Клофарабин-Тева и Пиоуно

Сахарный диабет 2 типа:

• в монотерапии у пациентов с избыточной массой тела при неэффективности диеты и физических упражнений при непереносимости метформина или наличии противопоказаний к его применению;
• в составе комбинированной терапии:

1. с метформином у пациентов с избыточной массой тела при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином;

2. с производными сульфонилмочевины только у пациентов, которым противопоказан метформин, при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии производными сульфонилмочевины.

3. с инсулином при отсутствии адекватного гликемического контроля на фоне терапии инсулином у пациентов, которым метформин противопоказан.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Вводят в/в путем инфузии по специальной схеме, в зависимости от клинической ситуации.

Рекомендуемая доза - 52 мг/м². В зависимости от развития токсических реакций проводится коррекция дозы.

Внутрь 1 раз/сут независимо от приема пищи.

Рекомендуемые начальные дозы составляют 15 или 30 мг 1 раз/сут. Максимальная суточная доза при монотерапии — 45 мг, при комбинированной терапии - 30 мг.

При назначении пиоглитазона в комбинации с метформином, прием метформина можно продолжить в той же дозе.

В комбинации с производными сульфонилмочевины: в начале лечения их прием может быть продолжен в той же дозе. В случае развития гипогликемии, дозу производного сульфонилмочевины рекомендуется уменьшить.

В комбинации с инсулином: начальная доза пиоглитазона - 15-30 мг/сут, доза инсулина остается прежней или снижается на 10-25% при возникновении гипогликемии.

Для пожилых пациентов коррекции дозы не требуется.

Для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина более 4 мл/мин) коррекции дозы не требуется. О применении пиоглитазона у пациентов, получающих лечение гемодиализом, данных нет. Поэтому, не следует применять пиоглитазон у этой группы пациентов.

Не следует применять пиоглитазон у пациентов с нарушением функции печени.

Нет данных о применении пиоглитазона у пациентов в возрасте до 18 лет, поэтому применение пиоглитазона у указанной возрастной группы не рекомендуется.

Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе); повышенная чувствительность к клофарабину.

• сахарный диабет 1 типа;
• диабетический кетоацидоз;
• сердечная недостаточность, в т.ч. в анамнезе (I-IVкласса по классификации NYHA);
• печеночная недостаточность (повышение активности печеночных ферментов в 2.5 раза выше верхней границы нормы);
• хроническая почечная недостаточность (КК менее 4 мл/мин);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 18 лет (клинические исследования безопасности и эффективности применения пиоглитазона у детей не проводились);
• повышенная чувствительность к пноглитазону или к другим компонентам препарата.

С осторожностью - отечный синдром, анемия.

Применение при беременности и в период лактации. Эффективность и безопасность пиоглитазона у беременных женщин не изучалась, поэтому применять препарат при беременности противопоказано. Было доказано, что пиоглитазон замедляет рост плода. Неизвестно, выводится ли пиоглитазон с грудным молоком, поэтому препарат не следует принимать женщинам в период лактации. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Инфекционные и паразитарные заболевания: септический шок, сепсис, бактериемия, опоясывающий лишай, простой герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: фебрильная нейтропения, нейтропения.

Аллергические реакции: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, гипонатриемия.

Психические нарушения: тревога, ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: гипоакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардиальный выпот, тахикардия, "приливы" крови к кожным покровам, артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, кровотечение изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, боли в эпигастрии, диарея, прокталгия, повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколит (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд, макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: повышенная утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, озноб, воспаление слизистых оболочек, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, вено-окклюзионная болезнь, гематомы, снижение массы тела, ушибы.

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10 000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10 000, включая отдельные сообщения.

Монотерапия пиоглитазоном

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны дыхательной системы: часто - инфекции верхних дыхательных путей; нечасто - синусит.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны нервной системы: часто - гипестезия; нечасто - бессонница.

Комбинация пиоглитазона с метформином

Со стороны органов кроветворения: часто - анемия.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - метеоризм.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: часто - гематурия, эректильная дисфункция.

Комбинация пиоглитазона с производными сульфонилмочевины

Со стороны органов чувств: нечасто - вертиго, нарушение зрения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - метеоризм.

Прочие: нечасто - усталость.

Со стороны обмена веществ: часто - повышение массы тела; нечасто - повышение активности ЛДГ, повышение аппетита, гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение; нечасто - головная боль.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто - глюкозурия, протеинурия.

Со стороны кожных покровов: нечасто - повышенное потоотделение.

Комбинация пиоглнтазона с метформином и производными сульфонилмочевины

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипогликемия; часто - повышение массы тела, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Комбинация пиоглитазона с инсулином

Со стороны обмена веществ: часто - гипогликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в спине, артралгия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, бронхит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердечная недостаточность.

Прочие: очень часто - отеки.

Постмаркетинговый опыт

Со стороны органов чувств: частота неизвестна - отек макулы, перелом костей.

При длительном применении пиоглитазона свыше 1 года в 6-9% случаях у пациентов наблюдаются отеки, слабо или умеренно выраженные и обычно не требующие отмены терапии.

Расстройства зрения проявляются преимущественно в начале терапии и связаны с изменением концентрации глюкозы в плазме крови, как и при приеме других гипогликемических средств.

Противоопухолевое средство, антиметаболит из группы антагонистов пурина.

Действие клофарабина обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала диффундирует или транспортируется в клетки-мишени, где последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

Гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения.

Пиоглитазон стимулирует специфические гамма-рецепторы ядра, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). Модулирует транскрипцию генов, чувствительных к инсулину и участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и метаболизме липидов в жировой, мышечной тканях и печени. В отличие от препаратов, производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина, однако проявляет активность только при сохраненной инсулин-синтетической функции поджелудочной железы. Пиоглитазон снижает инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивает расход инсулинозависимой глюкозы и снижает выброс глюкозы из печени; снижает концентрацию глюкозы, инсулина и гликозилированного гемоглобина. На фоне терапии пиоглитазоном снижается концентрация триглицеридов и свободных жирных кислот в плазме крови, а также повышается концентрация липопротеинов высокой плотности.

Для пациентов с сахарным диабетом 2 типа улучшается контроль концентрации глюкозы в крови как натощак, так и после приема пищи.

V_d (в равновесном состоянии) составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27.0%. T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м² почечный клиренс - 10.8 л/ч/м.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами CYP450, пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

Всасывание

Пиоглитазон быстро всасывается, C_max пиоглитазона в плазме крови достигается обычно через 2 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз концентрации в плазме крови пропорционально увеличиваются с увеличением дозы. При многократном приеме кумуляции пиоглитазона и его метаболитов не происходит. Прием пищи не влияет на абсорбцию. Биодоступность составляет свыше 80%.

Распределение

V_d составляет 0.25 л/кг массы тела и достигается через 4-7 дней после начала терапии. Связывание с белками плазмы пиоглитазона составляет более 99%, его метаболитов - более 98%.

Метаболизм

Пиоглитазон подвергается метаболизму путем гидроксилирования и окисления. Преимущественно этот процесс происходит при участии изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C8 и CYP3A4), а также, в несколько меньшей степени, других изоферментов. 3 из 6 идентифицированных метаболитов (М) проявляют фармакологическую активность (М-II, М-III, M-IV). С учетом фармакологической активности, концентрации и степени связывания с белками плазмы, пиоглитазон и метаболит М-III в равной степени обусловливают общую активность, вклад метаболита M-IVв общую активность препарата приблизительно в 3 раза превышает вклад пиоглитазона, а относительная активность метаболита М-II минимальна.

Результаты исследований in vitro показали, что пиоглитазон не ингибирует изоферменты CYP1A, CYP2C8/9, CYP3A4.

Выведение

Выводится преимущественно через кишечник, а также почками (15-30%) в виде метаболитов и их конъюгатов. T_1/2 неизмененного пиоглитазона из плазмы крови составляет в среднем 3-7 ч, а для всех активных метаболитов 16-24 ч.

Концентрация пиоглитазона и активных метаболитов в плазме крови остается на достаточно высоком уровне в течение 24 ч после однократного введения суточной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациентам пожилого возраста и/или при нарушении функции почек коррекции доз не требуется.

На фоне нарушения функции печени фракция свободного пиоглитазона выше.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения клофарабином.

С осторожностью: почечная недостаточность легкой или средней степени; печеночная недостаточность легкой или средней степени; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.

В период лечения следует тщательно контролировать:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянного наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить. Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишеныо токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов. Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН < 0.5×10⁹/л), длившаяся > 4 недель, то в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально (см. раздел "Побочное действие"). В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Возможно развитие нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

При проведении терапии сахарного диабета 2 типа помимо приема пиоглитазона рекомендуется придерживаться диеты и выполнять физические упражнения для поддержания эффективности лекарственной терапии, а также в связи с возможным повышением массы тела.

На фоне применения пиоглитазона возможна задержка жидкости и увеличение объема плазмы, что может привести к развитию или усугублению течения сердечной недостаточности, следовательно, при ухудшении состояния сердечнососудистой системы следует прекратить прием пиоглитазона.

Пациентам, у которых имеется хотя бы один фактор риска развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенно ее повышать. Необходимо своевременно выявлять начальные симптомы ХСН, повышение массы тела (может свидетельствовать о развитии ХСН) или развитие отеков, особенно у пациентов со сниженным сердечным выбросом. В случае развития ХСН препарат немедленно отменяют.

Пиоглитазон может вызывать нарушение функции печени. До начала лечения и периодически во время терапии следует исследовать активность печеночных ферментов. Если активность АЛТ превышает в 2.5 раза верхнюю границу нормы, или при наличии других симптомов печеночной недостаточности, применение пиоглитазона противопоказано. Если при 2-х последовательных исследованиях активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы в 3 раза или у пациента развивается желтуха, лечение пиоглитазоном немедленно прекращают. Если у пациента возникают симптомы, предполагающие нарушение функции печени (необъяснимая тошнота, рвота, абдоминальная боль, слабость, анорексия, потемнение мочи) следует немедленно исследовать активность печеночных ферментов.

Пиоглитазон может вызывать снижение гемоглобина или гематокрита на 4% и 4.1% соответственно, что может быть следствием гемодилюции (из-за задержки жидкости).

Пиоглитазон повышает чувствительность тканей к инсулину, что повышает риск развития гипогликемии у пациентов, получающих комбинированную терапию, содержащую производные сульфонилмочевины или инсулин. Может потребовать снижение дозы последних.

Пиоглитазон может вызывать или усугублять отек макулы, что может привести к снижению остроты зрения.

Пиоглитазон может повышать частоту переломов у женщин.

У пациенток с синдромом поликистозных яичников повышение чувствительности к инсулину может привести к возобновлению овуляции и возможной беременности. Пациенткам с синдромом поликистозных яичников, не желающим забеременеть, следует использовать надежные методы контрацепции. При возникновении беременности лечение следует немедленно прекратить.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая побочные действия препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и работе с механизмами, требующими концентрации внимания.

Ингибиторы или индукторы изоферментов CYP - взаимодействие маловероятно, т.к. клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Препараты, обладающие нефротоксическим действием и элиминирующиеся путем канальцевой секреции, такие как НПВС, амфотерицин В, метотрексат, аминозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир - следует избегать одновременного приема, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина , т.к. клофарабин выводится в основном почками.

Препараты, обладающие гепатотоксическим действием - следует избегать одновременного применения, поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия.

Лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца - пациентов следует тщательно наблюдать.

При применении пиоглитазона в комбинации с другими пероральными гипогликемическимн препаратами возможно развитие гипогликемии. В этом случае может потребоваться снижение дозы другого перорального гипогликемического препарата.

На фоне комбинированного применения пиоглитазона с инсулином возможно развитие сердечной недостаточности.

Пиоглитазон не влияет на фармакокинетнку и фармакодинамнку глипизида, дигоксина, варфарина, метформина.

Гемфиброзил повышает значение AUC пиоглитазона в 3 раза.

Рифампицин ускоряет метаболизм пиоглитазона на 54%.

In vitro кетоконазол ингибирует метаболизм пиоглитазона.

Симптомы: возможна гипогликемия при приеме пиоглитазона в комбинации с производными сульфонилмочевины и инсулина.

Лечение: симптоматическая терапия.