Коагил-VII и Скайвира

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур:

• у пациентов с гемофилией (наследственной или приобретенной) с высоким титром ингибитора к факторам свертывания крови VIII или IX;
• у пациентов с врожденным дефицитом фактора свертывания крови VII;
• у пациентов с тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIа и рефрактерностью (в настоящем или прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

• лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. "Особые указания") и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

Ингибиторная гемофилия А или В или приобретенная гемофилия

При развитии кровотечения необходимо как можно раньше ввести Коагил-VII . Дозу подбирают индивидуально. Препарат вводят в/в болюсно в течение 2-5 мин. Как правило, начальная доза составляет 90 мкг/кг. После первой инъекции введение препарата можно повторять каждые 2-3 ч до достижения гемостаза. При наличии показаний для продолжения лечения интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения, а также характером инвазивных вмешательств или хирургической операции.

Кровотечения легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение)

Начальная доза - 90 мкг/кг. Для обеспечения гемостаза вводят 1-3 дозы препарата с 3-часовыми интервалами до остановки кровотечения. Для поддержания эффекта вводят еще одну дозу. Возможен режим однократного введения дозы из расчета 270 мкг/кг массы тела. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 ч. Раннее введение препарата позволяет эффективно контролировать кровотечения легкой и средней тяжести в суставы, мышцы, кожу и слизистые оболочки.

Кровотечения тяжелой степени

Доза составляет 90 мкг/кг, препарат можно вводить на этапе транспортировки в клинику. Дальнейшая схема лечения зависит от типа и тяжести кровотечения. Препарат вводят каждые 2 ч до остановки кровотечения. При наличии показаний для продолжения терапии интервалы между введениями могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-2 сут. В последующем, интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения. В зависимости от показаний продолжительность лечения может составлять 2-3 недели и более.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции

Непосредственно перед вмешательством или операцией вводится доза 90 мкг/кг. Вторая доза вводится через 2 ч, а затем препарат вводится с 2-3-часовым интервалом на протяжении первых 24-48 ч. При больших операциях лечение продолжается 6-7 сут с 2-4-часовыми интервалами между введением доз. При проведении лечения на протяжении следующих 2 недель интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6-8 ч. Общая продолжительность применения препарата может составлять 2-3 недели.

Дефицит фактора VII

Для остановки кровотечений и профилактики их развития при хирургических операциях или инвазивных вмешательствах рекомендуемые дозы составляют 15-30 мкг/кг массы тела. Препарат вводят каждые 4-6 ч до достижения гемостаза.

Тромбастения Гланцмана

Доза для контроля кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических операций или инвазивных вмешательств составляет 90 мкг (80-120 мкг)/кг массы тела. Препарат вводят каждые 2 ч. Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее трех доз. Основным методом лечения больных тромбастенией Гланцмана без рефрактерности является применение тромбоцитарной массы.

Правила приготовления инъекционного раствора

1.Нагреть флаконы с препаратом Коагил-VII (лиофилизатом) и ампулы с водой для инъекций до комнатной температуры (но не выше 37°С), например, подержав флакон и ампулу в руках.

2.Снять защитный колпачок с флакона.

3.Обработать резиновую пробку флакона и горлышко ампулы спиртовыми тампонами. Дать им высохнуть перед использованием.

4.Открыть блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие.

5.Открыть блистерную упаковку иглы, отогнув до середины бумажное покрытие.

6.Надеть стерильную иглу на шприц, не вынимая ее из защитного колпачка. Необходимо следить за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другой поверхностью. Отложить шприц с иглой до следующей манипуляции.

7.Вскрыть ампулу с водой для инъекций.

8.Снять защитный колпачок с иглы.

9.Набрать в шприц следующее количество воды для инъекций: для флакона с дозировкой 1.2 мг - 2 мл; для флакона с дозировкой 2.4 мг - 4 мл; для флакона с дозировкой 4.8 мг - 8 мл.

1 мл = деление на шприце 1 см³

10.Ввести нужный объем воды для инъекций через эту же иголку во флакон с необходимой дозировкой препарата Коагил-VII, медленно нажимая на стержень поршня. Шприц следует держать слегка наклоненным в направлении вниз. Струя воды не должна попадать непосредственно на лиофилизат, т.к. это может вызвать образование пены.

11.Осторожно вращать флакон, пока все вещество не растворится. Не встряхивать флакон. Убедиться в том, что порошок полностью растворился.

12.Держа флакон в перевернутом состоянии (вверх дном), набрать из него раствор в шприц, медленно и плавно оттянув поршень. Следует убедиться в том, что все содержимое флакона набрано в шприц.

13.Не меняя положения поршня, снять иглу со шприца. Выпустить воздух из шприца.

14.Открыть блистерную упаковку с инъекционным фильтром.

15.Надеть инъекционный фильтр на шприц. Следует следить за тем, чтобы не было соприкосновения руки или другой поверхности с частями инъекционогго фильтра, в которые вставляется шприц и система для в/в вливания.

16.Присоединить шприц к прилагаемой системе для в/в вливания, повернув инъекционный фильтр по часовой стрелке до упора. Выпустить воздух из шприца с присоединенным инъекционным фильтром и системой для в/в вливания. Ввести раствор в/в струйно (болюсно) в течение 2-5 мин.

Если требуется введение более одного флакона, то следует приготовить раствор в каждом флаконе с помощью прилагаемого растворителя (вода, для инъекций), а затем соединить растворы в более крупном шприце (не прилагается) и ввести препарат в обычном порядке.

Раствор препарата Коагил-VII рекомендуется использовать сразу после приготовления.

Препарат Скайвира принимают внутрь независимо от приема пищи.

Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости.

Применение препарата Скайвира возможно только под наблюдением врача.

Для лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19), вызванной вирусом SARS-CoV-2, у взрослых препарат Скайвира рекомендуется принимать по 1 таблетке 2 раза/сут (каждые 12 ч). Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира.

Продолжительность курса лечения - 5 суток.

Лечение лекарственным препаратом Скайвира должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Если пациент пропускает назначенное время приема очередной дозы лекарственного препарата, то пропущенную дозу препарата необходимо принять в течение 8 часов от назначенного времени приема. Если пациент не принял пропущенную дозу в течение 8 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу принимать не нужно, вместо этого необходимо принять следующую дозу в запланированное время. Пациент не должен удваивать дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Рекомендуется завершение полного 5-дневного курса лечения, даже если после начала терапии пациенту требуется госпитализация в связи с прогрессированием заболевания COVID-19 до тяжелого лечения.

Если после начала лечения пациенту требуется госпитализация, то ему необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о необходимости завершения 5-дневного курса лечения.

Особые группы пациентов

Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (рСКФ от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется.

Пациентам со средней (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания" и "Особые указания") и тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) прием препарата противопоказан.

Не требуется коррекции дозы препарата Скайвира для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности.

Препарат Скайвира противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Сопутствующая терапия схемами, содержащими ритопавир или кобицистат

Коррекции дозы препарата Скайвира не требуется. Пациенты с диагнозом ВИЧ-инфекция или гепатит С, которые получают препараты, содержащие ритонавир или кобицистат, должны продолжать лечение в соответствии с режимом дозирования.

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Скайвира у детей до 18 лет.

• повышенная чувствительность к белкам мышей, хомячков или коров;
• повышенная чувствительность к активному компоненту препарата и вспомогательным веществам.

С осторожностью следует применять при размозженных ранах, распространенном атеросклерозе, тромботических осложнениях, сепсисе, недавно перенесенных хирургических операциях в связи с потенциальным риском развития тромботических осложнений или ДВС-синдрома.

• повышенная чувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Скайвира;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин);
• средняя степень почечной недостаточности (рСКФ от 30 до 60 мл/мин), в связи с невозможностью коррекции дозы нирматрелвира;
• беременность или планирование беременности;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет;
• лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями;
• лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности;
• прием препарата Скайвира нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. "Лекарственное взаимодействие");
• лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Скайвира. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим:
  • альфа₁-адреноблокаторы - алфузозин;
  • анальгетики - петидин, пироксикам, пропоксифен;
  • антиангинальные средства - ранолазин;
  • противоопухолевые средства - нератиниб, венетоклакс;
  • антиаритмические средства - амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин;
  • антибиотики - фузидовая кислота, рифампицин;
  • противосудорожные средства - карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин;
  • противоподагрические средства - колхицин;
  • антигистаминные средства - астемизол, терфенадин;
  • антипсихотические средства/нейролептики - луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин;
  • производные алкалоидов спорыньи - дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин;
  • стимуляторы моторики ЖКТ - цизаприд;
  • растительные лекарственные средства - зверобой продырявленный (Hypericum perforatum);
  • средства , модифицирующие липиды - ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - ловастатин, симвастатин; ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов - ломитапид;
  • ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил;
  • седативные/снотворные средства - клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

С осторожностью

• повышение активности печеночных трансаминаз;
• гепатит;
• печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью);
• пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5 дневной терапии препаратом Скайвира и в дозе 100 мг 2 раза/сут);
• совместное применение с препаратами не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах "Особые указания", "Лекарственное взаимодействие", "Противопоказания".

Со стороны свертывающей системы крови: редко - уменьшение числа тромбоцитов и снижение уровня фибриногена, повышение уровня протромбина, Д-димера.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: в отдельных случаях (преимущественно при повышенном риске) развивается артериальный тромбоз - нарушения цереброваскулярного кровообращения (инфаркт мозга и ишемия мозга), стенокардия, инфаркт миокарда, инфаркт кишечника; венозный тромбоз - тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения, тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, рвота, редко - повышение уровня АЛТ, ЩФ, ЛДГ.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, зуд, покраснение кожных покровов.

Прочие: редко - озноб, лихорадка, боль (в т.ч. в месте инъекций), головная боль, слабость, повышенное потоотделение. Описаны отдельные случаи появления антител к фактору VII после применения эптакога альфа (активированного) у пациентов с дефицитом фактора VII. Этим больным ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ритонавиром в дозировке 300 мг/100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5.6%), диарея (3.1%), головная боль (1.4%) и рвота (1.1%).

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥ 1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ритонавира

Нежелательные реакции при применении ритонавира

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя

Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ, что необходимо учитывать пациентам с ВИЧ при лечении препаратом СКАЙВИРА. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ.

Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов

Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/астенический синдром.

Сообщалось о развитии перечисленных ниже нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. Перечисленные реакции, их тип, тяжесть и частота, соответствующие более высокой дозе ритонавира и более длительному применению у пациентов с данным заболеванием, могут не возникать при применении ритонавира в течение 5 дневной терапии препаратом Скайвира и в дозе 100 мг 2 раза/сут.

Таблица 2. Нежелательные реакции при применении ритонавира

Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, наблюдались в пострегистрационный период.

Отдельные нежелательные реакции

Повышение активности печеночных трансаминаз, в 5 раз и более превышающее ВГН, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Показатели метаболизма

У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита, что необходимо учитывать при назначении препарата Скайвира.

Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

Рекомбинантный фактор свертывания VIIa, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков (ВНК-клетки). Молекулярная масса составляет приблизительно 50 000 дальтон.

Механизм действия заключается в связывании фактора свертывания крови VIIa с высвободившимся тканевым фактором в зоне повреждения. Образовавшийся комплекс стимулирует переход факторов свертывания крови IX и X в активную форму IXa и Ха. Затем фактор свертывания крови Ха запускает начальные процессы превращения протромбина (II) в тромбин. Тромбин путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки, а также способствует активации тромбоцитов и факторов свертывания крови V и VIII в зоне повреждения.

В фармакологических дозах эптаког альфа (активированный) напрямую без участия тканевого фактора переводит фактор свертывания крови X в активную форму Ха на поверхности активированных тромбоцитов в зоне повреждения, что приводит к образованию больших количеств тромбина из протромбина. Таким образом, фармакодинамический эффект рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa заключается в усиленном местном образовании фактора свертывания крови Ха с последующим ускорением синтеза в каскаде ферментативных реакций свертывающей системы крови тромбина и фибрина.

При применении эптакога альфа (активированного) нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.

Механизм действия

Нирматрелвир является пептидомиметическим ингибитором основной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro), также называемой 3C-подобной протеазой (3CLpro) или протеазой nsp5. Ингибирование Mpro SARS-CoV-2 делает его неспособным перерабатывать полипротеиновые предшественники, что приводит к предотвращению вирусной репликации.

Действие ритонавира как фармакокинетического усилителя основано на активности ритонавира как мощного ингибитора метаболизма, опосредованного изоферментом цитохрома CYP3A.

В комбинированном лекарственном препарате Скайвира ритонавир, выступая в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A-опосредованный метаболизм нирматрелвира, приводя, тем самым, к увеличению плазменных концентраций нирматрелвира.

Противовирусная активность

Противовирусная активность in vitro

Нирматрелвир проявлял противовирусную активность в отношении вирусной инфекции SARS-CoV-2 на культуре клеток dNHBE, первичной линии альвеолярных эпителиальных клеток легких человека (со значениями EC50 - 61.8 nM и EC90 - 181 нМ) после 3 дней воздействия препарата.

Противовирусная активность in vivo

Нирматрелвир обладал противовирусной активностью в культуре клеток (со значениями EC50 в диапазоне низких наномолярных значений ≤ в 3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020) против изолятов SARS-CoV-2, принадлежащих Альфа (B. 1.1.7), Гамма (Р.1), Дельта (В. 1.617.2), Лямбда (С.37), Мю (В.1.621) и Омикрон (В.1.1.529) вариантам. Бета (В.1.351) вариант был наименее восприимчивым тестируемым вариантом со снижением чувствительности приблизительно в 3.3 раза по сравнению с изолятом USA-WA1/2020.

Резистентность

В настоящее время нет информации о противовирусной резистентности нирматрелвира при лечении SARS-CoV-2. Исследования по оценке резистентности SARS-CoV-2 к нирматрелвиру в культуре клеток и в клинических исследованиях не завершены. Доступны данные только из исследования резистентности in vitro с использованием вируса гепатита мыши (MHV)-Mpro. В исследовании было показано снижение чувствительности нирматрелвира к мутантным вирусам в 4.4-5 раз с 5 мутациями (Pro55Leu, Ser144А1a, Thr129Met, Thr50Lys, Pro15 A1a) в MHV-Mpro после 10 пассажей в культуре клеток. Значение этого для SARS-CoV-2 неизвестно.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены у пациентов, получавших терапевтические дозы ритонавира. Снижение антиретровирусной активности ритонавира связано, прежде всего, с мутациями протеазы V82A/F/T/S и 184V. Накопление других мутаций в гене протеазы (в т.ч. в положениях 20, 33, 36, 46, 54, 71 и 90) также может способствовать резистентности к ритонавиру. Поскольку накапливаются мутации, связанные с резистентностью к ритонавиру, то восприимчивость к другим ингибиторам протеазы может уменьшаться из-за перекрестной резистентности.

По данным литературы T_1/2 рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa у взрослых составляет 2-2.5 ч, у детей T_1/2 короче. Средний клиренс рекомбинантного фактора свертывания крови VIIa составляет 31.8 мл/ч/кг, клиренс у детей выше в среднем в 2 раза.

Фармакокинетика нирматрелвира/ритонавира была изучена у здоровых добровольцев.

Ритонавир вводился с нирматрелвиром в качестве фармакокинетического усилителя, приводя к повышению системных концентраций нирматрелвира. При повторном введении нирматрелвира/ритонавира в дозах 75 мг/100 мг, 250 мг/100 мг и 500 мг/100 мг, вводимых 2 раза/сут, при достижении равновесного состояния наблюдалось усиление системного воздействия, которое, однако, не было пропорционально повышению дозы препарата. Равновесное состояние достигалось на 2-й день с примерно 2-кратным накоплением при многократном введении в течение 10 дней. Системное воздействие на 5-й день было таким же, как и на 10-й день, во всех дозах.

Всасывание

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf нирматрелвира в равновесном состоянии составили 2.21 мкг/мл и 23.01 мкг×ч/мл соответственно. Медиана времени достижения максимальной концентрации C_max (T_max) составила 3,00 часа. Среднеарифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч.

После однократного перорального приема нирматрелвира/ритонавира в дозе 300 мг/100 мг среднегеометрические значения показателей C_max и AUC_inf ритонавира составили 0.36 мкг/мл и 3.60 мкг×ч/мл соответственно. Медиана T_max составила 3.98 ч. Среднеарифметическое значение терминального T_1/2 составило 6.1 ч.

При многократном приеме ритонавира его кумуляция несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения кажущегося клиренса (Cl/F). Было обнаружено, что остаточная концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, возможно, из-за индукции ферментов, однако стабилизировалась к окончанию двух недель. T_max при увеличении дозы оставалось постоянным на уровне примерно равном 4 ч. Почечный клиренс составляет в среднем менее 0.1 л/ч и относительно постоянен при применении различных дозировок.

Величина C_max ритонавира после однократного приема в дозе 100 мг составляет 0.84 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч. C_max ритонавира при приеме 100 мг 2 раза/сут составляет 0.89 мкг/мл, при этом T_1/2 составляет 5 ч.

Влияние пищи на пероральное всасывание

При приеме суспензии нирматрелвира совместно с таблетками ритонавира, вместе с пищей с высоким содержанием жира, незначительно увеличивалась экспозиция нирматрелвира (приблизительно на 15% от среднего значения показателя C_max и на 1.6% от среднего значения показателя AUC_last) по сравнению с приемом препарата натощак

При применении ритонавира во время приема пищи происходит небольшое снижение его биодоступности.

Распределение

Связывание нирматрелвира с белками в плазме крови человека составляет примерно 69%.

Кажущийся объем распределения (Vs/F) ритонавира составляет примерно 20-40 л после однократной дозы 600 мг. Связывание ритонавира с белками плазмы крови у человека составляет около 98-99% и является постоянным в диапазоне концентраций 1.0-100 мкг/мл. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека (AAG), так и с альбумином сыворотки крови человека (HSA) со сравнительно одинаковым сродством.

Исследования распределения в тканях с ¹⁴C-меченым ритонавиром у крыс показали, что в печени, надпочечниках, поджелудочной железе, почках и щитовидной железе содержатся наибольшие концентрации ритонавира. Соотношение распределения ткань/плазма, измеренное в лимфатических узлах крыс, составляет приблизительно 1 и предполагает, что ритонавир распространяется в ткани лимфатической системы. Ритонавир минимально проникает в мозг.

Метаболизм

Исследования in vitro оценке метаболизма нирматрелвира без ритонавира позволяют предположить, что нирматрелвир преимущественно метаболизируется CYP3A4. В исследованиях in vitro было показано, что нирматрелвир в клинически значимых дозах необратимо ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C9, CYP2C или CYP1A2. Нирматрелвир не является индуктором или субстратом для других ферментов CYP, кроме CYP3A, для которых нирматрелвир/ритонавир является ингибитором. Введение нирматрелвира с ритонавиром подавляет метаболизм нирматрелвира. В плазме крови только нирматрелвир обнаруживается в неизменном виде. Небольшое количество окисленных метаболитов обнаруживались в кале и моче.

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием цитохрома P450 печени, в основном, с участием изофермента цитохрома CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6. Исследования на животных, а также эксперименты in vitro с использованием микросом печени человека показали, что ритонавир в первую очередь подвергался окислительному метаболизму и цитохром P450 3A (CYP3A) является основной изоформой, участвующей в метаболизме ритонавира, однако следует отметить, что CYP2D6 также способствует образованию окисленного метаболита М-2. У человека найдено 4 метаболита ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазол (М-2), противовирусная активность которого одинакова с исходным соединением. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого исходного соединения. Низкие дозы ритонавира оказывают сильное влияние на фармакокинетику других ингибиторов протеазы (и других веществ, метаболизируемых CYP3A4), а другие ингибиторы протеазы также могут влиять на фармакокинетику ритонавира.

Выведение

При совместном приеме препаратов нирматрелвира и ритонавира основным путем выведения нирматрелвира была почечная экскреция интактного (не прошедшего метаболизм) препарата. Около 49.6% и 35.3% от принятой дозы нирматрелвира 300 мг выводится с мочой и с калом соответственно. В экскрементах наряду с неметаболизированным нирматрелвиром обнаруживалось небольшое количество метаболитов, возникающих в результате реакций гидролиза. При этом в плазме крови единственным количественно определяемым лекарственным препаратом был неизмененный нирматрелвир.

В клинических исследованиях с применением меченного изотопом ритонавира, было показано, что элиминация ритонавира происходит в основном через гепатобилиарную систему; приблизительно 86% радиометок было обнаружено в кале, часть которых представляли собой неабсорбированный ритонавир. В этих исследованиях обнаружено, что выведение через почки не является основным путем выведения ритонавира. Это соответствовало наблюдениям в исследованиях на животных.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не оценивались в группах по возрасту и полу.

Пациенты с нарушением функции почек

По сравнению со здоровыми добровольцами группы контроля у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности показатели фармакокинетики нирматрелвира (C_max и AUC) были выше на 30% и 24% соответственно. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности C_max был выше на 38%, AUC на 87%, а у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности - выше на 48% и 204% соответственно.

Фармакокинетические параметры ритонавира не изучены у пациентов с нарушениями функции почек. Однако, поскольку почечный клиренс ритонавира очень мал, никаких изменений общего клиренса тела не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности не наблюдалось существенного отличия фармакокинетических показателей нирматрелвира от аналогичных показателей в группе здоровых добровольцев. Уточненное среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) AUC_inf и C_max нирматрелвира при сравнении у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (тест) с нормальной функцией печени (сравнение) составило 98.78% (ДИ 70.65%, 138.12%) и 101.96% (ДИ 74.20%, 140.11%) соответственно.

Фармакокинетические свойства нирматрелвира/ритонавира не изучались у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

После многократного дозирования ритонавира здоровым добровольцам (500 мг 2 раза/сут) и пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью, 400 мг 2 раза/сут) ритонавир после нормализации дозы не был существенно различен между этими двумя группами.

Расовые и этнические группы

Системная экспозиция препарата среди японских участников исследования была ниже по величине, но клинически значимо не отличалась от экспозиции у западноевропейских участников.

Фармакокинетическое взаимодействие

CYP3A4 внес основной вклад в окислительный метаболизм нирматрелвира, когда нирматрелвир был протестирован отдельно в микросомах печени человека. Ритонавир является ингибитором CYP3A и повышает концентрацию нирматрелвира в плазме крови и других лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Несмотря на одновременное применение с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя, существует потенциал для сильных ингибиторов и индукторов для изменения фармакокинетики нирматрелвира.

Нирматрелвир не оказывает обратимого ингибирования CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 или CYP1A2 in vitro в клинически значимых концентрациях. Результаты исследования in vitro показали, что нирматрелвир может быть индуктором CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9. Клиническая значимость неизвестна. Основываясь на данных исследований in vitro, нирматрелвир обладает низким потенциалом ингибирования BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 и OCT2. Существует потенциал у нирматрелвира ингибировать MDR1, MATE1, OCT1 и OATP1B1 в клинически значимых концентрациях.

Применение препарата Коагил-VII при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) следует ограничить строгими показаниями.

Женщины детородного возраста

Нет данных о применении нирматрелвира/ритонавира у беременных женщин, чтобы представить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Скайвира. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Скайвира.

При назначении лекарственного препарата Скайвира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Скайвира.

Беременность

Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных женщин отсутствуют.

Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились.

Нирматрелвир

При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC₂₄) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода.

Ритонавир

Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствуют об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции.

Данные исследований на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозе, токсичной для самки.

Период грудного вскармливания

Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания.

Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/детей грудного возраста и влияния на выработку молока.

В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/детей грудного возраста.

Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Скайвира и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата.

Фертильность

Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека

Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты с повышенным риском развития ДВС-синдрома подлежат строгому наблюдению за клиническим состоянием и показателями коагулограммы.

При применении препарата Коагил-VII в домашних условиях пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения. Если кровотечение остановить не удается, госпитализация обязательна. Продолжительность амбулаторной терапии не должна превышать 24 ч.

У пациентов с дефицитом фактора свертывания крови VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII до и после введения препарата Коагил-VII. Если активность фактора свертывания крови VIIa не достигает ожидаемого уровня или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител.

Пациенты, у которых существует риск развития венозного тромбоза, обусловленный сопутствующими заболеваниями, наличием тромбоза в анамнезе, иммобилизацией в послеоперационном периоде или катетеризацией вены, нуждаются в тщательном наблюдении.

Перед использованием следует проверить раствор на прозрачность и наличие включений. При наличии включений раствор использовать нельзя.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в т.ч.: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Скайвира возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Скайвира.

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами

Прием препарата Скайвира, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемых CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Скайвира, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизирующихся CYP3A.

Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Скайвира соответственно.

Эти взаимодействия могут привести к:

клинически значимым побочным реакциям, потенциально приводящим к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств;

клинически значимым побочным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Скайвира;

• потере терапевтического эффекта препарата Скайвира и возможному развитию вирусной резистентности.

В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ритонавир.

Взаимодействие нирматрелвир/ритонавир представлено в разделе "Лекарственное взаимодействие". Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Скайвира; во время терапии препаратом Скайвира следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными средствами.

Тяжелая почечная недостаточность

Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных, применение препарата Скайвира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Скайвира не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе).

Тяжелая печеночная недостаточность

Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Скайвира не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Скайвира пациентам с уже существующими заболеваниями печени, изменением активности ферментов печени или гепатитом.

Риск развития резистентности к ВИЧ-1

Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы ВИЧ у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клинических исследований, оценивающих влияние комбинированного применения нирматрелвира и ритонавира на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами, не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и Коагил-VII.

Антифибринолитические средства снижают интраоперационную кровопотерю у больных гемофилией, особенно при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например, в полости рта. Однако возможность комбинированного применения антифибринолитиков и препарата Коагил-VII не изучалась.

Фармацевтическое взаимодействие

Не следует вводить Коагил-VII в одном шприце с любыми другими лекарственными препаратами.

Препарат Скайвира является ингибитором изофермента CYP3A и может повышать концентрации лекарственных препаратов, основной путь метаболизма которых зависит от цитохрома CYP3A.

Лекарственные препараты, которые экстенсивно метаболизируются изоферментом CYP3A и имеют высокий метаболизм при "первом прохождении" через печень, являются наиболее чувствительными к значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ритонавиром. Таким образом, одновременное применение нирматрелвира/ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и/или угрожающими жизни событиями, противопоказано (см. Таблицу 3).

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 → CYP2D6.

Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик.

Ритонавир может индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, тем самым увеличивая биотрансформацию посредством глюкуронизации и окисления некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими путями, что может привести к снижению системного воздействия данных лекарственных средств, и уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которые могут привести к потенциально значимому взаимодействию с ним (см. Таблица 3), следует рассматривать только в том случае, если преимущества перевешивают риски.

Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A4, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и терапевтический эффект препарата Скайвира.

Таблица 3. Взаимодействие препарата Скайвира с другими лекарственными средствами

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с комбинацией действующих веществ нирматрелвир и ритонавир.

Лечение: в случае передозировки препарата Скайвира лечение рекомендовано проводить на основе общих поддерживающих мер, включая мониторинг клинического состояния пациента. Специфического антидота при передозировке препарата Скайвира не существует.