Клофелин и Мемантин

• деменция альцгеймеровского типа средней и тяжелой степени выраженности.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают строго индивидуально. Максимальная разовая доза составляет 0.3 мг; максимальная суточная доза - 2.4 мг.

Лечение проводится под наблюдением врача, имеющего опыт в вопросах диагностики и лечения деменции альцгеймеровского типа. Терапию следует начинать только в случае постоянного ухода за пациентом и контроля за приемом препарата. Диагноз следует устанавливать в соответствии с действующими руководствами.

Мемантин-Рихтер принимают внутрь 1 раз/сут ежедневно, предпочтительно в одно и то же время, независимо от приема пищи.

Необходимо регулярно оценивать достаточность дозы и переносимость препарата Мемантин-Рихтер, особенно в течение первых 3 месяцев после начала терапии. Далее клиническую пользу препарата и переносимость его пациентом необходимо оценивать в соответствии с действующими руководствами. Поддерживающую терапию следует продолжать до тех пор, пока наблюдается терапевтическая польза и удовлетворительная переносимость препарата. При исчезновении терапевтического эффекта или непереносимости препарата лечение отменяют.

Взрослые пациенты с деменцией

Неделя 1 (дни 1-7): рекомендуемая доза - 5 мг (1/₂ таблетки) в сут в течение 7 дней.

Неделя 2 (дни 8-14): рекомендуемая доза - 10 мг (1 таблетка) в сут в течение 7 дней.

Неделя 3 (дни 15-21): рекомендуемая доза - 15 мг (1.5 таблетки) в сут в течение 7 дней.

Начиная с 4 недели: рекомендуемая доза - 20 мг (2 таблетки) в сут.

Для снижения риска нежелательных реакций титрование дозы до оптимальной - 20 мг производится путем еженедельного ее повышения на 5 мг.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг (2 таблетки) в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкими нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин) изменения дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг. Если она хорошо переносится в течение как минимум 7 дней, то ее можно увеличить до 20 мг/сут согласно стандартной схеме.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК 5-29 мл/мин) суточная доза составляет 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется.

Данные по применению мемантина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Не рекомендуется назначать Мемантин-Рихтер пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста

На основании клинических данных рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет, как описано выше, составляет 20 мг (2 таблетки) в сут.

Дети и подростки

Мемантин-Рихтер не рекомендован детям до 18 лет (из-за недостаточного количества данных об эффективности и безопасности).

Повышенная чувствительность к клонидину, AV-блокада II и III степени, СССУ, выраженная синусовая брадикардия, выраженные атеросклеротические изменения сосудов головного мозга, кардиогенный шок, депрессия, облитерирующие заболевания периферических артерий, одновременное применение трициклических антидепрессантов, этанола, беременность, период лактации.

• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• врожденная непереносимость галактозы;
• дефицит лактазы или синдром нарушенного всасывания глюкозы/галактозы;
• беременность, период лактации;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• гиперчувствительность.

С осторожностью применяют у пациентов с тиреотоксикозом, эпилепсией, при инфаркте миокарда (в т.ч. в анамнезе), сердечной недостаточности III-IV функционального класса NYHA, судорожным синдромом в анамнезе, при одновременном применении антагонистов NMDA-рецепторов (амантадин, кетамин, декстрометорфан), при наличии факторов, повышающих рН мочи (резкая смена диеты, обильный прием желудочных буферов), при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, неконтролируемой артериальной гипертензии, почечной недостаточности, печеночной недостаточности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, седативный эффект; часто - головная боль, депрессия, нарушение сна; нечасто - парестезия, нарушение восприятия, галлюцинации, ночные кошмары; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны органа зрения: редко - снижение продукции слезной жидкости; частота неизвестна - нарушение аккомодации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - синусовая брадикардия, синдром Рейно; редко - AV-блокада; частота неизвестна - брадиаритмия.

Со стороны дыхательной системы: редко - сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - сухость слизистой оболочки полости рта; часто - запор, тошнота, боль в слюнных железах, рвота; редко - псевдообструкция толстой кишки; частота неизвестна - гепатит.

Со стороны репродуктивной системы: часто - эректильная дисфункция; редко - гинекомастия; частота неизвестна - снижение либидо.

Со стороны кожных покровов: нечасто - зуд, сыпь (в т.ч. крапивница); редко - алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - судороги мышц нижних конечностей, боли в суставах.

Прочие: частота неизвестна - тромбоцитопения, увеличение массы тела, слабоположительная реакция Кумбса, лихорадка, синдром отмены.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипергликемия; частота неизвестна - изменение функциональных проб печени.

Нежелательные явления, представленные ниже, распределены по системно-органным классам и частоте встречаемости. Определение категорий частоты нежелательных явлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований мемантина и пострегистрационного наблюдения.

Инфекции и инвазии: нечасто - грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Психические расстройства: часто - сонливость; нечасто - спутанность сознания, галлюцинации¹; частота неизвестна - психотические реакции².

Со стороны нервной системы: часто - нарушение равновесия, головокружение, головная боль; нечасто - нарушения походки; очень редко - эпилепсия.

Со стороны сердца : нечасто - сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы: часто - повышение АД; нечасто - венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - рвота; частота неизвестна - панкреатит².

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - нарушение функциональных проб печени; частота неизвестна - гепатит.

Системные реакции: нечасто - утомляемость.

¹ Галлюцинации наблюдались преимущественно у пациентов с болезнью Альцгеймера тяжелой степени.

² В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения.

При болезни Альцгеймера могут возникать депрессия, суицидальные мысли и попытки. В рамках пострегистрационного применения такие явления возникали у пациентов, принимавших мемантин.

Антигипертензивное средство центрального действия. Механизм действия обусловлен стимуляцией постсинаптических α₂-адренорецепторов сосудодвигательного центра продолговатого мозга и уменьшает поток симпатической импульсации к сосудам и сердцу на пресинаптическом уровне. Гипотензивный эффект обусловлен снижением ОПСС, уменьшением ЧСС и сердечного выброса.

При быстром в/в введении возможно кратковременное повышение АД, обусловленное стимуляцией постсинаптических α₁-адренорецепторов сосудов. Увеличивает почечный кровоток; повышая тонус сосудов мозга, уменьшает мозговой кровоток; оказывает выраженное седативное действие.

Продолжительность терапевтического эффекта - 6-12 ч.

Появляется все больше доказательств того, что нарушение работы глутаматергической нейротрансмиссии, в частности N-метил-D-аспартат-рецепторов (NMDA-рецепторов), способствует как возникновению симптомов, так и прогрессированию нейродегенеративной деменции.

Мемантин является потенциалзависимым неконкурентным антагонистом NMDA-рецепторов с умеренной аффинностью к ним. Он оказывает модулирующее действие при патологически повышенных тонических концентрациях глутамата, которые могут приводить к нейрональной дисфункции. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал и улучшает процесс передачи нервного импульса. Улучшает когнитивные процессы и повышает повседневную активность.

После приема внутрь быстро абсорбируется, C_max достигается через 1-5 ч. Связывание с белками - 20-40%. Проникает через ГЭБ, плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени около 50% абсорбировавшейся дозы. Выводится с мочой 40-60% (50% в неизмененном виде), оставшаяся часть - через кишечник. T_1/2- 12-16 ч.

При нарушении функции почек Т_1/2 - до 41 ч.

Всасывание

После приема внутрь мемантин быстро и полностью всасывается. Абсолютная биодоступность составляет примерно 100%. Среднее время достижения C_max в плазме крови (Т_max) составляет от 3 до 8 ч. Отсутствуют данные о влиянии пищи на всасывание мемантина.

Распределение

Суточная доза 20 мг создает C_ss мемантина в плазме крови в пределах 70-150 нг/мл (0.5-1 мкмоль/л) с большими индивидуальными вариациями. Соотношение средней концентрации мемантина в спинномозговой жидкости (СМЖ) к концентрации в плазме при применении в суточной дозе 5-30 мг составляет 0.52. V_d составляет около 10 л/кг. Связывание мемантина с белками плазмы составляет примерно 45%.

Метаболизм

В организме около 80% циркулирующих родственных мемантину соединений присутствуют в виде родоначальников класса. Основные метаболиты: N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из этих метаболитов не активен в отношении NMDA-рецепторов. В лабораторных условиях (in vitro) опосредуемый цитохромом Р450 метаболизм не выявлен.

Выведение

В исследовании при приеме внутрь ¹⁴С-мемантина в среднем 84 % принятой внутрь дозы выводилось в течение 20 суток, при этом более 99% выводилось почками.

У пациентов с нормальной функцией почек кумуляции препарата не отмечено. Мемантин выводится моноэкспоненциально с T_1/2 60-100 ч. Мемантин выводится почками, причем 57-82% выводится в неизмененном виде. У здоровых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cl_tot) составляет 170 мл/мин/1.73 м², часть которого обусловлена канальцевой секрецией. Почечное выведение также включает канальцевую реабсорбцию, опосредованную, возможно, катионными транспортными белками. Скорость почечного клиренса мемантина может снижаться при защелачивании мочи (pH 7-9). Защелачивание мочи может быть вызвано резким изменением диеты, например, при переходе с мясной пищи на вегетарианскую или из-за чрезмерного приема щелочных желудочных буферов.

Линейность/нелинейность

В диапазоне доз 10-40 мг у здоровых добровольцев выявлена линейность фармакокинетики.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики

При ежедневном приеме мемантина в дозе 20 мг его концентрация в СМЖ равна значению k_i (константа ингибирования), которое в лобных отделах коры головного мозга составляет 0.5 мкмоль/л.

Клинические данные о применении при беременности отсутствуют.

Результаты исследований на животных показывают, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим или несколько более высоких, возможно замедление внутриутробного роста плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата Мемантин-Рихтер при беременности не рекомендуется и возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Данные о проникновении мемантина в грудное молоко отсутствуют, однако, принимая во внимание липофильность вещества, этого нельзя исключить. Женщинам, принимающим Мемантин-Рихтер, следует отказаться от грудного вскармливания.

Клинические данные о влиянии на фертильность отсутствуют.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Противопоказано применение у детей в возрасте до 18 лет (из-за недостаточного количества данных об эффективности и безопасности).

На основании клинических данных рекомендуемая доза для пациентов старше 65 лет, как описано выше, составляет 20 мг (2 таблетки) в сут.

С осторожностью следует назначать клонидин при депрессии (в т.ч. в анамнезе), ИБС (особенно недавно перенесенном инфаркте миокарда), тяжелой хронической сердечной недостаточности, цереброваскулярных заболеваниях, нарушениях внутрисердечной проводимости (в т.ч. брадиаритмии легкой и средней степени), нарушении периферического кровообращения, полиневропатии, выраженных атеросклеротических изменениях сосудов головного мозга, запоре, хронической почечной недостаточности, печеночной недостаточности, одновременном применении трициклических антидепрессантов, сахарном диабете.

Прекращение приема клонидина следует проводить постепенно, снижая дозу в течении 7-10 дней. Резкая отмена может привести к синдрому отмены (беспокойство, ощущение сердцебиения, резкий подъем АД, нервозность, тремор, головная боль, тошнота). При развитии синдрома отмены сразу же возвращаются к приему препарата и в дальнейшем его отменяют постепенно, заменяя другими антигипертензивными средствами. Для предупреждения синдрома отмены клонидин нельзя назначать пациентам, не имеющим условий для его регулярного приема.

У пациентов с сахарным диабетом может потребоваться повышение дозы гипогликемических лекарственных средств.

Клонидин не эффективен при феохромоцитоме.

При одновременном применении с бета-адреноблокаторами и необходимости отмены обоих препаратов, сначала постепенно отменяются бета-адреноблокаторы, затем клонидин.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует помнить, что клонидин снижает продукцию слезной жидкости.

При нарушении функции почек или печени следует более тщательно контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с эпилепсией, судорогами в анамнезе или у пациентов с предрасположенностью к эпилепсии.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими блокаторами NMDA-рецепторов, включая амантадин, кетамин и декстрометорфан. Эти соединения действуют на ту же рецепторную систему, что и мемантин, вследствие чего нежелательные реакции (преимущественно со стороны ЦНС) могут быть более частыми или выраженными.

Из-за некоторых факторов, которые могут повысить pH мочи требуется тщательное наблюдение за пациентом. К подобным факторам относятся: резкие изменения в диете, например, переход от мясной диеты к вегетарианской, или чрезмерное потребление щелочных желудочных буферов. Также к повышению pH мочи могут привести почечный тубулярный ацидоз (ПТА) или тяжелые инфекции мочевыводящих путей, вызванные Proteus spp.

Из большинства клинических исследований исключались пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе, декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью (III-IV функциональный класс по NYHA) или неконтролируемой артериальной гипертензией.

Данные по таким пациентам ограничены, поэтому они требуют тщательного наблюдения врача.

Если пациент госпитализирован в стационар, то следует сообщить лечащему врачу о приеме препарата Мемантин-Рихтер.

Если пациент забыл принять очередную таблетку препарата Мемантин-Рихтер, то следует подождать и принять следующую таблетку в обычное время. Не принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную таблетку.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Болезнь Альцгеймера средней или тяжелой степени обычно нарушает способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Мемантин может вызывать нежелательные реакции со стороны ЦНС (спутанность сознания, галлюцинации, психотические реакции, головокружение, головная боль, сонливость, пароксизмы), которые также могут оказывать влияние на эти способности. Таким образом, не рекомендуется заниматься данными видами деятельности; за амбулаторными пациентами следует установить специальный уход.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими ЦНС, возможно взаимное усиление депримирующего влияния на ЦНС и развитие депрессивных расстройств.

Гипотензивный эффект клонидина ослабляют трициклические антидепрессанты, анорексигенные (за исключением фенфлурамина), симпатомиметические средства, НПВС и нифедипин; повышают - вазодилататоры, диуретики, антигистаминные средства.

Бета-адреноблокаторы и сердечные гликозиды повышают риск развития брадикардии или (в отдельных случаях) приводят к развитию AV-блокады.

При одновременном применении с атенололом, пропранололом развивается аддитивный гипотензивный эффект, седативное действие, сухость во рту.

Имеются сообщения об уменьшении эффективности леводопы и пирибедила у пациентов с болезнью Паркинсона.

При одновременном применении с празозином возможно изменение гипотензивного действия клонидина.

При одновременном применении с циклоспорином сообщалось о повышении концентрации циклоспорина в плазме крови.

При одновременном применении гормональных контрацептивов для приема внутрь возможно усиление седативного действия клонидина.

Клонидин усиливает миорелаксирующее действие толперизона, анксиолитическое действие тофизопама, прессорный эффект фенилэфрина.

При одновременном применении с миртазапином возможно развитие гипертонического криза.

Одновременное применение клонидина с галоперидолом усиливает угнетение ЦНС.

При одновременном применении с сульпиридом эффект клонидина усиливается.

Клонидин ослабляет гипогликемическое действие гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Фармацевтическое взаимодействие

Не применимо.

Фармакокинетическое взаимодействие

В фармакокинетических исследованиях однократный прием мемантина здоровыми добровольцами не приводил к фармакокинетическому взаимодействию с глибенкламидом, метформином или донепезилом. Клинические исследования у здоровых добровольцев не выявили влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Мемантин не ингибирует изоферменты CYP1A2, 2А6, 2С9, 2D6, 2Е1, 3А, флавинсодержашую монооксигеназу, эпоксидгидролазу или сульфатирование in vitro.

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременный прием препарата с леводопой, агонистами допаминовых рецепторов и м-холиноблокирующими средствами может усиливать их действие.

При одновременном применении мемантина с барбитуратами и нейролептиками действие последних может снижаться.

Одновременное применение мемантина и противосудорожных средств, дантролена или баклофена может изменить их действие, поэтому может потребоваться индивидуальная коррекция дозы последних.

Мемантин и амантадин относятся к группе антагонистов NMDA-рецепторов. Вследствие риска фармакотоксического психоза следует избегать одновременного применения мемантина с амантадином. Данный риск также характерен для кетамина и декстрометорфана. Описан случай такого взаимодействия мемантина и фенитоина.

Для транспорта циметидина, ранитидина, хинидина, хинина и никотина в организме используется одна и та же почечная катионная система, что может обуславливать взаимодействие этих препаратов с мемантином, приводя к увеличению его концентрации в плазме крови. Одновременный прием с мемантином может приводить к повышению концентрации циметидина, ранитидина, прокаинамида, хинидина, хинина и никотина.

Одновременный прием мемантина может приводить к снижению концентрации гидрохлоротиазида.

В пострегистрационных исследованиях были описаны отдельные случаи повышения МНО (соотношение протромбинового времени пациента и протромбинового времени стандартной плазмы с поправкой на активность используемого тромбопластина) у пациентов, одновременно принимавших варфарин и мемантин. Несмотря на отсутствие причинно-следственной связи, рекомендуется тщательное наблюдение за протромбиновым временем или МНО у пациентов, одновременно принимающих непрямые антикоагулянты.

Пациент должен сообщить врачу или фармацевту в случае приема в настоящее время или недавно каких-либо других препаратов.

В процессе проводимых клинических исследований и постмаркетингового исследования препарата было получено ограниченное количество информации о передозировках.

Симптомы: При достаточно больших передозировках (200 мг однократно или более 100 мг в сутки в течение 3 дней) были выявлены следующие симптомы: слабость, утомляемость, диарея или отсутствие симптомов. При передозировке менее 140 мг или при неизвестной передозировке были выявлены следующие нежелательные явления со стороны нервной системы (спутанность сознания, сонливость, головокружение, ажитация, агрессия, галлюцинации и нарушение походки) и со стороны ЖКТ (рвота и диарея).

В наиболее серьезных случаях передозировки пациент выживал после приема более чем 2000 мг мемантина с нежелательными явлениями со стороны нервной системы (кома в течение 10 дней, диплопия, ажитация). Пациент получал симптоматическую терапию и плазмаферез и восстановился без каких-либо последствий.

Другой описанный случай серьезной передозировки - 400 мг однократно. Пациент выздоровел без последствий. Отмечались реакции со стороны нервной системы: беспокойство, психоз, зрительные галлюцинации, ступор, сонливость, бессознательное состояние.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение. Специфического антидота при интоксикации мемантином не существует. Проводить стандартные процедуры по эвакуации препарата путем промывания, использование активированного угля, форсированного диуреза, средств, защелачивающих мочу. В случае появления симптомов сверхраздражения центральной нервной системы симптоматическая терапия должна быть подобрана крайне аккуратно.