Клофарабин-Тева и Но-шпалгин

• головная боль различного генеза, включая головную боль напряжения (острые и хронические формы), сосудистого генеза, а также головная боль в результате переутомления или после острого стресса.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Вводят в/в путем инфузии по специальной схеме, в зависимости от клинической ситуации.

Рекомендуемая доза - 52 мг/м². В зависимости от развития токсических реакций проводится коррекция дозы.

Препарат предназначен для приема внутрь. Для достижения быстрого обезболивающего действия рекомендуется принимать препарат натощак (до еды или через 2 ч после еды) и запивать 1 стаканом воды.

Взрослые и дети старше 12 лет: при головной боли однократная доза составляет 1-2 таб., при необходимости препарат в этой дозе можно принимать повторно каждые 8 ч.

При коротком (не более 3 дней) курсе лечения максимальная суточная доза составляет 6 таб., а при длительном лечении (более 3 дней) суточная доза не должна превышать 4 таб.

Дети в возрасте от 6 до 12 лет: однократная доза составляет 0.5-1 таб., препарат в этой дозе можно принимать повторно каждые 10-12 ч. Максимальная суточная доза составляет 2 таб.

Пациентам пожилого возраста при отсутствии серьезных функции печени и почек рекомендуется принимать препарат в обычной дозе, предназначенной для взрослых.

Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе); повышенная чувствительность к клофарабину.

• тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность (снижение сердечного выброса);
• AV-блокада II-III степени;
• дыхательная недостаточность;
• обострение бронхиальной астмы;
• хронический алкоголизм и наркомания;
• состояние после черепно-мозговой травмы;
• внутричерепная гипертензия;
• заболевания крови (тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз);
• дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• лечение ингибиторами МАО и период до 14 дней после его окончания;
• детский возраст до 6 лет;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• лечение другими препаратами, содержащими парацетамол;
• головная боль, вызванная приемом лекарственных средств (анальгетиков, эрготамина);
• токсическая диспепсия, диарея на фоне псевдомембранозного колита, обусловленного применением цефалоспоринов, линкозамидов, пенициллинов (из-за содержания в составе препарата кодеина);
• острое угнетение дыхательного центра (связи с наличием в составе препарата кодеина);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при синдроме Жильбера (конституционной гипербилирубинемии) и других доброкачественных гипербилирубинемиях; у пациентов пожилого возраста, у пациентов с нарушениями функции печени и/или почек легкой и средней степени тяжести; у пациентов с артериальной гипотензией (возможность усиления артериальной гипотензии из-за наличия в составе препарата дротаверина); у пациентов, получающих длительную антикоагулянтную терапию (возможен только кратковременный прием препарата, т.к. при длительном приеме парацетамола у таких пациентов увеличивается риск развития кровотечения).

Инфекционные и паразитарные заболевания: септический шок, сепсис, бактериемия, опоясывающий лишай, простой герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: фебрильная нейтропения, нейтропения.

Аллергические реакции: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, гипонатриемия.

Психические нарушения: тревога, ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: гипоакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардиальный выпот, тахикардия, "приливы" крови к кожным покровам, артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, кровотечение изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, боли в эпигастрии, диарея, прокталгия, повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколит (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд, макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: повышенная утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, озноб, воспаление слизистых оболочек, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, вено-окклюзионная болезнь, гематомы, снижение массы тела, ушибы.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%), редко (0.01%-0.1%), очень редко (<0.01%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - снижение АД, сердцебиение.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, запор, панкреатит (из-за содержания в составе препарата кодеина).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: при приеме препарата в высоких дозах, особенно длительно, возможно токсическое поражение печени, а при приеме препарата в очень высоких дозах (превышающих рекомендованные дозы) может развиться опасное для жизни поражение печени (необратимый некроз печеночной ткани).

Со стороны системы кроветворения: редко - нарушения кроветворения (агранулоцитоз, тромбоцитопения).

Дерматологические реакции: у пациентов с повышенной чувствительностью возможны сыпь, гиперемия кожи.

Аллергические реакции: очень редко - системные аллергические реакции, в т.ч. бронхоспазм, сенная лихорадка, отек слизистой оболочки носа; преходящая метгемоглобинемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при длительном приеме в высоких дозах возможно снижение функции почек.

Противоопухолевое средство, антиметаболит из группы антагонистов пурина.

Действие клофарабина обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала диффундирует или транспортируется в клетки-мишени, где последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Спазмоанальгетик.

Парацетамол оказывает анальгезирующее и жаропонижающее действие главным образом за счет ингибирования синтеза простагландинов в ЦНС и в меньшей степени - в периферических тканях.

Дротаверин - производное изохинолина, оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру. В его механизме действия главным является ингибирование фермента ФДЭ4 с последующим повышением концентрации цАМФ, которое приводит к инактивации киназы легких цепей миозина (КЛЦМ), вследствие этого происходит расслабление гладкой мускулатуры, независимо от типа вегетативной иннервации.

Кодеин - противокашлевое средство центрального действия. Обладает как собственным анальгезирующим действием, так и способностью усиливать анальгезирующее действие парацетамола. Эти эффекты кодеина осуществляются путем возбуждения опиоидных μ- и κ-рецепторов в ЦНС и периферических тканях, участвующих в передаче болевых импульсов. Это приводит к стимуляции антиноцицептивной системы и снижению возбудимости болевых центров.

V_d (в равновесном состоянии) составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27.0%. T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м² почечный клиренс - 10.8 л/ч/м.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами CYP450, пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Парацетамол

Всасывание

После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется из тонкой кишки. C_max в плазме крови достигается через 30-90 мин

Распределение

Парацетамол слабо связывается с белками плазмы и эритроцитами. Его распределение является быстрым и равномерным.

Метаболизм и выведение

T_1/2 парацетамола из плазмы составляет 2 ч. Парацетамол метаболизируется в печени, его метаболиты выводятся почками путем клубочковой фильтрации. Около 85% принятой дозы выводится в форме глюкуронидов, 2% - в форме сульфатов, 3% - в неизмененном виде. Примерно 10% принятой дозы обезвреживается в печени путем конъюгации с глутатионом.

Кодеин

Всасывание

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч

Распределение

Кодеин умеренно связывается с белками плазмы и быстро распределяется, накапливаясь в почках, легких, печени и скелетных мышцах, в то время как ткани головного мозга не способны накапливать кодеин. Кодеин проникает через плацентарный барьер и экскретируется в грудное молоко.

Метаболизм и выведение

T_1/2 кодеина из плазмы составляет 2.5-3.5 ч. В печени кодеин быстро превращается в морфин и норкодеин. Кодеин и его метаболиты выводятся почками, главным образом в форме глюкуронидов. В течение 24 ч с мочой выделяется 86% принятой дозы.

Дротаверин

Всасывание

Дротаверин после приема внутрь быстро и полностью всасывается. C_max в плазме крови достигается через 45-60 мин.

Распределение

Поступивший в системный кровоток дротаверин на 95-98% связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами, α- и β-глобулинами.

Дротаверин проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм и выведение

T_1/2 дротаверина из плазмы составляет 2.4 ч, биологический T_1/2 - 8-10 ч. Метаболизм дротаверина осуществляется в печени. Более 50% принятой дозы выводится с мочой, 30% - с калом.

Комбинация парацетамол + дротаверин + кодеин

Изучение фармакокинетики комбинации парацетамол + дротаверин + кодеин показало, что C_ss активных веществ препарата устанавливается на 6-й день при применении 1 раз/сут и на 3-й день - при применении 2 раза/сут.

Как при однократном, так и при курсовом приеме препарата кодеин не оказывает влияния на фармакокинетику парацетамола и дротаверина, а парацетамол не влияет на фармакокинетику кодеина. Дротаверин и парацетамол не взаимодействуют на уровне связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro показано, что парацетамол (в терапевтическом диапазоне доз) неспецифически угнетает метаболизм дротаверина, что увеличивает T_1/2 последнего в 2-7 раз, поэтому возможно, что in vivo он также может угнетать метаболизм дротаверина.

Комбинация парацетамол + дротаверин + кодеин увеличивает значения AUC_0-24 и C_max дротаверина, которые находятся в интервале 463.4-830.2 нг×ч/л и 132-171 нг/мл соответственно, то есть применение комбинации увеличивает относительную биодоступность дротаверина. Аналогичное явление было показано также и для парацетамола. Эта комбинация увеличивает значения AUC_0-24 парацетамола и значительно снижает его клиренс. Значения C_max, AUC_0-24 и клиренса парацетамола находились в интервале 5495-6752 нг/мл, 21760.8-26524.7 нг×ч/л, 365-418 мл/мин соответственно. Это может обеспечивать более выраженное обезболивающее действие с несколько большей продолжительностью.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения клофарабином.

В настоящее время недостаточно данных по применению препарата при беременности и в период грудного вскармливания.

Но-шпалгин противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

С осторожностью: почечная недостаточность легкой или средней степени; печеночная недостаточность легкой или средней степени; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.

В период лечения следует тщательно контролировать:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянного наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить. Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишеныо токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов. Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН < 0.5×10⁹/л), длившаяся > 4 недель, то в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально (см. раздел "Побочное действие"). В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Возможно развитие нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

Применение препарата более 3 дней возможно только под контролем врача.

При применении препарата более 3 дней и/или в высоких дозах необходимо контролировать количество лейкоцитов и тромбоцитов, а также сывороточные концентрации креатинина и печеночных ферментов. Клинические и лабораторные симптомы гепатотоксического эффекта начинают проявляться в течение 48-72 ч после приема препарата в высоких дозах.

Для быстрого купирования боли не рекомендуется принимать препарат во время приема пищи.

Не следует превышать рекомендованную дозу.

При умеренной или средней степени тяжести почечной и печеночной недостаточности дозу следует устанавливать индивидуально в зависимости от тяжести нарушений функций этих органов.

У пациентов, получающих непрямые антикоагулянты, Но-шпалгин рекомендуется только для кратковременного обезболивания, т.к. при его длительном приеме возрастает риск развития кровотечения.

В связи с присутствием в составе препарата дротаверина следует соблюдать особую осторожность при его применении у пациентов с артериальной гипотензией.

В связи с содержанием в составе препарата кодеина, Но-шпалгин следует применять под медицинским наблюдением из-за возможности развития кодеиновой зависимости.

При отмене препарата после длительного применения возможно развитие симптомов отмены (возбуждение, бессонница).

При приеме препарата употребление алкогольных напитков запрещается.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациенты должны быть проинструктированы о том, что в случае появления головокружения или сонливости после приема препарата следует избегать занятий потенциально опасными видами деятельности, таких как управление автотранспортом или работа с механизмами.

Ингибиторы или индукторы изоферментов CYP - взаимодействие маловероятно, т.к. клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Препараты, обладающие нефротоксическим действием и элиминирующиеся путем канальцевой секреции, такие как НПВС, амфотерицин В, метотрексат, аминозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир - следует избегать одновременного приема, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина , т.к. клофарабин выводится в основном почками.

Препараты, обладающие гепатотоксическим действием - следует избегать одновременного применения, поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия.

Лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца - пациентов следует тщательно наблюдать.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное дротаверином

Как и при применении других ингибиторов ФДЭ, таких как папаверин, возможно уменьшение эффектов леводопы, т.е. у пациентов возможно усиление тремора и ригидности.

Лекарственное взаимодействие, обусловленное парацетамолом

При одновременном применении с препаратами, способными индуцировать печеночные ферменты (салициламид, барбитураты, противоэпилептические средства, трициклические антидепрессанты, алкоголь, рифампицин) возможно повышение концентрации токсических метаболитов парацетамола.

При одновременном применении увеличивается T_1/2 и усиливается токсичность хлорамфеникола.

При одновременном приеме с доксорубицином увеличивается риск поражения печени.

При одновременном приеме снижается эффективности урокозурических средств.

Метоклопрамидом и домперидон усиливают абсорбцию парацетамола.

Колестирамин уменьшает абсорбцию парацетамола.

При длительном применении препарата на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами повышается протромбиновое время и риск развития кровотечений.

Парацетамол в высоких дозах препятствует действию инсулина.

Парацетамол способен увеличивать абсорбцию ионов железа (Fe²⁺).

Лекарственное взаимодействие, обусловленное кодеином

Лекарственные средства, обладающие угнетающим действием на ЦНС (снотворные средства, средства для наркоза, опиоидные анальгетики, седативные средства, анксиолитики, трициклические антидепрессанты и антипсихотические средства) усиливают угнетающее действие кодеина на ЦНС.

Кодеин способен усиливать эффекты алкоголя на ЦНС.

При одновременном применении циклизина с агонистами опиоидных рецепторов, включая кодеин, возможно нивелирование гемодинамических эффектов опиоидов.

Циметидин и другие блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов способны замедлять метаболизм некоторых агонистов опиоидных рецепторов, в связи с чем при их одновременном приеме возможно усиление действия кодеина.

За счет своего влияния на ЖКТ агонисты опиоидных рецепторов способны замедлять всасывание мексилетина.

Агонисты опиоидных рецепторов оказывают эффекты, противоположные эффектам цизаприда, метоклопрамида, домперидона.

Ритонавир и возможно другие ингибиторы ВИЧ-протеазы способны увеличивать AUC некоторых агонистов опиоидных рецепторов.

Симптомы: основными симптомами передозировки кодеина являются тошнота, рвота, недостаточность кровообращения, холодный липкий пот, спутанность сознания, головокружение, сонливость, снижение АД, нервозность, усталость, брадикардия, резкая слабость, угнетение дыхания, гипотермия, тревожность, миоз, судороги, в тяжелых случаях - потеря сознания, остановка дыхания, кома.

После передозировки парацетамола состояние пациентов в течение 3 дней может оставаться удовлетворительным, т.к. симптомы поражения печени появляются позже. Изменения, развивающиеся в клетках печени в результате передозировки, вызываются накоплением очень токсичных промежуточных продуктов метаболизма парацетамола. Ранними признаками поражения печени являются: бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, повышенное потоотделение и слабость. При тяжелой передозировке развивается печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия; панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых развивается при приеме 10 г парацетамола и более.

При передозировке дротаверина возможно нарушение AV-проводимости, снижение возбудимости сердечной мышцы, возможны остановка сердца и паралич дыхательного центра.

Лечение: рекомендуется промывание желудка и применение солевых слабительных. Лечение должно быть направлено на поддержание жизненно важных функций организма, в случае угнетения дыхания может потребоваться проведение ИВЛ, ингаляция кислорода, введение налоксона, а при признаках поражения печени - применение антидота парацетамола - ацетилцистеина (донатор SH-групп) и метионина (предшественника глутатиона).