы стоп, кистей, туловища, кожных складок;
• кандидозный вульвит, кандидозный баланит;
• разноцветный лишай, эритразма;
• грибковые инфекции наружного уха.

• артериальная гипертензия.

Для интравагинального применения. Назначают по 1 таб. 2 раза/сут в течение 3 дней или по 1 таб. 1 раз/сут в течение 6-7 дней, желательно перед сном.

При отсутствии эффекта в течение 3 дней следует подтвердить диагноз.

Если симптомы сохраняются более 7 дней, необходимо наблюдение врача.

Лечение может быть повторено при необходимости, однако рецидивирующие инфекции могут свидетельствовать о лежащей в основе патологии, включая сахарный диабет или ВИЧ-инфекцию.

Если симптомы возникают повторно в течение 2 месяцев, пациент должен проконсультироваться с врачом.

В случае одновременного инфицирования вульвы и прилегающих участков необходимо наружное лечение с использованием крема.

Для полного растворения вагинальных таблеток требуется нормальная влажность слизистой влагалища. У женщин с сухостью слизистой влагалища нерастворенные части таблетки могут выделяться наружу. Для предотвращения этого необходимо вводить таблетку по возможности более глубоко во влагалище перед сном.

Лечение во время менструации не рекомендуется из-за риска вымывания таблетки, его необходимо завершить до менструации.

Для санации родовых путей однократно 1 таблетка непосредственно перед родами.

Для детей старше 12 лет способ применения такой же, как и у взрослых.

Препарат Клотримазол таблетки вагинальные не рекомендуется применять детям младше 12 лет.

Повторный курс терапии возможен в соответствии с медицинскими показаниями.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В большинстве случаев начальная доза препарата Моксонидин-СЗ составляет 0.2 мг/сут. Максимальная разовая доза составляет 0.4 мг. Максимальная суточная доза, которую следует разделить на 2 приема, составляет 0.6 мг. Необходима индивидуальная коррекция суточной дозы в зависимости от переносимости пациентом проводимой терапии.

Коррекция дозы для пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Начальная доза для пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до максимальной - 0.4 мг.

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется осторожный подбор дозы, особенно в начале лечения. Начальная доза должна составлять 0.2 мг/сут. В случае необходимости и при хорошей переносимости суточная доза препарата может быть увеличена максимум до 0.4 мг для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин) и 0.3 мг для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин).

• повышенная чувствительность к клотримазолу или другим компонентам препарата;
• возраст до 12 лет;
• период менструации.

С осторожностью

При первом случае кандидозного вагинита необходимо проконсультироваться с врачом.

При выявлении любого из перечисленных ниже факторов перед назначением вагинальных таблеток Клотримазол следует проконсультироваться с врачом:

• более двух эпизодов кандидозного вагинита в предшествующие 6 месяцев;
• наличие в анамнезе заболеваний, передающихся половым путем, или контакт с партнером, имеющим заболевание, передающееся половым путем;
• доказанная или предполагаемая беременность;
• возраст старше 60 лет;
• наличие в анамнезе гиперчувствительности к имидазолам или другим противогрибковым препаратам для вагинального применения.

• выраженные нарушения ритма сердца;
• СССУ;
• синоатриальная и AV-блокада II и III степени;
• выраженная брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин);
• острая и хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA;
• ангионевротический отек в анамнезе;
• печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин, концентрация креатинина более 160 мкмоль/л);
• гемодиализ;
• одновременное применение трициклических антидепрессантов;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• возраст старше 75 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при болезни Паркинсона (тяжелая форма); эпилепсии; глаукоме; депрессии; перемежающейся хромоте; болезни Рейно; AV-блокаде I степени; хронической почечной недостаточности (КК более 30 мл/мин, но менее 60 мл/мин); тяжелых цереброваскулярных нарушениях; тяжелых заболеваниях коронарных сосудов; тяжелой ИБС или нестабильной стенокардии (опыт применения недостаточный); хронической сердечной недостаточности I и II функционального класса по классификации NYHA; после перенесенного инфаркта миокарда; при нарушениях функции печени; беременности.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся на настоящий момент данным). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - аллергические реакции (крапивница, обмороки, артериальная гипотензия, одышка).

Со стороны ЖКТ: неизвестно - боль в животе.

Со стороны половых органов и молочной железы: неизвестно - дискомфорт в области вульвы и влагалища, гиперемия и отек слизистой оболочки влагалища, выделения из влагалища, жжение, шелушение, раздражение, зуд, боль в области малого таза, ощущение жжения в половом члене у полового партнера, боль во время полового акта, сыпь. При появлении этих симптомов терапию клотримазолом необходимо прекратить.

Со стороны нервной системы: неизвестно - головная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестно - учащенное мочеиспускание, интеркуррентный цистит.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто ≥1/10 назначений (>10%); часто от ≥1/100 до <1/10 назначений (>1% и <10%); нечасто от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1% и <1%); редко от ≥1/10 000 до <1/1000 назначений (>0.01% и <0.1%); очень редко <1/10 000 назначений (<0.01%).

Психические нарушения: часто - снижение концентрации внимания; нечасто - депрессия, тревога, нервозность.

Со стороны ЦНС: часто - повышенная утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение; нечасто - парестезии, бессонница, обморок.

Со стороны органа зрения: нечасто - сухость глаз, вызывающая зуд или ощущение жжения в глазах.

Со стороны органа слуха: нечасто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - симптомы вазодилатации; нечасто - снижение АД, ортостатическая гипотензия, синдром Рейно, нарушения периферической циркуляции.

Со стороны пищеварительной системы: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, запор, диспепсические расстройства; нечасто - тошнота, анорексия; очень редко - гепатит, холестаз.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - задержка мочи или недержание.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, снижение либидо, гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд, отеки различной локализации; очень редко - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине; нечасто - боль в шее.

Прочие: часто - астения; нечасто - слабость в ногах, обморок, боль в области околоушных желез.

Клотримазол подавляет рост и деление микроорганизмов и, в зависимости от концентрации, может оказывать фунгистатическое или фунгицидное действие. Механизм действия клотримазола связан с изменением проницаемости клеточных мембран за счет влияния на синтез эргостерола и связывания с фосфолипидами клеточной стенки грибов. Клотримазол подавляет синтез белков, жиров, ДНК, полисахаридов, повреждает нуклеиновые кислоты в клетках грибов и ускоряет выведение калия. Также он может подавлять активность оксидантных и пероксидантных ферментов и биосинтез триглицеридов и фосфолипидов в клетках грибов. В более высоких концентрациях клотримазол вызывает повреждение клеточных мембран по механизмам, не зависящим от синтеза стеролов. Клотримазол предотвращает превращение бластоспор Candida albicans в инвазивные формы мицелия. Изменение активности клеточной мембраны приводит к гибели клеток, и этот процесс зависит от контакта препарата с микробами.

Клотримазол характеризуется широким спектром противогрибковой и антибактериальной активности. Он активен в отношении: дерматофиты (Epidermophyton floccosum, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum), дрожжи (Candida spp., Cryptococcus neoformans), диморфные грибы (Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis), простейшие (Trichomonas vaginalis).

Также клотримазол активен в отношении некоторых грамположительных бактерий.

In vitro клотримазол характеризуется широким спектром фунгистатической и фунгицидной активности. Он влияет на мицелий дерматофитов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) аналогично гризеофульвину, его действие на почкующиеся дрожжеподобные грибы (Candida) аналогично действию полиенов (амфотерицина В и нистатина).

В концентрациях менее 1 мкг/мл клотримазол подавляет развитие большинства штаммов болезнетворных грибов, относящихся к Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum canis.

В концентрации 3 мкг/мл клотримазол подавляет развитие большинства других бактерий: Pityrosporum orbiculare, Aspergillus fumigatus, рода Candida, в т.ч. Candida albicans, некоторых штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, а также некоторых штаммов Proteus vulgaris и Salmonella. Клотримазол активен в отношении Sporothrix, Cryptococcus, Cephalosporium, Fusarium.

В концентрациях более 100 мкг/мл он эффективен в отношении Trichomonas vaginalis.

Грибы, устойчивые к клотримазолу, встречаются крайне редко; есть данные только по отдельным штаммам Candida guilliermondii.

Не сообщалось о развитии устойчивости у чувствительных к клотримазолу грибов после пассажа Candida albicans и Trichophyton mentagrophytes. Не описано случаев развития устойчивости к клотримазолу у штаммов Candida albicans, устойчивых к полиеновым антибиотикам вследствие химической мутации.

Селективный агонист имидазолиновых рецепторов, принимающих участие в тонической и рефлекторной регуляции симпатической нервной системы (локализованы в вентролатеральном отделе продолговатого мозга).

Уменьшает прессорное действие симпатической системы на периферические сосуды, снижает периферическое сосудистое сопротивление, снижает систолическое и диастолическое АД как при однократном приеме, так и при длительном применении, в то время как сердечный выброс и ЧСС существенно не изменяются. При длительном применении уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, нивелирует признаки миокардиального фиброза, микроартериопатии, нормализует капиллярное кровоснабжение миокарда. На фоне лечения снижается активность норэпинефрина и эпинефрина, ренина, ангиотензина II в покое и при нагрузке, предсердного натрийуретического пептида (при нагрузке) и альдостерона плазмы крови.

Обладает более низким сродством к α₂-адренорецепторам, что объясняет меньшую вероятность развития седативного эффекта и сухости во рту.

Уменьшает резистентность тканей к инсулину. Не влияет на обмен глюкозы и липидов.

Всасывание и распределение

Фармакокинетические исследования клотримазола при интравагинальном применении показали, что абсорбция составляет 3-10% введенной дозы. В печени клотримазол метаболизируется до фармакологически неактивных метаболитов, в связи с этим его концентрация в плазме крови при интравагинальном введении в дозировке 500 мг составляет менее 10 нг/мл, подтверждая тот факт, что клотримазол при интравагинальном введении не приводит к значимым системным эффектам или побочным действиям.

Метаболизм

Клотримазол в основном метаболизируется в печени до метаболитов, выводимых через почки и кишечник.

Всасывание

После приема внутрь моксонидин быстро и почти полностью абсорбируется из верхних отделов ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 88%. Время достижения C_max - около 1 ч. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 7.2%.

Метаболизм

Основной метаболит - дегидрированный моксонидин. Фармакодинамическая активность дегидрированного моксонидина - около 10% по сравнению с моксонидином.

Выведение

Т_1/2 моксонидина и метаболита составляет 2.5 и 5 ч соответственно. В течение 24 ч свыше 90% моксонидина выводится почками (около 78% - в неизмененном виде и 13% - в виде дегидромоксонидина, другие метаболиты в моче не превышают 8% принятой дозы). Менее 1% дозы выводится через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с артериальной гипертензией не отмечается изменений фармакокинетики моксонидина.

Отмечены клинически незначимые изменения фармакокинетических показателей моксонидина у пожилых пациентов, вероятно обусловленные снижением интенсивности его метаболизма и/или несколько более высокой биодоступностью.

Моксонидин не рекомендуется для применения у пациентов в возрасте до 18 лет, в связи с чем в этой группе фармакокинетические исследования не проводились.

Выведение моксонидина в значительной степени коррелирует с КК. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК в интервале 30-60 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный T_1/2 приблизительно в 2 и 1.5 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (КК более 90 мл/мин). У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 в 3 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Назначение многократных доз моксонидина приводит к предсказуемой кумуляции в организме пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени. У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (КК менее 10 мл/мин), находящихся на гемодиализе, C_ss в плазме крови и конечный Т_1/2 соответственно в 6 и 4 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Во всех группах C_max моксонидина в плазме крови выше в 1.5-2 раза. У пациентов с нарушениями функции почек дозу следует подбирать индивидуально. Моксонидин в незначительной степени выводится при проведении гемодиализа.

Использовать клотримазол при беременности допускается только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

В проведенных эпидемиологических исследованиях, включавших ретроспективный анализ, при применении клотримазола во время беременности (даже в I триместре) не было выявлено какого-либо нежелательного воздействия на организм беременной, а также врожденных дефектов и нежелательных эффектов у плода.

Применение клотримазола у женщин в период грудного вскармливания допускается только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Данных не имеется.

Клинические данные о применении препарата Моксонидин-СЗ у беременных женщин отсутствуют. В ходе исследований на животных было установлено эмбриотоксическое действие препарата. Моксонидин-СЗ следует назначать беременным только после тщательной оценки соотношения риска и пользы, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Моксонидин выделяется с грудным молоком, поэтому препарат не следует назначать во время кормления грудью. При необходимости применения препарата Моксонидин-СЗ в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов клотримазола по применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм клотримазола и по противопоказаниям для конкретных возрастных групп у этой категории пациентов.

Противопоказано применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности).

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Моксонидин-СЗ следует начинать с минимальной дозы.

Следует строго соблюдать соответствие показаний и применяемой лекарственной формы клотримазола.

При появлении аллергических реакций или раздражения в месте нанесения средства лечение прекращают.

Для предотвращения реинфицирования следует соблюдать правила гигиены.

Не рекомендуется нанесение клотримазола на кожу в области глаз.

Если клинические признаки инфекции сохраняются после завершения лечения, следует провести повторное микробиологическое исследование с целью подтверждения диагноза.

Лекарственные формы, предназначенные для местного интравагинального применения, не используют во время менструации.

Для предотвращения инфицирования/реинфицирования генитальными инфекциями необходимо одновременное лечение половых партнеров. В период лечения рекомендуют воздерживаться от половых контактов.

При применении лекарственных форм, предназначенных для местного интравагинального применения, рекомендуют использовать надежные средства контрацепции. Риск разрыва презерватива или диафрагмы увеличивается при их одновременном использовании с применением клотримазола.

Во время лечения необходим регулярный контроль АД.

В постмаркетинговом наблюдении зафиксированы случаи AV-блокады различной степени тяжести у пациентов, принимающих моксонидин. Связь между приемом препарата Моксонидин-СЗ и замедлением AV-проводимости не может быть полностью исключена. Таким образом, при лечении пациентов с вероятной предрасположенностью к развитию AV-блокады рекомендуется соблюдать осторожность.

При необходимости отмены одновременно принимаемых бета-адреноблокаторов и препарата Моксонидин-СЗ, сначала отменяют бета-адреноблокаторы и лишь через несколько дней Моксонидин-СЗ. В настоящее время нет подтверждений того, что прекращение приема препарата Моксонидин-СЗ приводит к повышению АД. Однако не рекомендуется прекращать прием препарата Моксонидин-СЗ резко, вместо этого следует постепенно уменьшать дозу препарата в течение 2 недель.

У пациентов пожилого возраста может быть повышен риск развития сердечно-сосудистых осложнений вследствие применения гипотензивных препаратов, поэтому терапию препаратом Моксонидин-СЗ следует начинать с минимальной дозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования влияния препарата на способность управлять автомобилем и другими механизмами не проводились. Имеются сообщения о сонливости и головокружении в период лечения моксонидином, что следует учитывать при выполнении указанных выше действий.

Данные лабораторных исследований свидетельствуют о том, что использование контрацептивов, содержащих латекс, может вызывать их повреждение при совместном применении с препаратом Клотримазол. Следовательно, эффективность таких контрацептивов может снижаться. Пациентам следует рекомендовать применение альтернативных методов контрацепции в течение, по крайней мере, пяти дней после применения препарата Клотримазол.

Сопутствующее применение клотримазола вагинально и такролимуса (FK-506; иммунодепрессант) перорально может приводить к повышению концентрации такролимуса в плазме. Следует тщательно наблюдать за пациентками в отношении симптомов передозировки такролимуса с измерением концентрации препарата в случае необходимости.

Амфотерицин В, нистатин, натамицин снижают эффективность клотримазола при одновременном их применении.

Моксонидин Канон можно назначать с тиазидными диуретиками и блокаторами медленных кальциевых каналов. Совместное применение препарата Моксонидин Канон с этими и другими антигипертензивными средствами приводит к аддитивному эффекту и усилению гипотензивного эффекта.

При назначении препарата Моксонидин Канон с гидрохлоротиазидом, глибенкламидом (глибуридом) или дигоксином фармакокинетическое взаимодействие отсутствует.

Трициклические антидепрессанты могут снизить эффективность антигипертензивных средств центрального действия, поэтому, их одновременное применение не рекомендуется.

Препарат Моксонидин Канон умеренно усиливает сниженную когнитивную способность у пациентов, принимающих лоразепам.

Назначение препарата Моксонидин Канон совместно с производными бензодиазепина может сопровождаться усилением седативного эффекта последних.

Препарат Моксонидин Канон усиливает угнетающее действие на ЦНС анксиолитиков, барбитуратов и этанола.

Бета-адреноблокаторы при совместном применении с моксонидином усиливают брадикардию, выраженность отрицательного ино- и дромотропного действия.

При назначении препарата Моксонидин Канон совместно с моклобемидом фармакодинамическое взаимодействие отсутствует.

Местное применение препарата в дозах, превышающих рекомендуемую дозу не вызывает каких-либо реакций и состояний, опасных для жизни. В случае непредусмотренного применения препарата (внутрь) возможны следующие симптомы: анорексия, тошнота, рвота, гастралгии, нарушение функции печени; редко - сонливость, галлюцинации, поллакнурия, кожные аллергические реакции.

Специфического антидота нет. Необходимо принять внутрь активированный уголь. При необходимости лечение симптоматическое.

Имеются сообщения о нескольких случаях передозировки без летального исхода, когда одномоментно применялись дозы до 19.6 мг.

Симптомы: головная боль, седативный эффект, сонливость, чрезмерное снижение АД, головокружение, астения, брадикардия, сухость во рту, рвота, повышенная утомляемость, боль в эпигастральной области, угнетение дыхания и нарушение сознания. Кроме того, возможны также кратковременное повышение АД, тахикардия и гипергликемия, как было показано в нескольких исследованиях по изучению применения препарата в высоких дозах у животных.

Лечение: специфического антидота не существует. В случае чрезмерного снижения АД может потребоваться восстановление ОЦК за счет введения жидкости и допамина (инъекционно). Брадикардия может быть купирована атропином (инъекционное введение). В тяжелых случаях передозировки рекомендуется тщательно контролировать нарушения сознания и не допускать угнетения дыхания. Антагонисты α-адренорецепторов могут уменьшать или устранять парадоксальные гипертензивные эффекты при передозировке моксонидина.