Клофранил и Мареван

Взрослые:

• лечение депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой: эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями: депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы;
• обсессивно-компульсивные синдромы;
• хронический болевой синдром;
• фобии и панические атаки;
• катаплексия, сопутствующая нарколепсии.

Дети и подростки:

• обсессивно-компульсивный синдром (ОКС);
• ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет и при условии исключения органических причин заболевания).

• лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии;
• вторичная профилактика инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;
• профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;
• лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов.

Назначают внутрь (во время или после еды).

Дозы устанавливают индивидуально. При депрессиях, ОКС, фобиях начинают с 75 мг (25 мг 2-3 раза/сут). В течение первой недели дозу постепенно увеличивают до 150 мг/сут (при тяжелых депрессиях, резистентных к терапии, дозу увеличивают до 300 мг), разделенную на 2-3 приема. После выраженного улучшения больного переводят на поддерживающую дозу - 100 мг (25 мг 2-4 раза/сут).

У пожилых пациентов начальная суточная доза - 10 - 12,5 мг (1/2 таблетки); постепенно, в течение 10 дней, дозу повышают до 30-50 мг/сут.

При катаплексии, сопутствующей нарколепсии -25-75 мг/сут. При хронических болевых синдромах - внутрь, в дозе 10-150 мг/сут, с учетом сопутствующего назначения больному анальгетиков, а также возможности снижения вводимой дозы последних. Панические атаки, агорафобия: начальная доза 10-12,5 мг в сутки. Затем, в зависимости от переносимости дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Суточная доза может составлять от 25 мг до 100 мг. При необходимости возможно повышение дозы до 150 мг в сутки. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.

Дети и подростки. Обсессивно-компульсивные синдромы: начальная доза составляет 12.5 мг. В течение первых 2-х недель дозу постепенно повышают, с учетом переносимости, до достижения суточной дозы либо равной 100 мг. либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше. В течение последующих нескольких недель дозу продолжают постепенно повышать до достижения суточной дозы либо равной 200 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше.

Ночной энурез: начальная суточная доза Анафранила для детей в возрасте 5-8 лет составляет 20-30 мг; для детей в возрасте 9-12 лет - 25-50 мг; для детей старше 12 лет - 25-75 мг. Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых полностью отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Клофранила назначают раньше - в 16 часов. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Клофранила.

Взрослым с нормальной массой тела и МНО менее 1.2 назначают 10.5 мг варфарина в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

В амбулаторных условиях и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 3 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 4-й день терапии.

Для пожилых пациентов, пациентов с низкой массой тела и MHO более 1.2 или с сопутствующими заболеваниями, или получающих какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза варфарина составляет 4.5 мг в течение 2 дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении MHO на 3-й день терапии.

* обозначены начальные дозы для пациентов с наследственной недостаточностью протеина S или С.

Измерение MHO производится ежедневно до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6 день лечения. В случае больших отклонений в уровне MHO или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть меньше 4 недель. Назначение новых или отмена ранее принимаемых лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений MHO. При длительной терапии коррекция режима дозирования проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицей. Если доза требует коррекции, то следующее измерение MHO должно проводиться через 1 или 2 недели после корректировки. После этого измерения продолжаются до достижения четырехнедельных интервалов.

При назначении препарата детям до 18 лет рекомендуется динамическое наблюдение. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

При необходимости назначения препарата в пред- и послеоперационный периоды следует определить МНО за неделю до назначенной операции. Следует прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбообразования пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от значения MHO.

Прием варфарина прекращают:

• за 5 дней до операции, если MHO > 4.0;
• за 3 дня до операции, если MHO от 3.0 до 4.0;
• за 2 дня до операция, если MHO от 2.0 до 3.0.

Рекомендуется определять МНО вечером перед операцией и при МНО менее 1.8 следует ввести 0.5-1.0 мг витамина К. При необходимости следует проводить инфузии нефракционированного гепарина или низкомолекулярного гепарина в день операции и затем продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции. В дальнейшем следует вернуться к назначению варфарина.

При проведении небольших оперативных вмешательств следует вернуться к приему варфарина в этот же день. При объемных оперативных вмешательствах к приему варфарина следует возвращаться в день перевода пациента на энтеральное питание.

• повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина;
• одновременное применение ингибиторов МАО (МАО), а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• врожденный синдром удлинения QT-интервала;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 5 лет.

С осторожностью: судорожный синдром (в т.ч. в анамнезе), шизофрения (возможно обострение продуктивной симптоматики), органические заболевания головного мозга, пожилой возраст, одновременный прием нейролептиков, хр. алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами, сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости, в т.ч. AV блокада I-III ст., аритмия), внутриглазная гипертензия, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, тяжелые заболевания печени, опухоли мозгового слоя надпочечников (в т.ч. феохромоцитома, нейробластома), гипертиреоз или одновременный прием препаратов гормонов щитовидной железы, хронический запор, угнетение костно-мозгового кроветворения.

• I и III триместры беременности;
• пациенты с высоким риском развития кровотечения (болезнь Виллебранда, гемофилия, тромбоцитопения, нарушения функций тромбоцитов, геморрагический диатез);
• тяжелые заболевания почек;
• тяжелые заболевания печени;
• обтурационная желтуха;
• инфекционный эндокардит;
• экссудативный перикардит;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• сахарный диабет;
• острый ДВС-синдром;
• состояния, связанные с высоким риском желудочно-кишечных или почечных кровотечений (в т.ч. ранее наблюдаемые желудочно-кишечные кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, дивертикулез, злокачественные опухоли);
• внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. при аневризме церебральных артерий), потери сознания в анамнезе;
• перенесенные или предполагаемые объемные оперативные вмешательства и/или диагностические процедуры на ЦНС или офтальмологические операции;
• деменция, психозы, алкоголизм и другие состояния, при которых затруднена полноценная оценка состояния свертывающей системы крови с помощью лабораторных методов;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, сонливость или бессонница, страх, тревога, психомоторное возбуждение, агрессивность, парестезии, мелкий тремор, гипертонус мышц, нарушение речи, атаксия, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, деперсонализация, снижение концентрации внимания, делирий, у больных в депрессивной фазе возможно развитие маниакальных расстройств, «кошмарные» сновидения, реже - судорожные припадки, миоклония. экстрапирамидные расстройства, ажитация.

Со стороны органов чувств: парез аккомодации, нечеткость зрительного восприятия (пелена перед глазами), изменение вкуса, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту. анорексия. тошнота, рвота, диарея, изменение функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха, запоры, повышение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, синусовая тахикардия, изменения на ЭКГ, очень редко - нарушение внутрисердечной проводимости, в т.ч. расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, изменение интервала P-Q. блокада ножек пучка Гиса, желудочковая тахикардия (типа "torsadesdepoints"), особенно на фоне гипокалиемии, повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны эндокринной системы:очень часто - повышение массы тела, нарушение либидо и потенции, дисменорея; часто – галакторея, увеличение молочных желез; очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Аллергические реакции: зуд, фотосенсибилизация, "приливы" крови к коже лица, ощущение тепла или холода, гиперпирексия.

Прочие: петехии, алопеция, увеличение частоты возникновения кариеса зубов. При длительном лечении, особенно в высоких дозах, при резком прекращении лечения, возможно развитие синдрома отмены: головная боль, боль в брюшной полости, тошнота, рвота, диарея, а также раздражительность, нарушение сна с яркими, необычными сновидениями, повышенная возбудимость.

Со стороны свертывающей системы крови: часто (10%) - кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитонеальные), приводящие к госпитализации или переливанию компонентов крови, и 0.25% — как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченая или неконтролируемая артериальная гипертония. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея; редко (<0.01%) — обратимое повышение активности печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны мочеполовой системы: приапизм (<0.01%).

Дерматологические реакции: редко (<0.01%) — некроз кожи, васкулит, обратимая алопеция; в единичных случаях - синдром пурпурных пальцев. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, реже в других местах. В дальнейшем поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3 по 10 день приема препарата. Врожденная недостаточность протеина С или S может быть причиной данного осложнения, поэтому рекомендуется начинать прием варфарина в низких дозах с одновременным назначением гепарина в/в. При развитии данного осложнения следует немедленно прекратить прием варфарина и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Развитие синдрома пурпурных пальцев характерно для мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагается, что варфарин вызывает кровоточивость атероматозных бляшек, приводящею к микроэмболиям. Синдром проявляется симметричными пурпурными поражениями кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Аллергические реакции: редко (<0.01%) — кожная сыпь.

Прочие: кальцификация трахеи.

Клофранил - трициклический антидепрессант из группы неизбирательных ингибиторов нейронального захвата моноаминов. Обладает выраженным тимоаналептическим действием, относится к антидепрессантам сбалансированного действия (сочетание психостимулирующего и анксиолитического, седативного действия). Механизм антидепрессивного действия кломипрамина связан со способностью тормозить обратный захват норадреналина и серотонина соответствующими нейронами (обратный захват серотонина снижается в большей степени, чем на фоне других трициклических антидепрессантов). При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях.

Обладает выраженным центральным и периферическим альфа-адреноблокирующим, а также М-холиноблокирующим, Н1-гистаминоблокирующим действием. Оказывает центральное анальгетическое, антибулемическое действие, эффективен при ночном недержании мочи. Психостимулирующее действие выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативное - слабее, чем у амитриптилина. Антидепрессивный эффект проявляется уже на 1 неделе применения.

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Существуют два изомера 4-гидроксикумарина — R-изомер и S-изомер, причем последний активнее в 5 раз.

В терапевтических дозах препарат уменьшает скорость синтеза факторов свертывания на 30-50%, снижая их биологическую активность.

Оптимальное противосвертывающее действие наблюдается на 2-7 день от начала применения препарата (в течение этого времени циркулирующие уже в крови факторы свертывания выводятся из организма).

Абсорбция - быстрая, практически 100%, биодоступность - около 50% (эффект "первого прохождения" через печень). После однократного приема внутрь 50 мг препарата С_max кломипрамина достигается за 4 ч, а его десметилированного метаболита (являющегося мощным ингибитором обратного захвата норадренатина) - за 4-24 ч. У больных, получавших кломипрамин в дозе 25 мг 3 раза в день, Css в плазме создается к концу первой недели лечения и составляет: для кломипрамина и десметилкломипрамина - 113 и 184 нг/мл, соответственно, а у больных, принимающих 75 мг один раз в день вечером, соответственно, 70 и 81 нг/мл. Связь с белками плазмы высокая - 97.6%. Объем распределения - 12-17 л/кг. Концентрация в спинномозговой жидкости - 2% от таковой в плазме крови, в материнском молоке - аналогична плазменной. Т_1/2 - 21 ч. У больных с депрессиями возможно удлинение Т_1/2 до 36 ч. Почками выводится 2/3 в виде водорастворимых соединений и приблизительно 1/3 - через кишечник. Количество неизмененного кломипрамина и его активного метаболита, выделяемых почками, составляет не более 1% от принятой дозы, остальное выводится в виде гидроксилированных метаболитов.

Всасывание

После приема препарата внутрь биодоступность варфарина составляет более 90%. C_max в плазме достигается в течение 3-9 ч. Одновременный прием пищи замедляет всасывание, но не уменьшает абсорбцию количественно.

Распределение

Практически полностью связывается с белками плазмы, содержание свободной фракции варьирует от 0.5 до 3%. V_d составляет приблизительно 0.14 л/кг.

Проникает через плацентарный барьер, не выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Варфарин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов при участии ферментов системы цитохрома — CYP2C9 (S-изомер) и CYP1A2, СУР1А3 (R-изомер).

Выведение

Препарат выводится почками в виде неактивных метаболитов. T_1/2 S-изомера 4-гидроксикумарина составляет 18-35 ч, R-изомера варфарина — 20-70 ч.

Противопоказан при беременности, в период грудного вскармливания.

Препарат противопоказан в I и III триместрах беременности. Мареван проникает через плацентарный барьер и оказывает тератогенное действие (назальная гипоплазия и хондродисплазия) на 6-12 неделе беременности, так же может вызывать кровоточивость у плода в конце беременности и во время родов. Во II триместре беременности применение препарата возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Варфарин не выделяется с грудным молоком. Препарат можно применять во время грудного вскармливания, но для полной безопасности рекомендуется воздержаться от кормления грудью в течение первых 3 дней приема препарата.

Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Применение у детей старше 5 лет возможно согласно режиму дозирования.

До начаза терапии Клофранилом при ночном энурезе у детей и подростков следует оценить соотношение потенциальной пользы и риска для пациента. Следует учитывать возможность проведения азьтернативной терапии.

Депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. Клофранил может усиливать тревожные расстройства, особенно в начале терапии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с бензодиазепинами или нейролептическам и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу препарата).

Клофранил может снижать порог судорожной активности, поэтому следует учитывать возможность возникновения судорожных припадков у больных с таковыми в анамнезе, и у той категории больных, которые предрасположены к этому из-за возраста или травм. В период лечения необходим контроль периферической крови из-за риска развития агранулоцитоза, а также контроль артериального давления.

Лечение Клофранилом в пожилом возрасте должно проходить под тщательным контролем функции печени и сердечно-сосудистой системы и, с применением минимальных доз препарата, повышая их постепенно, во избежание развития делириозных расстройств, гипомании и других осложнений.

Пациенты с депрессивной фазой могут перейти в маниакальную стадию.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.

Во время приема Клофранила запрещается прием алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема Клофранила запрещается вождение транспортных средств, обслуживание механизмов и других видов работ, требующих повышенной концензрации внимания, а также прием алкоголя.

При назначении варфарина необходимо проводить динамический контроль МНО.

Целевое значение MHO для пероральной антикоагулянтной терапии в целях профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца составляет 2.5-3.0, в других случаях - 2.0-3.0.

При необходимости быстрого достижения терапевтического эффекта лечение следует начинать с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание некроза кожи пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S следует до назначения варфарина вводить гепарин, начальная доза которого не должна превышать 4.5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5-7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 начальных доз варфарина. Если прием взрфарина у таких пациентов неэффективен, следует исключать другие причины (такие как одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки).

Следует с осторожностью назначать препарат лицам пожилого возраста, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких больных снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с лихорадкой, гипертиреозом, декомпенсированной сердечной недостаточностью, алкоголизмом с сопутствующими поражениями печени, печеночной недостаточностью средней степени возможно усиление действия варфарина.

При назначении препарата пациентам с гипотиреозом эффективность варфарина может снижаться.

При назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью, нефротическим синдромом следует учитывать, что при данных заболеваниях повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови. Это может приводить (в зависимости от сопутствующих заболеваний) как к усилению, так и к снижению эффекта.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов следует назначать парацетамол или опиоидные анальгетики.

При необходимости использования препарата у детей рекомендуется измельчить таблетку до порошка.

Клофранил усиливает угнетающее действие на ЦНС следующих препаратов: нейролептиков, седативных и снотворных средств, противосудорожных препаратов, наркотических анальгетиков. средств для общей анестезии, алкоголя; проявляет синергизм при взаимодействии с другими антидепрессантами.

При совместном применении Клофранила с нейролептиками (фенотиазинами), бензодиазепинами, и/или антихолинергическими препаратами может возникнуть фебрильная температурная реакция, паралитическая кишечная непроходимость.

Клофранил усиливает гипертензивные эффекты катехоламинов и других адреностимуляторов, что повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, выраженного повышения артериального давления: но ингибирует эффекты препаратов воздействующих на высвобождение норадреназина.

Клофранил может снижать антигипертензивное действие гуанетидина и препаратов со сходным механизмом действия, а также ослаблять эффект противосудорожных средств.

При одновременном применении Клофранила и антикоагулянтов - производных кумарина или Индандиона - возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

При одновременном приеме Клофранила и циметидина возможно повышение концентрации в плазме кломипрамина с возможным развитием токсических эффектов.

Индукторы микросомазьных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин) снижают плазменные концентрации кломипрамина.

Клофранил усиливает действие противопаркинсонических средств и других лекарственных средств, вызывающих экстрапирамидные реакции.

Хинидин замедляет метаболизм Клофранила. Метилфенидат увеличивает плазменные концентрации кломипрамина.

Совместное применение Клофранила с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегиддегидрогеназы может спровоцировать делирий.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные средства могут повышать биодоезупность Клофранила; пимозид и пробукол могут усиливать сердечные аритмии. Клофранил может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами; совместное применение с лекарственными средствами для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза.

Одновременный прием Клофранила с ингибиторами МАО может привести к летальному исходу. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и трициклическнми антидепрессантами должен составлять не менее 14 дней!

При одновременном назначении с противоэпилептическими и противотуберкулезными средствами усиливается эффект варфарина.

При одновременном назначении с амиодароном, метронидазолом эффективность варфарина уменьшается.

При одновременном назначении варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС (за исключением селективных ингибиторов ЦОГ-2), клопидогрелом, тиклопидином, дипиридамолом, антибиотиками группы пенициллина в высоких дозах, повышается риск развития тяжелых кровотечений.

При одновременном назначении анаболические стероиды, азапропазон, эритромицин и некоторые цефалоспорины усиливают эффект варфарина, снижая витамин К-зависимый синтез факторов свертывания крови.

При одновременном назначении со слабительными средствами усиливается действие варфарина.

При одновременном назначении варфарин усиливает действие пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины.

Усиление действия варфарина наблюдается при его совместном применении с аллопуринолом, амиодароном, азапропазоном, азитромицином, интерферонами альфа и бета, безафибратом, витаминами А и Е, гемфиброзилом, грепафлоксацином, декстропропоксифеном, тирозином, дигоксином, дисульфирамом, зафирлукастом, индометацином, ифосфамидом, итраконазолом, карбоксиуридином, кетоконазолом, кларитромицином, клофибратом, кодеином, ловастатином, метолазоном, метотрексатом, метронидазолом, миконазолом (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовой кислотой, норфлоксацином, офлоксацином, омепразолом, оксифенбутазоном, парацетамолом (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пироксикамом, прогуанидом, пропафеноном, пропранололом, противогриппозной вакциной, рокситромицином, симвастатином, сульфафуразолом, сульфаметизолом, сульфаметоксазолом-триметопримом, сульфафеназолом, сульфинпиразоном, сульфофенуром, сулиндаком, стероидными гормонами (анаболические и/или андрогенные), тамоксифеном, тегафуром, тетрациклинами, тиениловой кислотой, трастузумабом, троглитазоном, фенилбутазоном, фенофибратом, флуконазолом, фторурацилом, флутамидом, флувастатином, хинином, хинидином, хлоралгидратом, целекоксибом, цефамандолом, цефалексином, цефменоксимом, цефметазолом, цефоперазоном, цефуроксимом, циметидином, ципрофлоксацином, циклофосфамидом, эритромицином, этопозидом.

Ослабление действия варфарина наблюдается при совместном применении с азатиоприном, барбитуратами, вальпроевой кислотой, аскорбиновой кислотой, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, изониазидом, карбамазепином, клоксациллином, меркаптопурином, месалазином, митотаном, нафциллином, примидоном, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, тразодоном, фенобарбиталом, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Saivia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: женьшень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum). Не рекомендуется одновременно назначать варфарин и любые препараты зверобоя, так как при использовании данной комбинации усиление действия варфарина может сохраняться в течение 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае назначения данной комбинации следует прекратить прием препаратов и проводить динамический контроль МНО. При отмене препаратов зверобоя возможно повышение МНО.

Следует учитывать, что употребление пищи, богатой калием, ослабляет действие варфарина. К пище, богатой калием, относятся следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не напиток), зелень репы, кресс-салат.

Одновременно употребление тонизирующих напитков, содержащих хинин, усиливает действие варфарина.

Симптомы: сонливость, ступор, кома, атаксия, бессонница, возбуждение, гиперрефлексия, мышечная ригидность, хореоатетоз, судороги, снижение АД, тахикардия, аритмии, внутрижелудочковая блокада, AV-блокада, сердечная недостаточность, цианоз, повышение температуры тела, мидриаз, олигурия, анурия, угнетение дыхательного центра, остановка дыхания. Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение. Введение физостигмина противопоказано из-за повышенного риска возникновения судорог. Гемодиализ не эффективен. Показано мониторирование сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ) в течение 5 дней, т.к. рецидив может наступить через 48 ч и позже. Гемодиализ и форсированный диурез малоэффективны.

Лечение: при необильных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения целевого значения MHO. В случае развития тяжелого кровотечения — введение витамина К в/в и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы. Следует учитывать, что резистентность к варфарину развивается в течении 2 недель, поэтому при необходимости дальнейшего использования варфарина следует избегать назначения витамина К в высоких дозах. Схема лечения передозировки представлена в таблице.