Клофранил и Ралотекс

Взрослые:

• лечение депрессивных состояний различной этиологии, протекающих с различной симптоматикой: эндогенные, реактивные, невротические, органические, маскированные, инволюционные формы депрессии; депрессия у больных шизофренией и психопатиями: депрессивные синдромы, возникающие в старческом возрасте, обусловленные хроническим болевым синдромом или хроническими соматическими заболеваниями; депрессивные нарушения настроения реактивной, невротической или психопатической природы;
• обсессивно-компульсивные синдромы;
• хронический болевой синдром;
• фобии и панические атаки;
• катаплексия, сопутствующая нарколепсии.

Дети и подростки:

• обсессивно-компульсивный синдром (ОКС);
• ночной энурез (только у пациентов в возрасте старше 5 лет и при условии исключения органических причин заболевания).

• шизофрения: острые приступы и поддерживающая терапия;
• биполярное расстройство I типа: маниакальные эпизоды и поддерживающая терапия с целью предотвращения рецидивов у пациентов с биполярным расстройством I типа, недавно перенесших маниакальный или смешанный эпизод;
• дополнение к антидепрессивной терапии при большом депрессивном расстройстве.

Назначают внутрь (во время или после еды).

Дозы устанавливают индивидуально. При депрессиях, ОКС, фобиях начинают с 75 мг (25 мг 2-3 раза/сут). В течение первой недели дозу постепенно увеличивают до 150 мг/сут (при тяжелых депрессиях, резистентных к терапии, дозу увеличивают до 300 мг), разделенную на 2-3 приема. После выраженного улучшения больного переводят на поддерживающую дозу - 100 мг (25 мг 2-4 раза/сут).

У пожилых пациентов начальная суточная доза - 10 - 12,5 мг (1/2 таблетки); постепенно, в течение 10 дней, дозу повышают до 30-50 мг/сут.

При катаплексии, сопутствующей нарколепсии -25-75 мг/сут. При хронических болевых синдромах - внутрь, в дозе 10-150 мг/сут, с учетом сопутствующего назначения больному анальгетиков, а также возможности снижения вводимой дозы последних. Панические атаки, агорафобия: начальная доза 10-12,5 мг в сутки. Затем, в зависимости от переносимости дозу повышают до достижения желаемого эффекта. Суточная доза может составлять от 25 мг до 100 мг. При необходимости возможно повышение дозы до 150 мг в сутки. Рекомендуется не прекращать лечение в течение, по крайней мере, 6 месяцев, медленно снижая в течение этого времени поддерживающую дозу препарата.

Дети и подростки. Обсессивно-компульсивные синдромы: начальная доза составляет 12.5 мг. В течение первых 2-х недель дозу постепенно повышают, с учетом переносимости, до достижения суточной дозы либо равной 100 мг. либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше. В течение последующих нескольких недель дозу продолжают постепенно повышать до достижения суточной дозы либо равной 200 мг, либо вычисленной из расчета 3 мг/кг - в зависимости от того, какая доза меньше.

Ночной энурез: начальная суточная доза Анафранила для детей в возрасте 5-8 лет составляет 20-30 мг; для детей в возрасте 9-12 лет - 25-50 мг; для детей старше 12 лет - 25-75 мг. Применение более высоких доз показано тем пациентам, у которых полностью отсутствует клинический эффект после 1 недели лечения. Обычно вся суточная доза препарата назначается в один прием после ужина, но в тех случаях, когда непроизвольное мочеиспускание отмечается в ранние ночные часы, часть дозы Клофранила назначают раньше - в 16 часов. После достижения желаемого эффекта лечение следует продолжать в течение 1-3 месяцев, постепенно снижая дозу Клофранила.

Принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза составляет 10-15 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза обычно составляет 15 мг/сут. В клинических исследованиях показана эффективность препарата в дозах от 10 до 30 мг/сут.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве. Монотерапия

Рекомендуемая начальная доза - 15 мг/сут. Изменение дозы при необходимости производится с интервалом не менее 24 ч. В клинических исследованиях при маниакальных эпизодах продемонстрирована эффективность препарата в дозах 15-30 мг/сут при приеме в течение 3-12 недель. Безопасность доз выше 30 мг/сут в клинических исследованиях не оценивалась.

При наблюдении за пациентами с биполярным расстройством I типа, перенесшими маниакальный или смешанный эпизод, у которых отмечалась стабилизация симптомов на фоне приема препарата (15 мг/сут или 30 мг/сут при начальной дозе 30 мг/сут) в течение 6 недель, затем - 6месяцев и далее - в течение 17 месяцев, установлен благоприятный эффект такой поддерживающей терапии. Следует периодически обследовать пациентов для определения необходимости продолжения поддерживающей терапии.

Дополнительная терапия при большом депрессивном расстройстве

В качестве дополнения к лечению антидепрессантами рекомендуемая начальная доза - 5 мг/сут, при необходимости и хорошей переносимости терапии суточную дозу препарата можно еженедельно увеличивать на 5 мг до максимальной не более 15 мг/сут.

Длительность терапии арипипразолом по всем указанным выше показаниям не установлена; необходимо регулярно проводить обследование пациента на предмет возможности отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с почечной недостаточностью не требуется.

Коррекция дозы при назначении арипипразола пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести не требуется. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью дозу 30 мг назначают с осторожностью.

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

Режим дозирования арипипразола для пациентов обоего пола одинаков.

Режим дозирования арипипразола для курящих и некурящих пациентов одинаков.

Режим дозирования при сопутствующей терапии

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза препарата должна быть уменьшена наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP3A4 доза препарата должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изофермента CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) доза арипипразола должна быть уменьшена, как минимум, наполовину. При отмене ингибиторов изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть увеличена.

Режим дозирования не следует менять, если арипипразол назначают в качестве дополнительной терапии пациентам с большим депрессивным расстройством.

При одновременном применении арипипразола и мощных ингибиторов изоферментов CYP2D6 (хинидин, флуоксетин, пароксетин) и CYP3A4 (кетоконазол, кларитромицин) доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25%обычной дозы). При отмене ингибиторов изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4 доза арипипразола должна быть увеличена.

При одновременном применении арипипразола и мощных, умеренных или слабых ингибиторов изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 доза арипипразола может быть первоначально уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы), а потом увеличена для достижения оптимального клинического результата.

Пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 первоначально доза арипипразола должна быть уменьшена наполовину, а потом увеличена до достижения оптимального клинического результата. При одновременном применении арипипразола и мощного ингибитора изофермента CYP3A4 пациентам с низкой активностью изофермента CYP2D6 доза арипипразола должна быть уменьшена на 3/4 (т.е. до 25% обычной дозы).

При одновременном применении арипипразола и потенциальных индукторов изофермента CYP3A4 (карбамазепин) доза арипипразола должна быть увеличена в 2 раза. При отмене индукторов изофермента CYP3A4 доза арипипразола должна быть уменьшена до 10-15 мг.

• повышенная чувствительность к кломипрамину или любым другим ингредиентам препарата, перекрестная повышенная чувствительность к трициклическим антидепрессантам из группы дибензазепина;
• одновременное применение ингибиторов МАО (МАО), а также период менее 14 дней до и после их применения. Противопоказано также одновременное применение селективных ингибиторов МАО-А обратимого действия, таких как моклобемид;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• врожденный синдром удлинения QT-интервала;
• беременность, период грудного вскармливания;
• детский возраст до 5 лет.

С осторожностью: судорожный синдром (в т.ч. в анамнезе), шизофрения (возможно обострение продуктивной симптоматики), органические заболевания головного мозга, пожилой возраст, одновременный прием нейролептиков, хр. алкоголизм, злоупотребление психоактивными веществами, сердечно-сосудистые заболевания (хроническая сердечная недостаточность, нарушения внутрисердечной проводимости, в т.ч. AV блокада I-III ст., аритмия), внутриглазная гипертензия, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, тяжелые заболевания печени, опухоли мозгового слоя надпочечников (в т.ч. феохромоцитома, нейробластома), гипертиреоз или одновременный прием препаратов гормонов щитовидной железы, хронический запор, угнетение костно-мозгового кроветворения.

• повышенная чувствительность к арипипразолу и/или к вспомогательным веществам препарата;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу);
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС или перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или нарушения проводимости);
• у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, предрасполагающими к развитию ортостатической гипотензии;
• у пациентов, страдающих судорожными припадками, с судорогами или с заболеваниями, при которых возможны судороги;
• у пациентов с повышенным риском гипертермии (например, при интенсивных физических нагрузках, перегревании, приеме м-холиноблокаторов, обезвоживании из-за способности нейролептиков нарушать терморегуляцию);
• у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии из-за риска развития нарушения моторной функции пищевода и аспирации;
• у пациентов, страдающих ожирением или при наличии сахарного диабета в семейном анамнезе;
• у пациентов с высоким риском суицида (психотические заболевания, биполярные расстройства, большое депрессивное расстройство);
• у лиц в возрасте 18-24 лет в связи с риском развития суицидального поведения.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения, сонливость или бессонница, страх, тревога, психомоторное возбуждение, агрессивность, парестезии, мелкий тремор, гипертонус мышц, нарушение речи, атаксия, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация, деперсонализация, снижение концентрации внимания, делирий, у больных в депрессивной фазе возможно развитие маниакальных расстройств, «кошмарные» сновидения, реже - судорожные припадки, миоклония. экстрапирамидные расстройства, ажитация.

Со стороны органов чувств: парез аккомодации, нечеткость зрительного восприятия (пелена перед глазами), изменение вкуса, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту. анорексия. тошнота, рвота, диарея, изменение функциональных печеночных проб, гепатит, желтуха, запоры, повышение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия, синусовая тахикардия, изменения на ЭКГ, очень редко - нарушение внутрисердечной проводимости, в т.ч. расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q-T, изменение интервала P-Q. блокада ножек пучка Гиса, желудочковая тахикардия (типа "torsadesdepoints"), особенно на фоне гипокалиемии, повышение артериального давления.

Со стороны органов кроветворения: очень редко - лейкопения, агранулоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, пурпура.

Со стороны эндокринной системы:очень часто - повышение массы тела, нарушение либидо и потенции, дисменорея; часто – галакторея, увеличение молочных желез; очень редко - синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Аллергические реакции: зуд, фотосенсибилизация, "приливы" крови к коже лица, ощущение тепла или холода, гиперпирексия.

Прочие: петехии, алопеция, увеличение частоты возникновения кариеса зубов. При длительном лечении, особенно в высоких дозах, при резком прекращении лечения, возможно развитие синдрома отмены: головная боль, боль в брюшной полости, тошнота, рвота, диарея, а также раздражительность, нарушение сна с яркими, необычными сновидениями, повышенная возбудимость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия, тахикардия; возможно - брадикардия, сердцебиение, инфаркт миокарда, удлинение QT интервала, остановка сердца, кровоизлияния, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, AV-блокада, ишемия миокарда, тромбоз глубоких вен, флебит, экстрасистолия; редко - вазовагальный синдром, расширение сердца, трепетание предсердий, тромбофлебит, внутричерепное кровотечение, ишемия головного мозга; очень редко - обмороки.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, потеря аппетита; часто - диспепсия, рвота; запор; возможно - усиление аппетита, гастроэнтерит, затрудненное глотание, метеоризм, гастрит, зубной кариес, гингивит, геморрой, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные кровоизлияния, периодонтальный абсцесс, отек языка, недержание кала, колит, ректальные кровоизлияния, стоматит, изъязвления во рту, холецистит, фекалома, кандидоз слизистой оболочки рта, желчнокаменная болезнь, отрыжка, язва желудка; редко - эзофагит, кровотечение десен, воспаление языка, кровавая рвота, кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, хейлит, гепатит, увеличение печени, панкреатит, прободение кишечника; очень редко - повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ.

Аллергические реакции: очень редко - анафилаксия, ангионевротический отек, зуд и крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия, судороги; возможно - боль в суставах и костях, миастения, артрит, артроз, мышечная слабость, спазмы, бурсит; очень редко - увеличение активности КФК, рабдомиолиз, тенденит, тенобурсит, ревматоидный артрит, миопатия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто - бессонница, сонливость, акатизия; часто - головокружение, тремор, экстрапирамидный синдром, психомоторное возбуждение, депрессия, нервозность, повышенное слюноотделение, враждебность, суицидальные мысли, маниакальные мысли, нетвердая походка, спутанность сознания, сопротивление выполнению пассивных движений (синдром зубчатого колеса); возможно - дистония, мышечные подергивания, ослабление концентрации внимания, парестезия, тремор конечностей, импотенция, брадикинезия, пониженное/повышенное либидо, панические реакции, апатия, ослабление памяти, ступор, амнезия, инсульт, гиперактивность, деперсонализация, дискинезия, синдром "беспокойных ног" (акатизия), миоклонус, подавленное настроение, повышенные рефлексы, замедление мыслительной функции, повышенная чувствительность к раздражителям, гипотония, нарушение глазодвигательной реакции; редко - бред, эйфория, буккоглоссальный синдром, акинезия, угнетение сознания вплоть до потери сознания, сниженные рефлексы, навязчивые мысли, ЗНС.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, пневмония; возможно - астма, носовое кровотечение, икота, ларингит; редко - кровохарканье, аспирационная пневмония, усиленное выделение мокроты, сухость слизистой оболочки носа, отек легких, легочная эмболия, гипоксия, дыхательная недостаточность, апноэ.

Дерматологические реакции: часто - сухость кожи, зуд, повышенная потливость, кожные изъязвления; возможно - акне, везикулобуллезная (пузырчатая) сыпь, экзема, алопеция, псориаз, себорея; редко - макуло-папулезная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница.

Со стороны органов чувств: часто - конъюнктивит, боль в ушах; возможно - сухость глаз, боль в глазах, звон в ушах, воспаление среднего уха, катаракта, потеря вкуса, блефарит; редко - усиленное слезотечение, частое мигание, наружный отит, амблиопия, глухота, диплопия, глазные кровоизлияния, фотофобия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи; возможно - цистит, учащенное мочеиспускание, лейкорея, задержка мочеиспускания, гематурия, дизурия, аменорея, преждевременная эякуляция, влагалищное кровотечение, вагинальный кандидоз, почечная недостаточность, маточное кровотечение, меноррагия, альбуминурия, камни в почках, никтурия, полиурия, позывы к мочеиспусканию; редко - боли в молочной железе, цервицит, галакторея, аноргазмия, жжение в области мочеполовой системы, гликозурия, гинекомастия (увеличение молочных желез у мужчин), мочекаменная болезнь, болезненная эрекция.

Со стороны организма в целом: часто - гриппоподобный синдром, периферический отек, боли в грудной клетке, в шее; возможно - боли в области таза, отек лица, недомогание, светочувствительность, челюстные боли, озноб, скованность челюстей, вздутие живота, напряжение в груди; редко - боли в горле, скованность в спине, тяжесть в голове, кандидоз, скованность в области горла, синдром Мендельсона, тепловой удар.

Со стороны обмена веществ: часто - потеря веса, повышение уровня КФК; возможно - обезвоживание, отек, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипогликемия, жажда, повышенное содержание мочевины в крови, гипонатриемия, железодефицитная анемия, повышенный креатинин, билирубинемия, повышенный уровень ЛДГ, ожирение; редко - гиперкалиемия, подагра, гипернатриемия, цианоз, закисление мочи, гипогликемическая реакция.

Клофранил - трициклический антидепрессант из группы неизбирательных ингибиторов нейронального захвата моноаминов. Обладает выраженным тимоаналептическим действием, относится к антидепрессантам сбалансированного действия (сочетание психостимулирующего и анксиолитического, седативного действия). Механизм антидепрессивного действия кломипрамина связан со способностью тормозить обратный захват норадреналина и серотонина соответствующими нейронами (обратный захват серотонина снижается в большей степени, чем на фоне других трициклических антидепрессантов). При длительном применении снижает функциональную активность бета-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях.

Обладает выраженным центральным и периферическим альфа-адреноблокирующим, а также М-холиноблокирующим, Н1-гистаминоблокирующим действием. Оказывает центральное анальгетическое, антибулемическое действие, эффективен при ночном недержании мочи. Психостимулирующее действие выражено в меньшей степени, чем у имипрамина, а седативное - слабее, чем у амитриптилина. Антидепрессивный эффект проявляется уже на 1 неделе применения.

Предполагается, что терапевтическое действие арипипразола при шизофрении и биполярном расстройстве I типа обусловлено сочетанием частичной агонистической активности в отношении D₂-дофаминовых и 5-НТ_1А-серотониновых рецепторов и антагонистической активностью в отношении 5-НТ_2А-серотониновых рецепторов. Арипипразол в экспериментальных исследованиях на животных проявлял антагонизм в отношении дофаминергической гиперактивности и агонизм в отношении дофаминергической гипоактивности.

Арипипразол обладает высокой аффинностью в условиях in vitro к D₂- и D₃-дофаминовым рецепторам, 5-НТ_1А- и 5-НТ_2А-серотониновым рецепторам и умеренной аффинностью к D₄-дофаминовым, 5-НТ_2С- и 5-НТ₇-серотониновым, α₁-адренорецепторам и H₁-гистаминовым рецепторам. Арипипразол характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием значительной аффинности к м-холинорецепторам. Некоторые клинические эффекты арипипразола можно объяснить взаимодействием с другими типами рецепторов, помимо дофаминовых и серотониновых.

Прием арипипразола внутрь в дозах от 0.5 до 30 мг 1 раз/сут здоровыми добровольцами в течение 2 недель приводит к дозозависимому снижению связывания ¹¹C-раклоприда, лиганда D₂/D₃-дофаминовых рецепторов, с хвостатым ядром и оградой по данным позитронно-эмиссионной томографии.

Абсорбция - быстрая, практически 100%, биодоступность - около 50% (эффект "первого прохождения" через печень). После однократного приема внутрь 50 мг препарата С_max кломипрамина достигается за 4 ч, а его десметилированного метаболита (являющегося мощным ингибитором обратного захвата норадренатина) - за 4-24 ч. У больных, получавших кломипрамин в дозе 25 мг 3 раза в день, Css в плазме создается к концу первой недели лечения и составляет: для кломипрамина и десметилкломипрамина - 113 и 184 нг/мл, соответственно, а у больных, принимающих 75 мг один раз в день вечером, соответственно, 70 и 81 нг/мл. Связь с белками плазмы высокая - 97.6%. Объем распределения - 12-17 л/кг. Концентрация в спинномозговой жидкости - 2% от таковой в плазме крови, в материнском молоке - аналогична плазменной. Т_1/2 - 21 ч. У больных с депрессиями возможно удлинение Т_1/2 до 36 ч. Почками выводится 2/3 в виде водорастворимых соединений и приблизительно 1/3 - через кишечник. Количество неизмененного кломипрамина и его активного метаболита, выделяемых почками, составляет не более 1% от принятой дозы, остальное выводится в виде гидроксилированных метаболитов.

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приема внутрь, при этом C_max в плазме крови достигается через 3-5 часов. Арипипразол в минимальной степени подвергается пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность таблеток арипипразола составляет 87%. Прием пищи с высоким содержанием жира не оказывает влияния на фармакокинетику арипипразола.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях, кажущийся V_d составляет 4.9 л/кг, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении. При терапевтических концентрациях арипипразол и дегидроарипипразол более чем на 99% связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбуминами.

Метаболизм

Арипипразол в значительной степени метаболизируется в печени 3 путями: дегидрированием, гидроксилированием и N-дезалкилированием. По данным экспериментов in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-дезалкилирование катализируется изоферментом CYP3A4. Арипипразол является основным действующим веществом в крови. При равновесном состоянии AUC дегидроарипипразола (основного метаболита) составляет примерно 40% AUC арипипразола в плазме крови.

Выведение

Средний T_1/2 арипипразола составляет примерно 75 часов у пациентов с высокой активностью изофермента CYP2D6 и примерно 146 часов у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0.7 мл/мин/кг, главным образом, за счет выведения печенью.

После однократного приема внутрь меченного ¹⁴С арипипразола примерно 27% радиоактивности определяется в моче и примерно 60% - в кале. Менее 1% неизмененного арипипразола выводится с мочой и примерно 18% принятой дозы в неизмененном виде выводится с калом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Дети. Фармакокинетика арипипразола и дегидроарипипразола у детей в возрасте 10-17 лет соответствует таковой у взрослых при коррекции разницы по массе тела.

Пациенты пожилого возраста. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых пожилых и взрослых добровольцев не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния возраста у пациентов с шизофренией.

Пол. Различий параметров фармакокинетики арипипразола у здоровых мужчин и женщин не выявлено. Популяционный анализ фармакокинетики также не выявил существенного влияния пола у пациентов с шизофренией.

Курение. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие клинически значимых эффектов курения на параметры фармакокинетики арипипразола.

Раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал отсутствие влияния расовых различий на параметры фармакокинетики арипипразола.

Пациенты с нарушением функции почек. Параметры фармакокинетики арипипразола и дегидроарипипразола у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек не отличаются от таковых у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью тяжести цирроза печени (класс А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не было выявлено существенного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику арипипразола и дегидроарипипразола, однако, в исследовании участвовали только три пациента с циррозом печени класса С по классификации Чайлд-Пью, в связи с чем невозможно сделать окончательных выводов по их метаболической активности.

Противопоказан при беременности, в период грудного вскармливания.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось. Неизвестно, может ли применение арипипразола беременной женщиной оказывать вредное воздействие на плод или вызывать нарушение репродуктивной функции.

Известно, что у новорожденных, матери которых принимали нейролептики в течение III триместра беременности, в послеродовом периоде существует риск развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома отмены. У них отмечались возбуждение, мышечная гипертония или гипотония, тремор, сонливость, респираторный дистресс-синдром, нарушения при кормлении. Данные симптомы имели различную степень тяжести, иногда они проходили без лечения, тогда как в других случаях новорожденные нуждались в интенсивной терапии и продолжительной госпитализации. При применении арипипразола развитие у новорожденных подобной симптоматики отмечалось очень редко.

Следует предупредить пациенток, что они должны немедленно сообщить врачу о наступлении беременности на фоне лечения, следует также информировать врача о планируемой беременности.

Применение арипипразола при беременности возможно только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Арипипразол проникает в женское грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется.

Противопоказан в детском возрасте до 5 лет. Применение у детей старше 5 лет возможно согласно режиму дозирования.

Противопоказано применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Коррекция дозы у пациентов старше 65 лет не требуется.

До начаза терапии Клофранилом при ночном энурезе у детей и подростков следует оценить соотношение потенциальной пользы и риска для пациента. Следует учитывать возможность проведения азьтернативной терапии.

Депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться вплоть до достижения существенной ремиссии. Клофранил может усиливать тревожные расстройства, особенно в начале терапии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с бензодиазепинами или нейролептическам и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу препарата).

Клофранил может снижать порог судорожной активности, поэтому следует учитывать возможность возникновения судорожных припадков у больных с таковыми в анамнезе, и у той категории больных, которые предрасположены к этому из-за возраста или травм. В период лечения необходим контроль периферической крови из-за риска развития агранулоцитоза, а также контроль артериального давления.

Лечение Клофранилом в пожилом возрасте должно проходить под тщательным контролем функции печени и сердечно-сосудистой системы и, с применением минимальных доз препарата, повышая их постепенно, во избежание развития делириозных расстройств, гипомании и других осложнений.

Пациенты с депрессивной фазой могут перейти в маниакальную стадию.

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает Клофранил.

Во время приема Клофранила запрещается прием алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время приема Клофранила запрещается вождение транспортных средств, обслуживание механизмов и других видов работ, требующих повышенной концензрации внимания, а также прием алкоголя.

При применении антипсихотических средств (нейролептиков) терапевтическое действие развивается в течение от нескольких дней до нескольких недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Суицидальные попытки

Склонность к суицидным мыслям и попыткам характерна для пациентов с психозом, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством, поэтому лекарственная терапия должна сочетаться с тщательным медицинским наблюдением. Арипипразол следует выписывать в минимальном количестве, достаточном для лечения пациента, это уменьшит риск передозировки.

Прием антидепрессантов, по данным клинических исследований, повышает риск появления суицидальных мыслей и попыток у пациентов молодого возраста с депрессией и другими психическими расстройствами. В связи с этим, следует соблюдать особую осторожность при применении антидепрессантов, в том числе в виде комбинированной терапии антидепрессантами и арипипразола для лечения пациентов молодого возраста. У пациентов старше 24 лет не выявлено увеличение частоты развития суицидальных мыслей и поведения под действием антидепрессантов, а у пациентов старше 65 лет отмечалось снижение частоты данного побочного эффекта.

Поздняя дискинезия

Риск развития поздней дискинезии возрастает по мере увеличения длительности терапии нейролептиками, поэтому при появлении на фоне применения арипипразола симптомов поздней дискинезии следует уменьшить дозу этого препарата или отменить его. После отмены терапии эти симптомы могут временно усилиться или даже впервые появиться.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При лечении нейролептиками, в том числе арипипразолом, описан угрожающий жизни симптомокомплекс, известный под названием злокачественный нейролептический синдром. Этот синдром проявляется гиперпирексией, мышечной ригидностью, нарушениями психики и нестабильностью вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс и АД, тахикардия, потливость и аритмия). Кроме этого, иногда возникают увеличение активности КФК в плазме крови, миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность. В случае возникновения симптомов ЗНС или необъяснимой лихорадки все нейролептики, в том числе арипипразол, должны быть отменены.

Судороги

Как и другие нейролептики, арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или риском их развития.

Психозы, связанные со старческим слабоумием и болезнью Альцгеймера

По результатам плацебо-контролируемых исследований у пациентов пожилого возраста (56-99 лет, средний возраст 82.4 года) с психозами, обусловленными болезнью Альцгеймера, на фоне терапии арипипразолом отмечен повышенный риск смерти в сравнении с группой плацебо.

Смертность в группе пациентов, получающих лечение арипипразолом, в сравнении с группой плацебо составила 3.5% и 1.7% соответственно. Несмотря на то, что причины смерти были различными, большую часть из них составляли сердечно-сосудистые (например, сердечная недостаточность, внезапная сердечная смерть) или инфекционные (например, пневмония).

Цереброваскулярные побочные реакции

В тех же исследованиях сообщалось о цереброваскулярных побочных реакциях (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в т.ч. с летальным исходом у пациентов (78-88 лет, средний возраст 84 года). В целом у пациентов, получавших лечение арипипразолом, зарегистрированы цереброваскулярные побочные реакции в 1.3% случаев в сравнении с 0.6% пациентов, получавших плацебо. Это различие не было статистически достоверным. Тем не менее, в одном из этих исследований с фиксированной дозой, отмечено выраженное дозозависимое влияние на повышение частоты развития цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, получавших арипипразол. Арипипразол не показан для лечения психоза на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в отдельных случаях выраженная и сопровождающаяся кетоацидозом или гиперосмолярной комой с летальным исходом, была отмечена у пациентов, принимавших атипичные нейролептики. Хотя связь между приемом атипичных нейролептиков и нарушениями гипергликемического типа остается неясной, пациенты, у которых диагностирован сахарный диабет, должны регулярно проводить определение концентрации глюкозы в крови при приеме атипичных нейролептиков. Пациенты, у которых присутствуют факторы риска возникновения сахарного диабета (ожирение, наличие диабета в семейном анамнезе), при приеме атипичных нейролептиков должны проводить определение концентрации глюкозы в крови в начале курса и периодически в процессе приема препарата. У пациентов, принимающих атипичные нейролептики, необходим постоянный мониторинг симптомов гипергликемии, включая усиленную жажду, учащенное мочеиспускание, полифагию, слабость. Особое внимание следует уделить пациентам с сахарным диабетом и факторами риска его развития.

Повышение массы тела

Увеличение массы тела обычно наблюдается при шизофрении и маниакальных эпизодах на фоне биполярного расстройства и наличии сопутствующих заболеваний. Применение нейролептиков приводит к увеличению массы тела, нездоровому образу жизни и может привести к серьезным осложнениям. По данным постмаркетингового применения арипипразола получены сообщения об увеличении массы тела, как правило, при наличии у пациентов тяжелых факторов риска, таких как сахарный диабет в анамнезе, заболевания щитовидной железы или аденома гипофиза. По данным клинических исследований, применение арипипразола не приводит к клинически значимому увеличению массы тела у взрослых.

Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз

Известно, что нейролептики, в том числе арипипразол, могут вызывать временные изменения картины крови — лейкопению, нейтропению, а также агранулоцитоз. Факторами риска развития являются низкое количество белых кровяных телец у пациента до начала лечения, а также вызванные другими лекарственными препаратами лейкопения и нейтропения. Следует регулярно контролировать картину крови у таких пациентов, особенно в первые месяцы лечения арипипразолом. При клинически значимом снижении концентрации белых кровяных телец неясной этиологии следует рассмотреть вопрос об отмене препарата арипипразола.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с клинически значимой нейтропенией на предмет выявления повышенной температуры тела или других признаков инфекции с целью немедленного начала соответствующего лечения. При тяжелой нейтропении (число нейтрофилов менее 1000/мм³) лечение арипипразолом прерывают до нормализации картины крови.

Сердечно-сосудистые заболевания

В связи с риском развития ортостатической гипотензии арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (инфаркт миокарда, ИБС, сердечная недостаточность, нарушения сердечной проводимости в анамнезе), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, терапия гипотензивными средствами).

Нарушение проведения (удлинение интервала QT)

В клинических исследованиях частота случаев удлинения интервала QT у пациентов при применении арипипразола была сопоставима с группой плацебо. Пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT арипипразол, как и другие нейролептики, следует применять с осторожностью.

Когнитивные и двигательные расстройства

Как и другие нейролептики, арипипразол может вызывать когнитивные и двигательные расстройства. В частности, в клинических исследованиях арипипразола отмечались случаи сонливости и заторможенности. Во время лечения пациентам следует воздержаться от управления автомобилем и опасными механизмами.

Нарушение терморегуляции

Известно, что нейролептики могут вызывать нарушение терморегуляции. Это следует учитывать при назначении арипипразола пациентам, у которых существует повышенный риск перегревания вследствие интенсивной физической нагрузки, высокой температуры окружающей среды, приема препаратов, обладающих м- холиноблокирующей активностью, обезвоживания.

Дисфагия

При применении нейролептиков отмечались случаи нарушений перистальтики пищевода и, как следствие, аспирационная пневмония. Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с факторами риска развития аспирационной пневмонии.

Риск развития венозной тромбоэмболии

Применение нейролептиков, в том числе арипипразола, может быть связано с риском развития венозной тромбоэмболии. В связи с этим следует выявлять факторы риска развития данного осложнения перед назначением арипипразола, а также во время лечения данным препаратом. В случае необходимости следует применять меры по предотвращению развития венозной тромбоэмболии.

Патологическое влечение к азартным играм

По данным постмаркетингового применения арипипразола отмечены случаи развития патологического влечения к азартным играм, вне зависимости от того играли ли пациенты ранее в азартные игры. Пациенты с влечением к азартным играм в анамнезе подвергаются повышенному риску и должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующей патологии биполярного расстройства I типа и СДВГ ограничены данные по безопасности одновременного применения арипипразола и психостимулирующих средств. Поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При применении арипипразола следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Клофранил усиливает угнетающее действие на ЦНС следующих препаратов: нейролептиков, седативных и снотворных средств, противосудорожных препаратов, наркотических анальгетиков. средств для общей анестезии, алкоголя; проявляет синергизм при взаимодействии с другими антидепрессантами.

При совместном применении Клофранила с нейролептиками (фенотиазинами), бензодиазепинами, и/или антихолинергическими препаратами может возникнуть фебрильная температурная реакция, паралитическая кишечная непроходимость.

Клофранил усиливает гипертензивные эффекты катехоламинов и других адреностимуляторов, что повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, выраженного повышения артериального давления: но ингибирует эффекты препаратов воздействующих на высвобождение норадреназина.

Клофранил может снижать антигипертензивное действие гуанетидина и препаратов со сходным механизмом действия, а также ослаблять эффект противосудорожных средств.

При одновременном применении Клофранила и антикоагулянтов - производных кумарина или Индандиона - возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

При одновременном приеме Клофранила и циметидина возможно повышение концентрации в плазме кломипрамина с возможным развитием токсических эффектов.

Индукторы микросомазьных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин) снижают плазменные концентрации кломипрамина.

Клофранил усиливает действие противопаркинсонических средств и других лекарственных средств, вызывающих экстрапирамидные реакции.

Хинидин замедляет метаболизм Клофранила. Метилфенидат увеличивает плазменные концентрации кломипрамина.

Совместное применение Клофранила с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегиддегидрогеназы может спровоцировать делирий.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные средства могут повышать биодоезупность Клофранила; пимозид и пробукол могут усиливать сердечные аритмии. Клофранил может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами; совместное применение с лекарственными средствами для лечения тиреотоксикоза повышает риск развития агранулоцитоза.

Одновременный прием Клофранила с ингибиторами МАО может привести к летальному исходу. Перерыв в лечении между приемом ингибиторов МАО и трициклическнми антидепрессантами должен составлять не менее 14 дней!

Механизм действия арипипразола связан с влиянием на ЦНС, что необходимо учитывать при одновременном применении с другими лекарственными средствами, обладающими центральным действием.

Обладая антагонистическим действием в отношении α₁-адренорецепторов, арипипразол может усиливать эффект гипотензивных препаратов.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении арипипразола и лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QT или нарушающих электролитный баланс.

Арипипразол не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина, он не вытесняет варфарин из связи с белками плазмы крови.

Блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов фамотидин, вызывающий мощное угнетение секреции соляной кислоты в желудке, уменьшает скорость всасывания арипипразола, однако это не оказывает влияния на клинический эффект арипипразола.

Известны различные пути метаболизма арипипразола, в т.ч. с участием изоферменгов CYP2D6 и CYP3A4. В исследованиях у здоровых добровольцев мощные ингибиторы изоферментов CYP2D6 (хинидин) и CYP3A4 (кетоконазол) оказывали влияние на фармакокинетику арипипразола, поэтому следует уменьшать дозы арипипразола при применении его в различных сочетаниях с ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 (см. "Режим дозирования"). При одновременном применении арипипразола и слабых ингибиторов изоферментов CYP3A4 (дилтиазем, эсциталопрам) или CYP2D6 можно ожидать небольшое увеличение концентрации арипипразола в плазме крови.

В связи с тем, что изофермент CYP1A не участвует в метаболизме арипипразола, курение не оказывает влияние на фармакокинетику и эффект арипипразола.

При приеме арипипразола вместе с карбамазепином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, метаболизм арипипразола усиливается, поэтому доза арипипразола должна быть скорректирована (см. "Режим дозирования"). Можно ожидать аналогичное действие и других мощных индукторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6.

В метаболизме арипипразола в условиях in vitro не участвуют изоферменты CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2E1, в связи с чем маловероятно его взаимодействие с препаратами и другими факторами (например, курением), способными ингибировать или активировать эти ферменты.

В клинических исследованиях арипипразол в дозах 10-30 мг/сут не оказывал значимое влияние на метаболизм субстратов изоферментов CYP2D6 (декстрометорфан), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол, варфарин) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, арипипразол и его основной метаболит дегидроарипипразол не изменяли метаболизм с участием изофермента CYP1A2 в условиях in vitro.Маловероятно клинически значимое влияние арипипразола на препараты, метаболизируемые с участием этих изоферментов.

При одновременном применении арипипразола (10-30 мг/сут) и ламотриджина (100—400 мг/сут) у пациентов с биполярным расстройством не было изменений фармакокинетики ламотриджина, поэтому коррекция его дозы не требуется. Арипипразол не оказывал влияние на фармакокинетику эсциталопрама и венлафаксина у здоровых добровольцев, поэтому коррекция доз этих препаратов не требуется при одновременном применении с арипипразолом.

При применении у пациентов с большим депрессивным расстройством арипипразола одновременно с флуоксетином (20-40 мг/сут), пароксетином (37.5-50 мг/сут) или сертралином (2-20 мг/сут) значительных изменений концентрации антидепрессантов в плазме крови не выявлено.

Употребление алкоголя во время лечения арипипразолом может усиливать седативное действие препарата, поэтому его следует избегать.

Симптомы: сонливость, ступор, кома, атаксия, бессонница, возбуждение, гиперрефлексия, мышечная ригидность, хореоатетоз, судороги, снижение АД, тахикардия, аритмии, внутрижелудочковая блокада, AV-блокада, сердечная недостаточность, цианоз, повышение температуры тела, мидриаз, олигурия, анурия, угнетение дыхательного центра, остановка дыхания. Симптомы развиваются через 4 ч после передозировки, достигают максимума через 24 ч и длятся 4-6 сут.

Лечение: промывание желудка, симптоматическое лечение. Введение физостигмина противопоказано из-за повышенного риска возникновения судорог. Гемодиализ не эффективен. Показано мониторирование сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ) в течение 5 дней, т.к. рецидив может наступить через 48 ч и позже. Гемодиализ и форсированный диурез малоэффективны.

В клинических исследованиях описаны случайные и умышленные передозировки арипипразола с однократным приемом до 1260 мг, не сопровождавшиеся летальным исходом.

Симптомы: летаргия, повышение АД, сонливость, тахикардия, потеря сознания. У госпитализированных пациентов не выявлены клинически значимые изменения основных физиологических показателей, лабораторных параметров и ЭКГ.

Описаны случаи передозировки арипипразола у детей (прием до 195 мг). Потенциально опасные симптомы: экстрапирамидные расстройства и преходящая потеря сознания.

Лечение: контроль за жизненно-важными функциями, ЭКГ (для выявления возможной аритмии), поддерживающая терапия, обеспечение проходимости дыхательных путей, оксигенация, эффективная вентиляция легких. активированный уголь, симптоматическое лечение, тщательное медицинское наблюдение до исчезновения симптомов.

Данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразола нет, эффективность гемодиализа маловероятна, т.к. арипипразол не выводится почками в неизмененном виде и в значительной мере связывается с белками плазмы крови.