Клофранил и Фемостон 1

Взрослые:

• лечение депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой: эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями: депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы;
• обсессивно-компульсивные синдромы;
• хронический болевой синдром;
• фобии и панические атаки;
• катаплексия, сопутствующая нарколепсии.

Дети и подростки:

• обсессивно-компульсивный синдром (ОКС);
• ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет и при условии исключения органических причин заболевания).

• заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
• профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

Назначают внутрь (во время или после еды).

Дозы устанавливают индивидуально. При депрессиях, ОКС, фобиях начинают с 75 мг (25 мг 2-3 раза/сут). В течение первой недели дозу постепенно увеличивают до 150 мг/сут (при тяжелых депрессиях, резистентных к терапии, дозу увеличивают до 300 мг), разделенную на 2-3 приема. После выраженного улучшения больного переводят на поддерживающую дозу - 100 мг (25 мг 2-4 раза/сут).

У пожилых пациентов начальная суточная доза - 10 - 12,5 мг (1/2 таблетки); постепенно, в течение 10 дней, дозу повышают до 30-50 мг/сут.

При катаплексии, сопутствующей нарколепсии -25-75 мг/сут. При хронических болевых синдромах - внутрь, в дозе 10-150 мг/сут, с учетом сопутствующего назначения больному анальгетиков, а также возможности снижения вводимой дозы последних. Панические атаки, агорафобия: начальная доза 10-12,5 мг в сутки. Затем, в зависимости от переносимости дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Суточная доза может составлять от 25 мг до 100 мг. При необходимости возможно повышение дозы до 150 мг в сутки. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.

Дети и подростки. Обсессивно-компульсивные синдромы: начальная доза составляет 12.5 мг. В течение первых 2-х недель дозу постепенно повышают, с учетом переносимости, до достижения суточной дозы либо равной 100 мг. либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше. В течение последующих нескольких недель дозу продолжают постепенно повышать до достижения суточной дозы либо равной 200 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше.

Ночной энурез: начальная суточная доза Анафранила для детей в возрасте 5-8 лет составляет 20-30 мг; для детей в возрасте 9-12 лет - 25-50 мг; для детей старше 12 лет - 25-75 мг. Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых полностью отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Клофранила назначают раньше - в 16 часов. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Клофранила.

Препарат принимают внутрь ежедневно, в непрерывном режиме по 1 таб./сут (желательно в одно и то же время суток), независимо от приема пищи.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием препарата. В первые 14 дней принимают ежедневно по 1 таблетке белого цвета (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой "1"), содержащей 1 мг эстрадиола, а в оставшиеся 14 дней - ежедневно по 1 серой таблетке (из половины упаковки со стрелкой, помеченной цифрой "2"), содержащей 1 мг эстрадиола и 10 мг дидрогестерона.

Прием препарата должен продолжаться без перерыва, сразу после окончания 28-дневного цикла следует начинать следующий цикл приема препарата.

Для начала и продолжения лечения ЗГТ расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов, комбинацию эстрадиол и дидрогестерон + эстрадиол следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение наименьшего периода времени: непрерывный и последовательный прием данной комбинации следует начинать с препарата Фемостон 1; в зависимости от клинического ответа в дальнейшем дозу гормонов можно корректировать в соответствии с индивидуальной потребностью; если жалобы, связанные с дефицитом эстрогенов, сохраняются, дозу действующих веществ можно увеличить и начать применение препарата Фемостон 2.

При переходе с другого непрерывного последовательного или циклического режима приема препарата, следует закончить текущий цикл, а затем перейти на препарат Фемостон 1.

Женщинам, не получавшим ранее ЗГТ, или при переходе с другого непрерывного комбинированного режима ЗГТ прием препарата Фемостон 1 следует начинать в любой день.

Если пациентка пропустила прием очередной дозы, таблетку необходимо принять в течение 12 ч после обычного времени приема. Если прошло более 12 ч, пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность "прорывных" маточных кровотечений или "мажущих" кровянистых выделений.

• повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина;
• одновременное применение ингибиторов МАО (МАО), а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• врожденный синдром удлинения QT-интервала;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 5 лет.

С осторожностью: судорожный синдром (в т.ч. в анамнезе), шизофрения (возможно обострение продуктивной симптоматики), органические заболевания головного мозга, пожилой возраст, одновременный прием нейролептиков, хр. алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами, сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости, в т.ч. AV блокада I-III ст., аритмия), внутриглазная гипертензия, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, тяжелые заболевания печени, опухоли мозгового слоя надпочечников (в т.ч. феохромоцитома, нейробластома), гипертиреоз или одновременный прием препаратов гормонов щитовидной железы, хронический запор, угнетение костно-мозгового кроветворения.

• диагностированный или предполагаемый рак молочной железы;
• диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
• диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (ИМТ более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложненные поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий;
• выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам/тромбоэмболиям (например, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, наличие антифосфолипидных антител (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в т.ч. злокачественные опухоли печени;
• порфирия;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• гиперчувствительность к дидрогестерону, эстрадиолу и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Прием препарата Фемостон 1 следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушений функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся на фоне применения препаратов для ЗГТ мигренеподобной головной боли.

С осторожностью

Применение препаратов для ЗГТ, в т.ч. препарата Фемостон 1, требует соблюдения мер предосторожности при наличии какого-либо из перечисленных ниже заболеваний/состояний и факторов риска:

• лейомиома матки, эндометриоз;
• наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени;
• сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Применение препарата с осторожностью требуется:

• у пациенток с хронической сердечной недостаточностью и/или с почечной недостаточностью;
• при наличии факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий в семейном анамнезе - тромбоз или тромбоэмболические осложнения у родственников 1-й степени родства в возрасте менее 50 лет (у таких пациенток следует провести скрининг, предварительно уведомив, что с помощью скрининга можно выявить только часть тромбофилических нарушений).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, сонливость или бессонница, страх, тревога, психомоторное возбуждение, агрессивность, парестезии, мелкий тремор, гипертонус мышц, нарушение речи, атаксия, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, деперсонализация, снижение концентрации внимания, делирий, у больных в депрессивной фазе возможно развитие маниакальных расстройств, «кошмарные» сновидения, реже - судорожные припадки, миоклония. экстрапирамидные расстройства, ажитация.

Со стороны органов чувств: парез аккомодации, нечеткость зрительного восприятия (пелена перед глазами), изменение вкуса, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту. анорексия. тошнота, рвота, диарея, изменение функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха, запоры, повышение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, синусовая тахикардия, изменения на ЭКГ, очень редко - нарушение внутрисердечной проводимости, в т.ч. расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, изменение интервала P-Q. блокада ножек пучка Гиса, желудочковая тахикардия (типа "torsadesdepoints"), особенно на фоне гипокалиемии, повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны эндокринной системы:очень часто - повышение массы тела, нарушение либидо и потенции, дисменорея; часто – галакторея, увеличение молочных желез; очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Аллергические реакции: зуд, фотосенсибилизация, "приливы" крови к коже лица, ощущение тепла или холода, гиперпирексия.

Прочие: петехии, алопеция, увеличение частоты возникновения кариеса зубов. При длительном лечении, особенно в высоких дозах, при резком прекращении лечения, возможно развитие синдрома отмены: головная боль, боль в брюшной полости, тошнота, рвота, диарея, а также раздражительность, нарушение сна с яркими, необычными сновидениями, повышенная возбудимость.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией эстрадиол/дидрогестерон, наиболее часто встречались: головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желез и боль в спине.

В клинических исследованиях (n=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - кандидоз влагалища; нечасто - цистит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - увеличение размера миомы.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко - гемолитическая анемия*.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность к действующим и вспомогательным веществам в составе препарата.

Нарушения психики: часто - депрессия, нервозность; нечасто - изменение либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - мигрень, головокружение; редко - менингиома*.

Со стороны органа зрения: редко - увеличение кривизны роговицы*, непереносимость контактных линз*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - венозная тромбоэмболия*, артериальная гипертензия, болезнь периферических сосудов, варикозное расширение вен; редко - инсульт*.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе; часто - тошнота, рвота, метеоризм; нечасто - диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - нарушение функции печени (иногда в сочетании с желтухой, астенией или недомоганием и болью в животе), заболевания желчного пузыря.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожные аллергические реакции (в т.ч. кожная сыпь, крапивница, кожный зуд); редко - ангионевротический отек, узловатая эритема*, сосудистая пурпура; хлоазма или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приема препарата*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в спине.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - напряжение/болезненность молочных желез; часто - нарушение менструального цикла (включая "мажущие" кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, нерегулярные менструации, дисменорею), боль внизу живота, изменение влагалищной секреции; нечасто - увеличение молочных желез, предменструальный синдром.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.

* Нежелательные эффекты, представленные в спонтанных сообщениях, но не наблюдавшиеся в клинических исследованиях.

Другие нежелательные реакции, вызванные применением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол + дидрогестерон)

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: эстрогензависимые доброкачественные и злокачественные новообразования, в т.ч. рак эндометрия и рак яичников; увеличение размера менингиомы.

Со стороны иммунной системы: системная красная волчанка.

Со стороны обмена веществ: гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: вероятность развития деменции, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны сосудов: артериальная тромбоэмболия.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: недержание мочи.

Со стороны половых органов и молочной железы: фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Врожденные и наследственные нарушения: ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации тиреоидных гормонов в плазме крови.

Клофранил - трициклический антидепрессант из группы неизбирательных ингибиторов нейронального захвата моноаминов. Обладает выраженным тимоаналептическим действием, относится к антидепрессантам сбалансированного действия (сочетание психостимулирующего и анксиолитического, седативного действия). Механизм антидепрессивного действия кломипрамина связан со способностью тормозить обратный захват норадреналина и серотонина соответствующими нейронами (обратный захват серотонина снижается в большей степени, чем на фоне других трициклических антидепрессантов). При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях.

Обладает выраженным центральным и периферическим альфа-адреноблокирующим, а также М-холиноблокирующим, Н1-гистаминоблокирующим действием. Оказывает центральное анальгетическое, антибулемическое действие, эффективен при ночном недержании мочи. Психостимулирующее действие выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативное - слабее, чем у амитриптилина. Антидепрессивный эффект проявляется уже на 1 неделе применения.

Эстрадиол, входящий в состав препарата Фемостон 1, идентичен эндогенному эстрадиолу человека, который является наиболее активным эстрогеном.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в женском организме в перименопаузе (при начале терапии не ранее чем через 6 месяцев после последней менструации) и в постменопаузе, и уменьшает выраженность клинических проявлений постменопаузы в течение первых недель лечения.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) препаратом Фемостон 1 предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон - прогестаген, эффективный при приеме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность.

При проведении ЗГТ включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный действием эстрогена риск развития гиперплазии эндометрия.

Абсорбция - быстрая, практически 100%, биодоступность - около 50% (эффект "первого прохождения" через печень). После однократного приема внутрь 50 мг препарата С_max кломипрамина достигается за 4 ч, а его десметилированного метаболита (являющегося мощным ингибитором обратного захвата норадренатина) - за 4-24 ч. У больных, получавших кломипрамин в дозе 25 мг 3 раза в день, Css в плазме создается к концу первой недели лечения и составляет: для кломипрамина и десметилкломипрамина - 113 и 184 нг/мл, соответственно, а у больных, принимающих 75 мг один раз в день вечером, соответственно, 70 и 81 нг/мл. Связь с белками плазмы высокая - 97.6%. Объем распределения - 12-17 л/кг. Концентрация в спинномозговой жидкости - 2% от таковой в плазме крови, в материнском молоке - аналогична плазменной. Т_1/2 - 21 ч. У больных с депрессиями возможно удлинение Т_1/2 до 36 ч. Почками выводится 2/3 в виде водорастворимых соединений и приблизительно 1/3 - через кишечник. Количество неизмененного кломипрамина и его активного метаболита, выделяемых почками, составляет не более 1% от принятой дозы, остальное выводится в виде гидроксилированных метаболитов.

Эстрадиол

Всасывание

Всасывание эстрадиола зависит от размера частиц, микронизированный эстрадиол быстро всасывается из ЖКТ.

Распределение

Эстроген можно обнаружить как в связанном, так и в свободном состоянии. Около 98-99% дозы эстрадиола связывается с белками плазмы крови, из которых 30-52% с альбумином и около 46-69% с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ).

При ежедневном приеме препарата Фемостон 1 концентрация эстрадиола в плазме крови достигает постоянной величины примерно через 5 суток. Обычно данный показатель достигается в течение 8-11 суток после начала терапии.

Эстрогены выделяются с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь эстрадиол активно метаболизируется в печени. Основными неконъюгированными и конъюгированными метаболитами являются эстрон и эстрона сульфат, обладающие эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Т_1/2 составляет 10-16 ч.

Дидрогестерон

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Значения T_max для дидрогестерона варьируют от 30 мин до 2.5 ч. Абсолютная биодоступность дидрогестерона - 28%.

Распределение

Более 90% дидрогестерона и 20-α-дигидродидрогестерона (ДГД) связываются с белками плазмы крови.

Для препарата характерна линейная фармакокинетика при одно- и многократном приеме внутрь в диапазоне доз от 2.5 мг до 10 мг. Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и ДГД не меняются при приеме многократных доз.

C_ss дидрогестерона достигается через 3 сут после начала приема препарата.

Метаболизм

Основным метаболитом дидрогестерона является ДГД. C_max ДГД в плазме крови достигается приблизительно через 1.5 ч после приема препарата. Концентрация ДГД в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC и C_max ДГД к дидрогестерону составляют около 40 и 25, соответственно.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение

Т_1/2 составляет для дидрогестерона 5-7 ч, для ДГД - 14-17 ч. Полностью дидрогестерон выводится через 72 ч. В среднем, 63% принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс - 6.4 л/мин. ДГД определяется в моче преимущественно в виде конъюгатов глюкуроновой кислоты.

Противопоказан при беременности, в период грудного вскармливания.

Применение препарата Фемостон 1 во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

При возникновении беременности на фоне приема препарата, следует немедленно прекратить его применение.

Препарат Фемостон 1 не применяют у женщин репродуктивного возраста.

Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Применение у детей старше 5 лет возможно согласно режиму дозирования.

До начаза терапии Клофранилом при ночном энурезе у детей и подростков следует оценить соотношение потенциальной пользы и риска для пациента. Следует учитывать возможность проведения азьтернативной терапии.

Депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. Клофранил может усиливать тревожные расстройства, особенно в начале терапии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с бензодиазепинами или нейролептическам и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу препарата).

Клофранил может снижать порог судорожной активности, поэтому следует учитывать возможность возникновения судорожных припадков у больных с таковыми в анамнезе, и у той категории больных, которые предрасположены к этому из-за возраста или травм. В период лечения необходим контроль периферической крови из-за риска развития агранулоцитоза, а также контроль артериального давления.

Лечение Клофранилом в пожилом возрасте должно проходить под тщательным контролем функции печени и сердечно-сосудистой системы и, с применением минимальных доз препарата, повышая их постепенно, во избежание развития делириозных расстройств, гипомании и других осложнений.

Пациенты с депрессивной фазой могут перейти в маниакальную стадию.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.

Во время приема Клофранила запрещается прием алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема Клофранила запрещается вождение транспортных средств, обслуживание механизмов и других видов работ, требующих повышенной концензрации внимания, а также прием алкоголя.

Препарат назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. У всех пациенток, получающих ЗГТ, по меньшей мере, 1 раз в год требуется проведение оценки соотношения польза/риск. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приема препарата превышает риск развития нежелательных реакций. Опыт применения препарата у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с ЗГТ в случае преждевременной менопаузы, ограничены. Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение польза/риск у них может быть более благоприятным, чем у женщин пожилого возраста.

Медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приема препарата Фемостон 1 необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в т.ч. молочных желез) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время приема препарата Фемостон 1 рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желез. Женщины должны быть проинформированы о тех возможных изменениях молочных желез, о которых требуется сообщить лечащему врачу.

При наличии в семейном анамнезе у родственников 1-й линии родства тромбозов или тромбоэмболий в возрасте менее 50 лет на фоне приема препарата для ЗГТ необходимо тщательное медицинского наблюдение.

Применение эстрогенов может повлиять на результаты следующих лабораторных тестов: определение толерантности к глюкозе, исследование функций щитовидной железы и печени.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует отменить, если установлено наличие противопоказаний, а также в следующих случаях:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение АД;
• начало головных болей по типу мигрени;
• беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с пациентками, не получающими терапию; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, в связи с повышенным риском развития рака эндометрия. Циклическое применение прогестагена (по крайней мере, в течение 12 дней 28-дневного цикла), или применение непрерывного комбинированного режима ЗГТ у женщин с сохраненной маткой предотвращает повышение риска гиперплазии и рака эндометрия, связанного с приемом эстрогена.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового (УЗ) скрининга, при необходимости - проведение гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения из влагалища

В первые месяцы приема препарата могут отмечаться "прорывные" кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с 1.3-3-кратным риском развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Развитие такого явления наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ.

При наличии тромбоэмболических осложнений у родственников 1-й степени родства в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе, необходимо проводить исследование гемостаза (в ходе скрининга выявляется только часть нарушений системы свертывания крови). Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение препарата Фемостон 1 с точки зрения соотношения польза/риск. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии препарат Фемостон 1 не назначают.

При выявлении наследственной или приобретенной предрасположенности к артериальным или венозным тромбозам (например, гипергомоцистеинемия, дефицит протеина С, дефицит протеина S, дефицит антитромбина III и т.д., а также их сочетание) и/или наличии таких состояний в семейном анамнезе (у родственников 1-й линии родства) прием препарата Фемостон 1 противопоказан в виду увеличения риска развития тромбоза и тромбоэмболии, в т.ч. венозной.

В большинстве случаев к факторам риска развития ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.

Для предотвращения ВТЭ после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о профилактических мерах.

В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4-6 недель до этого следует прекратить и не возобновлять прием препарата Фемостон 1 до полного восстановления двигательной активности женщины.

Если ВТЭ развивается уже после начала терапии, следует прекратить прием препарата, а пациентки должны быть информированы, что они должны немедленно обратиться к своему врачу в случае появления любого из симптомов, свидетельствующих о возможном тромбозе или тромбоэмболии (например, болезненность или отечность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы

У женщин, длительно получавших ЗГТ содержащими только эстроген или комбинированными (эстроген + гестаген) препаратами, увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии.

Увеличение риска зависит от длительности применения ЗГТ. У женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2 раз.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Инициатива Женского Здоровья (WHI)) и эпидемиологических исследований показали повышение риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные препараты для ЗГТ (эстроген + гестаген). Данное повышение становится заметным после приблизительно трех лет терапии.

На фоне приема препаратов для ЗГТ может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Эпидемиологические данные, полученные в результате проведения крупномасштабного мета-анализа, свидетельствуют о незначительном повышении риска развития рака яичников для женщин, получающих ЗГТ в виде комбинированных препаратов или содержащих только эстроген.

Данные исследования (повышение риска) становятся более очевидными при длительности терапии более пяти лет, а после ее прекращения риск постепенно снижается со временем. Результаты ряда других исследований, в т.ч. WHI, указывают на то, что комбинированная ЗГТ связана с аналогичным или несколько меньшим риском развития рака яичников.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1.5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении ЗГТ не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста, времени наступления менопаузы или продолжительности терапии. Однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск возникновения инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не было получено свидетельств защитного действия ЗГТ против инфаркта миокарда у женщин с/без ИБС, которые получали комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном или только эстрогеном.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном. Относительный риск ИБС во время применения комбинированной ЗГТ эстрогеном и прогестагеном незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ИБС сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ИБС из-за приема комбинированной ЗГТ у здоровых женщин предменопаузного возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом. Риск немного выше у женщин в возрасте старше 60 лет.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца. Данной группе пациенток следует находиться под медицинским наблюдением.

Пациенткам с гипертриглицеридемией на фоне приема препаратов для ЗГТ, также следует находиться под медицинским наблюдением, т.к. имеются сообщения об очень редких случаях значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (измеряется определением йода, связанного с белками плазмы), концентрации тироксина (Т4) - хроматографический или радиоиммунный анализ или трийодтиронина (Т3) - радиоиммунный анализ. Тест захвата меченного трийодтиронина показывает повышенную концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободных гормонов Т3 и Т4 обычно не изменяются. Концентрации других связывающих белков в плазме крови (например, транскортин и глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикоидов и половых гормонов.

Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренина, α-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение ЗГТ (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Препарат Фемостон 1 не является контрацептивным средством.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами.

Клофранил усиливает угнетающее действие на ЦНС следующих препаратов: нейролептиков, седативных и снотворных средств, противосудорожных препаратов, наркотических анальгетиков. средств для общей анестезии, алкоголя; проявляет синергизм при взаимодействии с другими антидепрессантами.

При совместном применении Клофранила с нейролептиками (фенотиазинами), бензодиазепинами, и/или антихолинергическими препаратами может возникнуть фебрильная температурная реакция, паралитическая кишечная непроходимость.

Клофранил усиливает гипертензивные эффекты катехоламинов и других адреностимуляторов, что повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, выраженного повышения артериального давления: но ингибирует эффекты препаратов воздействующих на высвобождение норадреназина.

Клофранил может снижать антигипертензивное действие гуанетидина и препаратов со сходным механизмом действия, а также ослаблять эффект противосудорожных средств.

При одновременном применении Клофранила и антикоагулянтов - производных кумарина или Индандиона - возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

При одновременном приеме Клофранила и циметидина возможно повышение концентрации в плазме кломипрамина с возможным развитием токсических эффектов.

Индукторы микросомазьных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин) снижают плазменные концентрации кломипрамина.

Клофранил усиливает действие противопаркинсонических средств и других лекарственных средств, вызывающих экстрапирамидные реакции.

Хинидин замедляет метаболизм Клофранила. Метилфенидат увеличивает плазменные концентрации кломипрамина.

Совместное применение Клофранила с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегиддегидрогеназы может спровоцировать делирий.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные средства могут повышать биодоезупность Клофранила; пимозид и пробукол могут усиливать сердечные аритмии. Клофранил может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами; совместное применение с лекарственными средствами для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза.

Одновременный прием Клофранила с ингибиторами МАО может привести к летальному исходу. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и трициклическнми антидепрессантами должен составлять не менее 14 дней!

Снижение эффективности эстрогена и прогестагена

Метаболизм эстрогена и прогестагена может усиливаться при одновременном приеме с препаратами-индукторами микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р450 (изоферментов CYP2В6, 3А4, 3А5, 3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными препаратами (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогена и прогестагена через изофермент CYP3А4.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, А5, А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения препарата и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других лекарственных средств

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных средств за счет конкурентного связывания с ферментами (CYP450), участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для препаратов с узкой широтой терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, 3А3), фентанил (CYP3А4) и теофиллин (CYP1A2), т.к. данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приемом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофилина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились.

Симптомы: сонливость, ступор, кома, атаксия, бессонница, возбуждение, гиперрефлексия, мышечная ригидность, хореоатетоз, судороги, снижение АД, тахикардия, аритмии, внутрижелудочковая блокада, AV-блокада, сердечная недостаточность, цианоз, повышение температуры тела, мидриаз, олигурия, анурия, угнетение дыхательного центра, остановка дыхания. Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение. Введение физостигмина противопоказано из-за повышенного риска возникновения судорог. Гемодиализ не эффективен. Показано мониторирование сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ) в течение 5 дней, т.к. рецидив может наступить через 48 ч и позже. Гемодиализ и форсированный диурез малоэффективны.

Эстрадиол и дидрогестерон - вещества с низкой токсичностью.

Симптомы: могут возникнуть тошнота, рвота, напряжение молочных желез, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость, кровотечение отмены.

Лечение: проведение симптоматической терапии.