Коапровель и Эквапресс

• артериальная гипертензия умеренной или тяжелой степени (лечение пациентов, которым показана комбинированная гипотензивная терапия).

• артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Коапровель назначают пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном или гидрохлоротиазидом в монотерапии.

Коапровель 12.5/150 мг (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг соответственно) можно назначать пациентам, у которых АД недостаточно контролируется гидрохлоротиазидом (12.5 мг/сут) или ирбесартаном (150 мг/сут) в монотерапии.

Коапровель 12.5/300 мг/ (таблетки, содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/300 мг соответственно) можно назначать пациентам, у которых АД недостаточно контролируется ирбесартаном (300 мг) или препаратом Коапровель 12.5/150 мг.

Коапровель 25/300 мг (1 таб., содержащая гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг соответственно или 2 таб., содержащие гидрохлоротиазид/ирбесартан 12.5/150 мг соответственно) рекомендуется пациентам, у которых АД недостаточно контролируется препаратом Коапровель 12.5/300 мг.

Максимальная суточная доза - 2 таб. препарата Коапровель 12.5/150 мг или 1 таб. препарата Коапровель 12.5/300 мг (гидрохлоротиазид/ирбесартан 25/300 мг соответственно).

Если не удается достичь целевых значений АД при применении препарата Коапровель , то к терапии можно добавлять другие антигипертензивные препараты (бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия).

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени (КК >30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) применение препарата Коапровель противопоказано.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при применении препарата следует соблюдать осторожность.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (недостаточно клинических данных по безопасности и эффективности препарата).

У пациентов с выраженной гиповолемией и/или гипонатриемией, например, у пациентов, получающих интенсивную терапию диуретиками, нарушение водно-электролитного баланса следует скорректировать до начала применения препарата Коапровель .

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированными дозами не рекомендуются для начальной терапии. Препарат Эквапресс назначается взрослым пациентам, у которых достигнут адекватный контроль АД на фоне приема лизиноприла, амлодипина и индапамида, которые пациент принимает одновременно в тех же дозах, что и в комбинированном препарате: амлодипин 5 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 10 мг (Эквапресс 5 мг + 1.5 мг + 10 мг), амлодипин 10 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 20 мг (Эквапресс 10 мг + 1.5 мг + 20 мг), амлодипин 5 мг, индапамид 1.5 мг, лизиноприл 20 мг (Эквапресс 5 мг + 1.5 мг + 20 мг).

Рекомендуемая доза - 1 капсула/сут, предпочтительно утром в одно и то же время каждый день. Максимальная суточная доза - 1 капсула.

При развитии симптоматической артериальной гипотензии в начале лечения препаратом Эквапресс пациенту следует лечь на спину, приостановить прием препарата и обратиться к врачу. Транзиторная артериальная гипотензия обычно не требует отмены препарата, однако следует оценить необходимость снижения дозы.

При необходимости подбора дозы следует применять лекарственные препараты амлодипин, индапамид и лизиноприл раздельно.

Пропуск приема препарата

Если пациент забыл принять капсулу препарата Эквапресс , то следующую дозу необходимо принять в обычное время. Не следует принимать одновременно две капсулы для возмещения пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью на фоне терапии препаратом Эквапресс необходим контроль функции почек, а также содержания калия и натрия в сыворотке крови. При ухудшении функции почек следует отменить препарат Эквапресс и заменить его на индивидуально подобранную терапию из отдельных компонентов.

У пациентов с нарушением функции печени возможно замедление выведения амлодипина. Для таких случаев точные рекомендации отсутствуют, поэтому препарат Эквапресс следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Безопасность и эффективность препарата Эквапресс у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Данный препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста (>65 лет).

Необходимо проводить контроль концентрации креатинина в плазме крови в соответствии с возрастом, массой тела и полом.

В клинических исследованиях не обнаружены изменения профиля эффективности и безопасности амлодипина или лизиноприла, зависимые от возраста.

• повышенная чувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
• повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида (т.к. гидрохлоротиазид является производным сульфонамида);
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК ≤30 мл/мин);
• анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида);
• тяжелое нарушение функции печени, билиарный цирроз, холестаз;
• рефрактерная гипокалиемия, гиперкальциемия;
• одновременное применение с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

С осторожностью:

• стеноз аортального или митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• гиповолемия или гипонатриемия, возникающие при интенсивной терапии диуретиками, гемодиализе, соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли, диарее, рвоте (опасность чрезмерного снижения АД);
• пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС, в т.ч. пациенты с артериальной гипертензией с двусторонним или односторонним стенозом почечных артерий или пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса (по классификации NYHA);
• ИБС и/или атеросклеротическое поражение сосудов головного мозга (риск усиления ишемии миокарда или головного мозга, вплоть до развития инфаркта миокарда или инсульта при чрезмерном снижении АД);
• почечная недостаточность легкой и средней степени (КК от 60 до 30 мл/мин) (риск увеличения азотемии, повышения концентрации мочевой кислоты в крови, в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, и развития гиперкалиемии, в связи с наличием в составе препарата ирбесартана);
• состояние после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения);
• печеночная недостаточность любой степени тяжести или прогрессирующие заболевания печени (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. даже незначительные нарушения водно-электролитного баланса у таких пациентов могут спровоцировать печеночную кому);
• сахарный диабет (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно снижение толерантности к глюкозе, повышение потребности в инсулине и пероральных гипогликемических средствах);
• подагра (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации солей мочевой кислоты в крови);
• гиперкалиемия;
• одновременное применение калийсберегающих препаратов и/или содержащих калий заменителей соли (риск развития гиперкалиемии);
• системная красная волчанка (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида, т.к. имеются сообщения об обострении или утяжелении течения системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков);
• одновременное применение других гипотензивных препаратов (возможность потенцирования их антигипертензивного действия);
• симпатэктомия (риск усиления антигипертензивного эффекта гидрохлоротиазида);
• одновременное применение ингибиторов АПФ или алискирена, т.к. по сравнению с монотерапией, при двойной блокаде РААС имеется повышенный риск развития чрезмерного снижения АД, гиперкалиемии и изменений функции почек;
• аллергическая реакция на пенициллины и сульфаниламиды в анамнезе (фактор риска развития идиосинкразической реакции, наблюдавшейся при применении сульфаниламидов или производных сульфонамида, и проявляющейся в виде острой закрытоугольной глаукомы и/или острой миопии);
• псориаз (в т.ч. в анамнезе) ввиду возможного обострения течения псориаза.

• повышенная чувствительность к амлодипину или другим производным дигидропиридина;
• повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида;
• повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата;
• тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.);
• ангионевротический отек в прошлом, включая связанный с применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек;
• тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени;
• гипокалиемия;
• гемодинамически значимая обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, при тяжелом аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии), гемодинамически значимый митральный стеноз;
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда;
• шок (включая кардиогенный);
• нестабильная стенокардия (за исключением стенокардии Принцметала);
• одновременное применение препарата Эквапресс и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела).
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией;
• одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость лактозы, галактоземия, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, стенокардия Принцметала, артериальная гипотензия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ИБС, коронарная недостаточность, ХСН неишемической этиологии III-IV класса, острый инфаркт миокарда (а также в течение 1 месяца после перенесенного инфаркта миокарда), СССУ, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая СКВ, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением ОЦК (включая рвоту и диарею), пожилые пациенты, печеночная недостаточность; аллергическая реакция на пенициллин в анамнезе; ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию с препаратами, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; гиперурикемия (особенно сопровождающаяся подагрой и уратным нефролитиазом); гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Комбинация гидрохлоротиазид/ирбесартан

В клинических исследованиях безопасность комбинации гидрохлоротиазида и ирбесартана была оценена приблизительно у 2750 пациентов, включая 1540 пациентов с артериальной гипертензией, получавших данное лечение в течение 6 мес и более 960 пациентов, получавших препарат в течение одного года и более. Нежелательные явления у пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид/ирбесартан, были обычно умеренно выраженными и преходящими, их частота не была связана с величиной принимаемой дозы. Частота возникновения нежелательных явлений также не зависела от возраста, пола и расовой принадлежности.

В плацебо-контролируемых исследованиях, в которых принимали участие 898 пациентов, получавших комбинацию ирбесартан/гидрохлоротиазид (обычная продолжительность лечения 2-3 мес), прекращение лечения из-за какого-либо клинического или лабораторного нежелательного явления было достоверно менее частым у пациентов, принимавших комбинации ирбесартана и гидрохлоротиазида (3.6%), чем у пациентов, принимавших плацебо (6.8%).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с артериальной гипертензией

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - ортостатическое головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, изменения на ЭКГ, чрезмерное снижение АД, периферические отеки (в частности, отеки нижних конечностей), "приливы" крови к коже лица, синкопальные состояния.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота; нечасто - диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, абдоминальные боли.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - изменение частоты мочеиспускания.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - эректильная дисфункция, снижение либидо.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - миалгия, боли в костях, слабость в конечностях.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, зуд.

Прочие: часто - повышенная утомляемость; нечасто - слабость.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых исследованиях при применении комбинации гидрохлоротиазид/ирбесартан в качестве начального лечения у пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести

Начальное лечение комбинацией гидрохлоротиазид/ирбесартан

Отмеченные ниже нежелательные явления, развившиеся при применении комбинации гидрохлоротиазида и ирбесартана в исследованиях с включением пациентов с артериальной гипертензией тяжелой и средней степени тяжести, были аналогичны выше описанным нежелательным явлениям, наблюдавшимся в ранее проведенных исследованиях.

В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с артериальной гипертензией средней степени тяжести (среднее ДАД, в положении сидя 90-110 мм рт.ст.), получавших препарат Коапровель в качестве начальной терапии, виды и частота нежелательных явлений были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован один случай синкопального состояния.

Частота указанных выше нежелательных явлений на фоне терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом соответственно составила: 0.9%, 0% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3.0%, 3.8% и 1.0% для головокружения; 5.5%, 3.8% и 4.8% для головной боли; 1.2%, 0% и 1.0% для гиперкалиемии и 0.9%, 0% и 0% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6.7%, 3.8% и 4.8% соответственно.

В клиническом исследовании, проведенном среди пациентов с артериальной гипертензией тяжелой степени (ДАД в положении сидя ≥110 мм рт.ст.) и получавших в качестве начальной терапии препарат Коапровель , общая картина нежелательных явлений в течение 7 недель наблюдения была сходной с пациентами, получавшими в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше нежелательных явлений для препарата Коапровель и ирбесартана составила соответственно: 0% и 0% для синкопального состояния; 0.6% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3.6% и 4.0% для головокружения; 4.3% и 6.6% для головной боли; 0.2% и 0% для гиперкалиемии и 0.6% и 0.4% для гипокалиемии, соответственно.

Частота отмены лечения из-за развития нежелательных явлений при приеме препарата Коапровель и при монотерапии ирбесартаном составила 2.1 и 2.2% соответственно. В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с артериальной гипертензией средней степени тяжести и получавших препарат Коапровель в качестве начальной терапии (среднее ДАД, в положении сидя 90-110 мм рт. ст.), виды и частота нежелательных явлений, были аналогичны профилю нежелательных явлений у пациентов, получавших начальное лечение в виде монотерапии ирбесартаном или гидрохлоротиазидом. Не было зарегистрировано случаев синкопальных состояний в группе комбинированной терапии, а в группе монотерапии гидрохлоротиазидом был зарегистрирован 1 случай синкопального состояния.

Частота уже указанных выше нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом, соответственно, составила: 0.9%, 0% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3%, 3.8% и 1% для головокружения; 5.5%, 3.8% и 4.8% для головной боли; 1.2%, 0% и 1% для гиперкалиемии и 0.9%, 0% и 0% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при терапии препаратом Коапровель , монотерапии ирбесартаном и монотерапии гидрохлоротиазидом составила 6.7%, 3.8% и 4.8% соответственно.

В клиническом исследовании, проведенном с участием пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (ДАД в положении сидя ≥110 мм рт. ст.) и получавших в качестве начальной терапии препарат Коапровель , общая картина нежелательных явлений в течение 7 недель наблюдения была сходной с таковой у пациентов, получавших в качестве начальной терапии ирбесартан. Частота уже указанных выше нежелательных явлений для препарата Коапровель и ирбесартана составила, соответственно: 0% и 0% для синкопального состояния; 0.6% и 0% для чрезмерного снижения АД; 3.6% и 4% для головокружения; 4.3% и 6.6% для головной боли; 0.2% и 0% для гиперкалиемии и 0.6% и 0.4% для гипокалиемии.

Частота отмены лечения из-за нежелательных явлений при приеме препарата Коапровель и при монотерапии ирбесартаном составила 2.1% и 2.2%, соответственно.

Лабораторные и инструментальные данные

Клинически значимых изменений в результатах лабораторных исследований в ходе контролируемых клинических исследований препарата Коапровель не выявлено.

Опыт пострегистрационного применения

Ирбесартан

Как и при применении других антагонистов рецепторов ангиотензина II, случаи развития реакций гиперчувствительности (ангионевротический отек, крапивница, анафилактические реакции, включая анафилактический шок) наблюдались при монотерапии ирбесартаном. Кроме этого, при пострегистрационном применении ирбесартана наблюдались следующие нежелательные реакции: вертиго, астения, гиперкалиемия, желтуха, миалгия, повышение показателей функциональных печеночных проб, гепатит, тиннитус (звон в ушах), тромбоцитопения (в т.ч. тромбоцитопеническая пурпура), анемия, псориаз (в т.ч. обострение псориаза), фоточувствительность, нарушение функции почек, включая случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов группы риска, гипогликемия.

Гидрохлоротиазид

При монотерапии гидрохлоротиазидом наблюдались следующие нежелательные явления (вне зависимости от их связи с приемом гидрохлоротиазида): немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи), анорексия, раздражение слизистой оболочки желудка, диарея, запор, желтуха (связанная с внутрипеченочным холестазом), панкреатит, сиаладенит, вертиго, парестезия, ксантопсия, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия, реакции фотосенсибилизации, лихорадка, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром (включая пневмонит и отек легких), анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, гипергликемия, глюкозурия, гиперурикемия, нарушения водно-электролитного баланса (включая гипонатриемию и гипокалиемию), нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, мышечные спазмы, слабость, беспокойство, преходящая нечеткость зрения, вторичная острая закрытоугольная глаукома и/или острая миопия, хориоидальный выпот.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось при лечении амлодипином, индапамидом и лизиноприлом в качестве монотерапии, являлись: головокружение, головная боль, сонливость, нарушения зрения, шум в ушах, сердцебиение, "приливы" крови к коже лица, снижение АД (и эффекты, связанные с артериальной гипотензией), кашель, одышка, желудочно-кишечные расстройства (боль в животе, запор, диарея, тошнота, диспепсия, рвота), макуло-папулезная сыпь, мышечные спазмы, припухлость в области лодыжек, астения, отеки и усталость.

Следующие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) были зарегистрированы во время раздельного применения амлодипина , индапамида и лизиноприла.

Частота определяется следующим образом: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1% и <1%), редко - 1/10000 назначений (≥0.01% и <0.1%), очень редко - менее 1/10000 назначений (<0.01%), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости.

* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) ирбесартан и тиазидный диуретик гидрохлоротиазид. Комбинация ингредиентов обладает аддитивным гипотензивным эффектом, снижая АД в более высокой степени, чем каждый из компонентов в отдельности.

Ирбесартан

Ирбесартан является селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT₁), не требующим метаболической активации для приобретения фармакологической активности. Ангиотензин II является важным компонентом РААС и вовлечен в патогенез развития артериальной гипертензии, а также гомеостаз натрия. Ирбесартан блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути его синтеза, в т.ч. выраженный сосудосуживающий эффект и усиление секреции альдостерона, реализующиеся через рецепторы типа АТ₁, расположенные на поверхности гладкомышечных клеток сосудов и в коре надпочечников. Не обладает агонистической активностью по отношению к рецепторам AT₁ и имеет гораздо большее (более чем в 8500 раз) сродство к AT₁-рецепторам, чем к АТ₂-рецепторам (рецепторам, не связанным с регуляцией работы сердечно-сосудистой системы).

Ирбесартан не ингибирует ферменты РААС (такие как ренин, АПФ) и не влияет на рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции АД и гомеостаза натрия. Блокирование ирбесартаном AT₁-рецепторов прерывает цепь обратной связи в системе ренин-ангиотензин, что приводит к увеличению концентрации ренина и ангиотензина II в плазме крови. После приема ирбесартана в рекомендуемых дозах плазменная концентрация альдостерона снижается, не оказывая при этом существенного влияния на содержание калия в сыворотке крови (среднее значение его увеличения составляет <0.1 мЭкв/л).

Ирбесартан не оказывает заметного влияния на сывороточные концентрации триглицеридов, холестерина и глюкозы. Ирбесартан не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на скорость экскреции мочевой кислоты почками.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком, обладающим диуретическим, натрийуретическим и антигипертензивным действием. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков, например, гидрохлоротиазида, до конца неизвестен. Тиазидные диуретики влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, увеличивая экскрецию натрия и хлоридов приблизительно в одинаковых количествах. Натрийурез приводит к вторичной потере калия и бикарбоната.

Гидрохлоротиазид увеличивает активность ренина плазмы крови и секрецию альдостерона, а также снижает содержание калия в сыворотке крови. Одновременное применение антагониста рецепторов ангиотензина II способствует уменьшению потерь калия, связанных с действием тиазидных диуретиков.

Ирбесартан/гидрохлоротиазид

Антигипертензивный эффект ирбесартана в комбинации с гидрохлоротиазидом проявляется уже после приема его первой дозы и становится значимым в течение 1-2 недель применения, максимальный антигипертензивный эффект достигается к 6-8 неделе лечения. В долгосрочных клинических исследованиях наблюдалось сохранение антигипертензивного эффекта комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид в течение более одного года.

Комбинация ирбесартан/гидрохлоротиазид при применении в терапевтическом диапазоне доз обладает дозозависимым и аддитивным антигипертензивным действием. У пациентов, у которых на фоне монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг не наблюдалось достаточного снижения АД, добавление к монотерапии ирбесартаном в дозе 300 мг 1 раз/сут гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг 1 раз/сут приводило к дополнительному снижению диастолического АД к концу междозового интервала (т.е. через 24 ч после приема препаратов) на 6.1 мм рт.ст. (по сравнению с добавлением плацебо). Наблюдалось общее снижение систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) при комбинации ирбесартана в дозе 300 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг (по сравнению с приемом плацебо) до -13.6/-11.5 мм рт.ст. Однократный в течение суток прием ирбесартана в дозе 150 мг и гидрохлоротиазида в дозе 12.5 мг продемонстрировал (по сравнению с приемом плацебо) среднее снижение САД/ДАД в конце междозового интервала на 12.9/6.9 мм рт.ст., соответственно. Максимальный антигипертензивный эффект развивался через 3-6 ч. При суточном мониторировании АД прием препарата Коапровель в дозе 12.5 + 150 мг 1 раз/сут вызывал устойчивое снижение АД в течение суток (среднее снижение САД/ДАД составляло соответственно -15.8/-10 мм рт.ст. по сравнению с плацебо). Выраженные в процентах показатели Т/Р (отношения АД, измеряемого в конце междозового интервала [остаточное действие] к АД во время максимального действия комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид) составляли, как минимум, 68%.

В клиническом исследовании у пациентов с недостаточным снижением АД на фоне монотерапии гидрохлоротиазидом в дозе 25 мг добавление ирбесартана к гидрохлоротиазиду вызывало дополнительное среднее снижение САД/ДАД на 11.1/7.2 мм рт.ст. соответственно, по сравнению с монотерапией гидрохлоротиазидом. АД снижалось в одинаковой степени в положении стоя и в положении лежа. Ортостатические эффекты наблюдались редко, однако их возникновение возможно у пациентов с гипонатриемией и/или гиповолемией.

Эффективность комбинации ирбесартан/гидрохлоротиазид не зависит от возраста, расовой принадлежности или пола. Общая антигипертензивная реакция на комбинацию у пациентов негроидной расы и пациентов других рас была подобной.

После отмены ирбесартана АД постепенно возвращалось к исходным значениям. Синдрома отмены у ирбесартана и гидрохлоротиазида не наблюдалось.

При приеме гидрохлоротиазида внутрь диуретический эффект наступал в течение первых 2 ч, диурез достигал максимума примерно через 4 ч и сохранялся около 6-12 ч.

В двух клинических исследованиях оценивалось лечение препаратом Коапровель в качестве первоначальной терапии у пациентов с умеренно выраженной (исходное среднее значение АД 162/98 мм рт.ст.) и тяжелой (исходное среднее значение АД 172/113 мм рт.ст.) артериальной гипертензией. В обоих исследованиях было показано достоверное преимущество антигипертензивного эффекта препарата Коапровель (в дозах от 12.5 + 150 мг до 25 + 300 мг) в качестве начальной терапии, по сравнению с применением в качестве начальной терапии монотерапии ирбесартаном (в дозах от 150 мг до 300 мг) и гидрохлоротиазидом (в дозах от 12.5 мг до 25 мг).

Данные эпидемиологических исследований

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании выявлена зависимость между приемом гидрохлоротиазида и риском развития немеланомного рака кожи и губы (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома). В одном исследовании применение гидрохлоротиазида в высоких дозах (кумулятивная доза ≥50000 мг) было связано с развитием базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. В другом исследовании наблюдалась возможная связь между риском развития рака губы и применением гидрохлоротиазида. Наблюдалась четкая взаимосвязь между кумулятивной дозой и развитием реакции для пациентов, получивших хотя бы одну дозу, для пациентов, получивших высокую дозу (≥25000 мг), и для пациентов, получивших максимальную кумулятивную дозу (≥100000 мг).

Эквапресс - фиксированная комбинация антигипертензивных компонентов амлодипина, индапамида и лизиноприла, которые обладают взаимодополняющими механизмами действия, позволяющими контролировать АД, а также синергично оказывают кардиопротекторное действие.

Комбинация амлодипина, индапамида и лизиноприла позволяет предотвратить возможное развитие побочных эффектов, возникающих при назначении отдельных компонентов препарата. Например, расширяя артериолы, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) могут вызывать задержку натрия и жидкости в организме, что приводит к активации РААС. Ингибитор АПФ блокирует этот процесс и нормализует ответ организма на солевую нагрузку.

Ингибиторы АПФ значительно снижают гипокалиемию, вызванную диуретиками.

Амлодипин

Производное дигидропиридина - блокатор медленных кальциевых каналов, который оказывает антигипертензивное и антиангинальное действие. Блокирует медленные кальциевые каналы, снижает трансмембранный переход ионов кальция в клетку (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Антиангинальное действие обусловлено расширением коронарных и периферических артерий и артериол:

• при стенокардии уменьшает выраженность ишемии миокарда; расширяя периферические артериолы, снижает ОПСС, уменьшает постнагрузку на сердце, снижает потребность миокарда в кислороде;
• расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированных зонах миокарда, увеличивает поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии); предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов со стабильной стенокардией однократная суточная доза увеличивает толерантность к физической нагрузке, замедляет развитие приступов стенокардии и депрессии сегмента ST, снижает частоту приступов стенокардии и потребления нитроглицерина и других нитратов.

Оказывает длительное дозозависимое антигипертензивное действие. Антигипертензивное действие обусловлено прямым вазодилатирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов. При артериальной гипертензии разовая доза обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч (в положении лежа и стоя).

Ортостатическая гипотензия при применении амлодипина встречается достаточно редко. Амлодипин не вызывает снижения толерантности к физической нагрузке, фракции выброса левого желудочка. Уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Не оказывает влияния на сократимость и проводимость миокарда, не вызывает рефлекторного увеличения ЧСС, тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии. Не оказывает какого-либо неблагоприятного влияния на обмен веществ и концентрацию липидов плазмы крови и может применяться при терапии пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Значимое снижение АД наблюдается через 6-10 ч, длительность эффекта - 24 ч.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (включая коронарный атеросклероз с поражением одного сосуда и до стеноза 3 и более артерий, атеросклероз сонных артерий), перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА), или у пациентов со стенокардией, применение амлодипина предупреждает развитие утолщения интимы-медии сонных артерий, снижает летальность от инфаркта миокарда, инсульта, ЧТКА, аортокоронарного шунтирования; приводит к снижению числа госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН); снижает частоту вмешательств, направленных на восстановление коронарного кровотока.

Не повышает показатель смертности или развития осложнений и летальных исходов у пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) на фоне терапии дигоксином, диуретиками и ингибиторами АПФ. У пациентов с ХСН (III-IV функциональный класс по классификации NYHA) неишемической этиологии при применении амлодипина существует вероятность возникновения отека легких.

Индапамид

Индапамид относится к производным сульфонамида с индольным кольцом и по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам, которые ингибируют всасывание ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. При этом увеличивается выделение почками ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, что сопровождается увеличением диуреза и антигипертензивным эффектом. В клинических исследованиях при применении индапамида в режиме монотерапии в дозах, не оказывающих выраженного диуретического эффекта, был продемонстрирован 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида связана с улучшением эластических свойств крупных артерий, уменьшением артериолярного и общего периферического сосудистого сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики при определенной дозе достигают плато терапевтического эффекта, в то время как частота побочных эффектов продолжает увеличиваться при дальнейшем повышении дозы препарата. Поэтому не следует увеличивать дозу препарата, если при приеме рекомендованной дозы не достигнут терапевтический эффект.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией было показано, что индапамид:

• не влияет на показатели липидного обмена, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП;
• не влияет на углеводный обмен, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Ингибитор АПФ, подавляет трансформацию ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с ХСН увеличивает минутный объем крови и повышает устойчивость миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются его воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе при отсутствии клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

У пациентов с ХСН лизиноприл начинает действовать в течение 1 ч после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 ч; длительность эффекта - 24 ч. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабилизация эффекта наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл обеспечивает как снижение АД, так и уменьшение альбуминурии. У пациентов с гипергликемией препарат способствует восстановлению функции поврежденного эндотелия клубочков. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы в плазме крови; прием препарата не приводит к учащению случаев гипогликемии.

Ни ирбесартан, ни гидрохлоротиазид не изменяют фармакокинетику друг друга.

Всасывание

Ирбесартан и гидрохлоротиазид являются активными веществами при приеме внутрь и не нуждаются в биотрансформации для своего превращения в активную форму.

После приема внутрь препарата Коапровель абсолютная биодоступность ирбесартана составляет 60-80%, а гидрохлоротиазида - 50-80%. Прием пищи не влияет на биодоступность активных веществ препарата. После приема препарата внутрь C_max ирбесартана в плазме крови достигается через 1.5-2 ч, гидрохлоротиазида - через 1-2.5 ч.

Распределение

Связывание ирбесартана с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%, связывание с клеточными компонентами незначительное. V_d ирбесартана составляет 53-93 л (0.72-1.24 л/кг). При ежедневном однократном в течение суток применении ирбесартана C_ss достигается через 3 дня, при этом наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме крови (менее 20%).

Связывание с белками плазмы гидрохлоротиазида составляет 68%, V_d - 3.6-7.8 л/кг. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 80-85% радиоактивности, циркулирующей в плазме крови, приходится на неизмененный ирбесартан. Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой. Основным метаболитом, находящимся в системном кровотоке, является ирбесартана глюкуронид (приблизительно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью изофермента Р450 CYP2C9, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным. Ирбесартан не метаболизируется с помощью большинства изоферментов, которые обычно участвуют в метаболизме лекарственных препаратов (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 или CYP2E1), и не вызывает их ингибирования или индукции. Ирбесартан не индуцирует и не ингибирует изофермент CYP3А4.

Гидрохлоротиазид не метаболизируется.

Выведение

Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма, как через кишечник (с желчью), так и почками. После приема внутрь или в/в введения ¹⁴С-ирбесартана 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выделяется почками в виде неизмененного ирбесартана. Конечный Т_1/2 ирбесартана составляет 11-15 ч. Общий клиренс в/в введенного ирбесартана составляет 157-176 мл/мин, а его почечный клиренс составляет 3-3.5 мл/мин.

Гидрохлоротиазид выводится почками. Средние значения плазменного Т_1/2 гидрохлоротиазида составляют 5-15 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У женщин (по сравнению с мужчинами) отмечаются несколько более высокие плазменные концентрации ирбесартана. Однако связанных с полом различий в Т_1/2 и накоплении ирбесартана не выявляется. Коррекции дозы ирбесартана у женщин не требуется. Не наблюдалось связанных с половой принадлежностью различий в эффектах ирбесартана.

Значения AUC и С_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (65-80 лет) с нормальной функцией почек и печени были приблизительно на 20-50% выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечные Т_1/2 у них были сопоставимыми. Не наблюдалось связанных с возрастом различий в эффектах ирбесартана.

У пациентов с печеночной недостаточностью (вследствие цирроза печени) легкой (функциональный класс А или 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени (функциональный класс В или 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются.

У пациентов с нарушением функции почек или пациентов, которым проводится гемодиализ, показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа.

У добровольцев без артериальной гипертензии AUC и Т_1/2 ирбесартана у лиц негроидной расы были примерно на 20-25% выше, чем у лиц европеоидной расы; С_max ирбесартана у них была практически одинаковой.

Амлодипин

Всасывание

После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется из ЖКТ. Средняя абсолютная биодоступность составляет 64-80%, С_max в сыворотке крови наблюдается через 6-12 ч. C_ss достигаются после 7-8 дней терапии. Прием пищи не влияет на абсорбцию амлодипина.

Распределение

Средний V_d составляет 21 л/кг массы тела, что указывает на то, что большая часть препарата находится в тканях, а меньшая - в крови. Большая часть амлодипина, находящегося в крови (97.5%), связывается с белками плазмы крови. Амлодипин проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение

Амлодипин подвергается медленному, но активному метаболизму в печени при отсутствии значимого эффекта "первого прохождения" через печень. Метаболиты не обладают существенной фармакологической активностью. Т_1/2 из плазмы крови варьирует от 35 до 50 ч, что позволяет принимать лекарственный препарат 1 раз/сут. Т_1/2 при повторном применении - примерно 45 ч. Около 60% принятой внутрь дозы выводится почками преимущественно в виде метаболитов, 10% - в неизмененном виде, а 20-25% - через кишечник с желчью. Общий клиренс амлодипина составляет 0.116 мл/с/кг (7 мл/мин/кг, 0.42 л/ч/кг). Амлодипин не удаляется из плазмы крови при гемодиализе.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пожилых пациентов (старше 65 лет) выведение амлодипина замедлено (Т_1/2 - 65 ч) по сравнению с молодыми пациентами, однако эта разница не имеет клинического значения.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Удлинение Т_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью предполагает, что при длительном применении кумуляция препарата в организме будет выше (Т_1/2 - до 60 ч).

Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на кинетику амлодипина.

Индапамид

Действующее вещество находится в специальном матриксе-носителе, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в ЖКТ.

Всасывание

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания препарата, не влияя при этом на полноту абсорбции. С_max достигается через 12 ч после однократного приема внутрь. При многократном приеме колебания концентрации индапамида в плазме крови сглаживаются. Существует индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Около 79% препарата связывается с белками плазмы крови. C_ss достигается через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Т_1/2 составляет 14-24 ч (в среднем, 18 ч). Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивных метаболитов почками (70% от введенной дозы) и через кишечник (22%).

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Всасывание

При приеме внутрь из ЖКТ всасывается около 25% лизиноприла. Прием пищи не влияет на всасывание. Абсорбция составляет в среднем 30%, биодоступность - 29%. С_max достигается через 6-8 ч после приема внутрь.

Распределение

Степень связывания с белками плазмы крови низкая. Лизиноприл плохо проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Т_1/2 составляет 12 ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с ХСН. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м². При легкой и умеренной почечной недостаточности (КК от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и AUC в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Беременность

Опыт по применению препарата Коапровель при беременности отсутствует. С учетом того, что при применении ингибиторов АПФ беременными женщинами во II и III триместрах беременности наблюдались повреждение и гибель развивающегося плода, препарат Коапровель , как и любой другой препарат, который воздействует непосредственно на РААС, нельзя применять при беременности.

Тиазидные диуретики проникают через плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Применение диуретиков у беременных не рекомендуется, т.к. возможно развитие фетальной или неонатальной желтухи, тромбоцитопении и, возможно, других нежелательных реакций, которые наблюдаются у взрослых.

При диагностировании беременности во время лечения препаратом Коапровель следует как можно скорее прекратить прием препарата.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли ирбесартан или его метаболиты с грудным молоком. Гидрохлоротиазид выделяется с грудным молоком. Тиазидные диуретики при их применении в высоких дозах, вызывая интенсивный диурез, могут подавлять лактацию.

Препарат Коапровель противопоказан к применению в течение всего периода грудного вскармливания из-за потенциального риска для грудного ребенка. Поэтому после оценки соотношения предполагаемой пользы от приема препарата для матери и потенциального риска для ребенка, следует прекратить или грудное вскармливание, или прием препарата Коапровель .

Беременность

Применение препарата Эквапресс при беременности противопоказано.

Адекватно контролируемые клинические исследования применения препарата Эквапресс при беременности не проводились. При установлении беременности прием препарата Эквапресс следует немедленно прекратить. Планирующие беременность пациентки должны перейти на другой гипотензивный препарат с установленным профилем безопасности при беременности.

Амлодипин

Безопасность амлодипина при беременности не установлена, поэтому применение его во время беременности возможно только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает риск потенциальный риск для плода.

Индапамид

Как правило, диуретики противопоказаны во время беременности. Запрещено применять данные препараты для снижения физиологического отека во время беременности. Диуретики могут привести к фетоплацентарной недостаточности и нарушению внутриутробного развития.

Лизиноприл

Прием ингибиторов АПФ беременными женщинами во II-III триместрах может приводить к смерти плода или новорожденного. Для выявления возможного выраженного снижения АД, олигурии и гиперкалиемии показан тщательный контроль состояния новорожденных и детей грудного возраста, матери которых принимали ингибиторы АПФ в пренатальный период. Возможно развитие маловодия, а также гипоплазии лицевых костей, деформации костей лица и черепа, гипоплазии легких и нарушения развития почек у новорожденных. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Лизиноприл противопоказан при беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Эквапресс противопоказано во время грудного вскармливания.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина в период грудного вскармливания не установлена. Опыт применения препарата показывает, что амлодипин выделяется в женское грудное молоко. Среднее соотношение молоко/плазма для концентрации амлодипина составило 0.85 среди 31 кормящей женщины, которые страдали артериальной гипертензией, обусловленной беременностью, и получали амлодипин в начальной дозе 5 мг/сут. Доза препарата при необходимости корректировалась (в зависимости от средней суточной дозы и массы тела: 6 мг и 98.7 мкг/кг соответственно). Предполагаемая суточная доза амлодипина, получаемая младенцем через грудное молоко составляет 4.17 мкг/кг.

Применение амлодипина в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Индапамид

Не рекомендован кормящим матерям (индапамид проникает в грудное молоко).

Лизиноприл

Отсутствуют данные о проникновении лизиноприла в грудное молоко. Во время лечения лизиноприлом необходимо прекратить грудное вскармливание.

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Немеланомный рак кожи и рак губы

В ходе двух эпидемиологических исследований на базе Национальных онкологических регистров Дании зафиксировано повышение риска развития немеланомного рака кожи и рака губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи) при увеличении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид обладает фотосенсибилизирующим действием, что может являться причиной развития немеланомного рака кожи и губы.

Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, необходимо проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи и губы и необходимости регулярного осмотра кожи на предмет появления каких-либо новых изменений, а также изменений уже существующих. При обнаружении любых подозрительных поражений кожи пациент должен немедленно обратиться к врачу.

Особое внимание следует уделять пациентам, у которых имеются известные факторы риска развития рака кожи, включая: фототипы кожи I и II (бледная и светлая кожа), наличие рака кожи в семейном анамнезе, наличие в анамнезе повреждений кожи, вызванных солнечным или ультрафиолетовым излучением и лучевой терапией, курение и прием препаратов с фотосенсибилизирующим действием. Пациентам следует рекомендовать применять меры по профилактике развития рака кожи, такие как ограничение времени пребывания на солнце и под воздействием ультрафиолетовых лучей, а также применять соответствующие солнцезащитные средства во время пребывания на солнце. Любые подозрительные повреждения кожи должны быть незамедлительно исследованы, включая гистологическое исследование материала, полученного путем биопсии ткани в месте повреждения. Также может возникнуть необходимость пересмотра решения о применении гидрохлоротиазида у пациентов, ранее имевших немеланомный рак кожи и рак губы.

Чрезмерное снижение АД у пациентов с гиповолемией

Применение препарата Коапровель редко сопровождается чрезмерным снижением АД у пациентов с артериальной гипертензией без других факторов риска для развития чрезмерного снижения АД. Чрезмерное снижение АД, сопровождающееся клинической симптоматикой, может развиться у пациентов с гипонатриемией/гиповолемией. Гиповолемия и/или гипонатриемия должны быть скорректированы до начала приема препарата Коапровель . Тиазидные диуретики могут потенцировать действие других гипотензивных средств.

Нарушения функции почек

Применение препарата Коапровель противопоказано у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤30 мл/мин). У пациентов с нарушениями функции почек возможно увеличение азотемии, связанное с содержанием в составе препарата гидрохлоротиазида. Нет клинических данных относительно применения препарата у пациентов, недавно перенесших пересадку почки. При приеме препарата Коапровель у пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется периодический контроль содержания калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови. При прогрессировании почечной недостаточности следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии диуретиками.

Нарушения функции печени

Препарат Коапровель следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени или прогрессирующими заболеваниями печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать развитие печеночной комы. Нет опыта клинического применения препарата Коапровель у пациентов с заболеваниями печени.

Нарушения водно-электролитного баланса и метаболические нарушения

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса (гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз). Хотя при применении тиазидных диуретиков в монотерапии, особенно в высоких дозах, возможно развитие гипокалиемии, одновременный прием ирбесартана может уменьшать гипокалиемию, вызываемую гидрохлоротиазидом. Наоборот, ирбесартан, входящий в состав препарата Коапровель , может способствовать развитию гиперкалиемии, особенно при наличии почечной недостаточности, сердечной недостаточности, сахарного диабета. Рекомендуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови у пациентов группы риска.

Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки или калийсодержащие заменители соли следует с осторожностью применять вместе с препаратом Коапровель .

Дефицит хлоридов обычно бывает незначительным и, как правило, не требует лечения.

Тиазиды снижают выведение кальция через почки и вызывают непостоянное и незначительное увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Развитие клинически значимой гиперкальциемии может указывать на возможное наличие у пациента гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед проведением исследования функции паращитовидных желез.

Тиазиды увеличивают выведение ионов магния почками, что может привести к развитию гипомагниемии.

При лечении тиазидными диуретиками может увеличиться потребность в инсулине у пациентов с сахарным диабетом, возможна манифестация латентного сахарного диабета.

Лечение тиазидными диуретиками связано с увеличением концентраций холестерина и триглицеридов в крови, однако доза 25 мг, содержащаяся в препарате Коапровель , практически не влияет на концентрации холестерина и триглицеридов в крови.

При терапии тиазидными диуретиками у некоторых пациентов может наблюдаться гиперурикемия или обострение течения подагры.

Пациентам с риском развития нарушений водно-электролитного баланса и метаболических нарушений может потребоваться мониторинг лабораторных показателей.

Гипогликемия

Препарат Коапровель может вызывать развитие гипогликемии, особенно у пациентов, получающих препараты для лечения сахарного диабета. Поэтому может потребоваться коррекция дозы препаратов для лечения сахарного диабета, таких как репаглинид или инсулин.

Системная красная волчанка

Сообщалось об обострении или усугублении течения системной красной волчанки при приеме тиазидных диуретиков.

Острая миопия, вторичная острая закрытоугольная глаукома и хориоидальный выпот

Сульфаниламиды или производные сульфонамида могут вызывать идиосинкразические реакции, приводящие к развитию вторичной острой закрытоугольной глаукомы, острой миопии и хориоидального выпота с дефектами полей зрения. Несмотря на то, что гидрохлоротиазид является производным сульфонамида, до настоящего времени сообщалось только о случаях острой закрытоугольной глаукомы, частоту развития которых и причинно-следственную связь на основании имеющихся данных, установить не представляется возможным. Симптомами острой закрытоугольной глаукомы являются: острое снижение остроты зрения или глазная боль, обычно возникающие в периоде от нескольких часов до нескольких недель после начала приема препарата. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения. При возникновении этих симптомов следует как можно скорее прекратить прием препарата. Если при этом не удастся нормализовать внутриглазное давление, то может потребоваться срочное терапевтическое или хирургическое лечение. Факторами риска для развития острой закрытоугольной глаукомы являются аллергические реакции на сульфаниламиды и пенициллины в анамнезе.

Двойная блокада РААС при сочетании препарата Коапровель с ингибиторами АПФ или с алискиреном

Двойная блокада РААС при применении комбинации препарата Коапровель с ингибиторами АПФ или алискиреном не рекомендуется, т.к. по сравнению с монотерапией имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Применение препарата Коапровель в комбинации с алискиреном противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью с СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела и не рекомендуется у других пациентов.

Применение препарата Коапровель в сочетании с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Пациенты с функцией почек, зависящей от активности РААС

Как следствие ингибирования РААС можно ожидать ухудшения функции почек у предрасположенных к этому пациентов. У пациентов с функцией почек, зависящей от активности РААС (пациенты с артериальной гипертензией и стенозом почечной артерии одной или обеих почек, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса [по классификации NYHA]), лечение лекарственными препаратами, которые воздействуют на РААС, сопровождалось олигурией и/или прогрессирующей азотемией и редко - острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. Нельзя исключить возможность возникновения подобного эффекта при применении АРА II, включая препарат Коапровель .

Пациенты после симпатэктомии

У пациентов после симпатэктомии может усиливаться антигипертензивный эффект тиазидных диуретиков.

Стеноз устья аорты и стеноз митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

Необходима особая осторожность при применении у таких пациентов вазодилататоров, включая препарат Коапровель .

Первичный гиперальдостеронизм

Применение препарата Коапровель нецелесообразно, т.к. такие пациенты обычно не реагируют на гипотензивные препараты, влияющие на РААС.

Антидопинговый тест

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.

Пациенты с отягощенным аллергическим анамнезом или бронхиальной астмой

Развитие аллергических реакций на гидрохлоротиазид более вероятно у пациентов с отягощенным аллергологическим анамнезом или пациентов с бронхиальной астмой.

Влияние на лабораторные показатели

В связи с наличием гидрохлоротиазида возможно влияние препарата Коапровель на лабораторные показатели функции паращитовидных желез.

Псориаз

У пациентов с псориазом (в т.ч. в анамнезе) решение о применении препарата должно приниматься только после тщательной оценки соотношения риск/польза ввиду возможного обострения течения псориаза.

Фоточувствительность

Сообщалось о случаях развития реакций фоточувствительности при применении тиазидных диуретиков. Если при применении гидрохлоротиазида возникают подобные реакции, рекомендуется прекратить прием препарата. Если повторное лечение диуретиками неизбежно, рекомендуется защитить участки, подверженные воздействию солнечных лучей или искусственного ультрафиолетового излучения.

Вспомогательные вещества

Препарат Коапровель содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата Коапровель на способность управлять транспортными средствами или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и высокой скорости психомоторных реакций, не изучалось. Однако, исходя из его фармакодинамических свойств, препарат Коапровель не должен влиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности (работа на высоте, работа авиадиспетчера, работа с механизмами и т. п.). Однако при занятии потенциально опасными видами деятельности следует соблюдать осторожность (по причине возможности развития головокружения, слабости и, в связи с этим, снижения внимания и замедления скорости психомоторных реакций).

В случае госпитализации пациент должен сообщить лечащему врачу о приеме препарата Эквапресс .

При применении препарата Эквапресс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

Связанные с амлодипином

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение стоматологом (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

У пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т_1/2 и снижаться клиренс амлодипина. Изменение доз не требуется, но необходимо более тщательное наблюдение за пациентами данной категории.

Эффективность и безопасность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Несмотря на отсутствие у БМКК синдрома отмены, прекращение лечения амлодипином желательно проводить, постепенно уменьшая дозу препарата.

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III и IV класса по NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Влияние на фертильность

У некоторых пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов, были обнаружены обратимые биохимические изменения в головке сперматозоидов, что может быть клинически значимым при проведении экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Однако в настоящее время нет достаточных клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность. В доклиническом исследовании были выявлены нежелательные влияния на фертильность у самцов.

Связанные с индапамидом

Нарушение функции печени

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

Фотосенсибилизация

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи развития фотосенсибилизации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии фотосенсибилизации показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ-излучения.

Водно-электролитный баланс

Содержание натрия в плазме крови. До начала лечения следует определить содержание натрия в плазме крови и регулярно контролировать этот показатель. Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, что может приводить к крайне тяжелым последствиям. Необходим постоянный контроль содержания натрия в плазме крови, т.к. вначале его снижение может не иметь клинических проявлений. Особенно тщательно контроль содержания натрия следует проводить у пациентов с циррозом печени и у пожилых (см. разделы "Побочное действие" и "Передозировка").

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

Содержание калия в плазме крови. На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо предотвращать риск развития гипокалиемии (<3.4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые, ослабленные пациенты и/или получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ИБС, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, при этом не имеет значения, вызвано ли это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных препаратов.

Гипокалиемия, как и брадикардия, способствует развитию тяжелых аритмий, особенно нарушений сердечного ритма, которые могут привести к летальному исходу. Первое измерение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

Содержание кальция в плазме крови. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция с мочой, что приводит к незначительному временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. Следует отменить прием диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У страдающих подагрой пациентов возможно увеличение частоты приступов подагры или обострение ее течения.

Диуретики и функция почек

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов может отмечаться снижение скорости клубочковой фильтрации из-за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и натрия вследствие действия диуретиков. С этим может быть связано повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При сохраненной функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений. Однако при наличии почечной недостаточности общее состояние пациентов может ухудшаться.

Хориоидальный выпот/Острая миопия/Вторичная закрытоугольная глаукома

Сульфонамиды и их производные могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазу, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии тиазидным/тиазидоподобным диуретиком. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием тиазидного/тиазидоподобного диуретика. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на производные сульфонамида или пенициллин в анамнезе.

Спортсмены

Индапамид может давать положительный результат допинг-контроля у спортсменов.

Связанные с лизиноприлом

Симптоматическая артериальная гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Побочное действие"). У пациентов с ХСН, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется проводить тщательный врачебный контроль (необходимо тщательно подбирать дозы лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ИБС и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значительном снижении АД пациента рекомендуется поместить в положение лежа, если необходимо, в/в вводить 0.9% раствор натрия хлорида.

Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с ХСН, но с нормальным или сниженным АД, применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. В случае если артериальная гипотензия переходит в симптоматическую, необходимо уменьшение дозы препарата или прекращение лечения препаратом. У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Нарушение функции почек

У пациентов с ХСН значительное снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усилению нарушений функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения были преходящими и прекращались после отмены терапии. Они чаще встречались у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл назначать не следует. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

Повышенная чувствительность, ангионевротический отек

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек гортани может приводить к смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0.3-0.5 мл 1:1000 раствора адреналина п/к, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. "Противопоказания").

Анафилактические реакции, связанные с десенсибилизацией к перепончатокрылым насекомым

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации к перепончатокрылым насекомым возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69), одновременно получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Кашель

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Продолжительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Хирургические вмешательства/общая анестезия

Применение гипотензивных препаратов при объемном хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением ОЦК.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Калий сыворотки крови

Сообщалось о случаях гиперкалиемии. К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), использование препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного использования лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется комбинированное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем функции почек, содержания электролитов и АД.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Эквапресс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Эквапресс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Печеночная недостаточность

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности печеночных ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Эквапресс и тщательно наблюдать пациента.

Этнические различия

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Вспомогательные вещества

Препарат Эквапресс содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют данные о влиянии препарата Эквапресс на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Учитывая возможность снижения АД, риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции (вождение транспорта, работа с движущимися механизмами, работа диспетчером и оператором и т.д.).

Ирбесартан

Исходя из данных исследований in vitro, не ожидается взаимодействия ирбесартана с лекарственными средствами, метаболизирующимися изоферментами цитохрома Р450 (CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4). Ирбесартан, в основном, метаболизируется изоферментом CYP2C9 и, в меньшей степени, подвергается глюкуронированию. Не наблюдалось значительного фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ирбесартана с варфарином - препаратом, метаболизирующимся изоферментом CYP2C9.

Ирбесартан не изменяет фармакокинетику дигоксина и симвастатина.

При совместном применении ирбесартана с гидрохлоротиазидом или нифедипином фармакокинетика ирбесартана не изменяется.

Лекарственные препараты, содержащие алискирен

Одновременное применение АРА II, включая ирбесартан, с лекарственными препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1.73 м² поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Ингибиторы АПФ

Применение АРА II, включая ирбесартан, одновременно с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в крови

На основании опыта, полученного при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, одновременное применение ирбесартана с препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, калийсберегающими диуретиками или другими лекарственными средствами, способными повышать содержание калия в плазме крови (гепарин), может приводить к повышению содержание калия в сыворотке крови, что требует тщательного контроля содержания калия в сыворотке крови у пациентов во время лечения. Одновременное применение гидрохлоротиазида с ирбесартаном может уменьшить частоту развития этого эффекта.

НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, пациентов с гиповолемией или пациентов с нарушенной функцией почек применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, одновременно с АРА II, включая ирбесартан, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует периодически контролировать функцию почек у пациентов, одновременно принимающих ирбесартан и НПВП. При одновременном применении АРА II, включая ирбесартан, и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, возможно ослабление антигипертензивного эффекта АРА II.

Репаглинид

Ирбесартан может ингибировать транспортер ОАТР1В1. В ходе клинического исследования сообщалось, что применение ирбесартана за 1 ч до приема репаглинида повышало C_max и AUC репаглинида (субстрата транспортера OATP1B1) в 1.8 и 1.3 раза соответственно. В рамках другого исследования не было зарегистрировано значимого фармакокинетического взаимодействия при совместном применении ирбесартана и репаглинида. Поэтому может потребоваться коррекция дозы репаглинида при лечении сахарного диабета у пациентов с артериальной гипертензией.

Гидрохлоротиазид

Этанол, барбитураты или наркотические средства

Может наблюдаться усиление ортостатической гипотензии, вызываемой тиазидными диуретиками.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Может потребоваться увеличение дозы гипогликемического средства, т.к. гидрохлоротиазид может повышать концентрацию глюкозы в крови.

Сердечные гликозиды, антиаритмические средства

При совместном применении с комбинацией ирбесартан/гидрохлоротиазид в случае возникновения гипокалиемии и гипомагниемии, вызванных входящим в его состав тиазидным диуретиком, возрастает опасность развития аритмий.

Лекарственные средства, влияющие на содержание калия в сыворотке крови

Рекомендуется проводить мониторинг содержания калия в сыворотке крови и ЭКГ при одновременном применении гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, влияющими на содержание калия в сыворотке крови (например, сердечные гликозиды, антиаритмические препараты), а также с препаратами, способными вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт" (включая некоторые антиаритмические препараты):

• антиаритмические препараты класса IА (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• некоторые антипсихотические средства (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин в/в, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, ванкомицин в/в).

Гипокалиемия является предрасполагающим фактором к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт".

Соли кальция

Тиазидные диуретики могут повышать содержание кальция в сыворотке крови. Если пациенту требуется применение препаратов кальция или кальцийсберегающих препаратов (например, витамина D), необходимо контролировать содержание кальция в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования препаратов кальция.

Колестирамин или колестипол

Всасывание гидрохлоротиазида в присутствии анионообменных смол снижается. Препарат Коапровель следует принимать не менее чем за 1 ч до или через 4 ч после приема этих препаратов.

Амфотерицин В (для парентерального введения) и слабительные средства, влияющие на моторику кишечника

Гидрохлоротиазид может усиливать дисбаланс электролитов, особенно гипокалиемию.

Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин), средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии

Эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина), средств для местной анестезии, средств для общей анестезии и средств для премедикации перед проведением общей анестезии могут потенцироваться гидрохлоротиазидом, и может потребоваться коррекция их режима дозирования. При сочетании с приемом гидрохлоротиазида средства для местной анестезии, средства для общей анестезии и средства для премедикации перед проведением общей анестезии следует применять в сниженных дозах. Если возможно, прием гидрохлоротиазида следует прекратить за одну неделю до хирургического вмешательства.

Соли лития

Диуретики уменьшают почечный клиренс лития, в свою очередь, ирбесартан увеличивает сывороточные концентрации лития. Все это повышает риск развития токсических эффектов лития. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Коапровель с солями лития, рекомендуется в этом случае контролировать содержание лития в сыворотке крови.

Амантадин

Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут увеличить риск нежелательных эффектов амантадина.

Противоподагрические лекарственные средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол)

При одновременном приеме с лекарственными средствами, применяемыми для лечения подагры (пробенецид и сульфинпиразон), может потребоваться коррекция доз последних из-за возможности повышения сывороточных концентраций мочевой кислоты при приеме гидрохлоротиазида. Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Ингибиторы синтеза эндогенных простагландинов (например, НПВП)

У некоторых пациентов эти лекарственные средства могут уменьшать эффекты тиазидных диуретиков.

Метилдопа

Имеются отдельные сообщения о развитии гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Пероральные антикоагулянты

Тиазиды могут снижать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные средства

В случае обезвоживания, вызванного приемом тиазидных диуретиков, повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих контрастных средств в высоких дозах.

Другие диуретики и гипотензивные средства

Гидрохлоротиазид может потенцировать эффекты других гипотензивных средств, особенно ганглиоблокаторов и бета-адреноблокаторов. Гидрохлоротиазид может взаимодействовать с диазоксидом. При их одновременном применении следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, сывороточную концентрацию мочевой кислоты и АД.

Карбамазепин

Одновременное применение карбамазепина и гидрохлоротиазида может быть связано с риском развития гипонатриемии с клиническими проявлениями. Следует контролировать содержание электролитов в крови при одновременном применении этих лекарственных средств. При необходимости применения карбамазепина, по возможности, рекомендуется применять диуретики с другим механизмом действия.

ГКС, АКТГ

При одновременном применении возможно увеличение риска развития гипокалиемии.

Катехоламины (например, норэпинефрин)

Действие катехоламинов может быть ослаблено под влиянием тиазидных диуретиков.

Антихолинергические лекарственные средства (например, атропин, бипериден)

При одновременном применении возможно повышение биодоступности тиазидных диуретиков за счет замедления моторики ЖКТ.

Циклофосфамид, метотрексат

Тиазиды могут снижать выделение почками этих цитотоксических средств и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Амлодипин

Противопоказанные сочетания лекарственных средств

Дантролен (в/в введение)

У лабораторных животных были отмечены случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и коллапсом на фоне применения верапамила и в/в введения дантролена, сопровождавшиеся гиперкалиемией. Вследствие риска развития гиперкалиемии следует исключить одновременный прием препарата Эквапресс , содержащего амлодипин, блокатор медленных кальциевых каналов, у пациентов, подверженных злокачественной гипертермии, а также при лечении злокачественной гипертермии.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Грейпфрутовый сок

Прием амлодипина с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, поскольку у некоторых пациентов может увеличиваться биодоступность амлодипина, что приводит к усилению эффектов снижения АД.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Индукторы изофермента CYP3A4

Данные о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина отсутствуют. Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина, препаратов зверобоя продырявленного) и амлодипина может привести к снижению плазменной концентрации амлодипина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эквапресс и индукторов изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Одновременный прием амлодипина и сильных, либо умеренных ингибиторов CYP3A4 (ингибиторы протеазы, например, ритонавир, противогрибковые препараты группы азолов, макролиды, например, эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может привести к существенному увеличению концентрации амлодипина. Клинические проявления указанных фармакокинетических отклонений могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста. В связи с этим может потребоваться мониторинг клинического состояния и коррекция дозы препарата Эквапресс .

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Симвастатин

Многократный прием амлодипина в дозе 10 мг в комбинации с симвастатином в дозе 80 мг приводил к увеличению экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Таким образом, пациентам, получающим амлодипин, следует принимать симвастатин в суточной дозе не выше 20 мг.

Препараты кальция

Могут уменьшать эффект БМКК.

Препараты лития

При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор или шум в ушах).

Баклофен

Усиление антигипертензивного эффекта. Следует контролировать АД и функцию почек, при необходимости - корректировать дозу амлодипина.

Амифостин

Возможно усиление антигипертензивного действия амлодипина.

ГКС

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, изофлуран

Существует повышенный риск ортостатической гипотензии и усиления антигипертензивного эффекта (аддитивный эффект).

Такролимус

При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса при необходимости.

Тасонермин

При одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию тасонермина в плазме крови. В таких случаях необходим регулярный контроль тасонермина в крови и коррекция дозы при необходимости.

Ингибиторы mTOR

Ингибиторы mTOR, такие как сиролимус, темсиролимус и эверолимус представляют собой субстраты изофермента CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором изофермента CYP3A. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может повышать их экспозицию.

Другие виды взаимодействия c амлодипином

Для лечения артериальной гипертензии амлодипин можно безопасно применять с тиазидными диуретиками, альфа-адреноблокаторами, бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией возможно одновременное применение амлодипина с другими антиангинальными препаратами, такими как нитраты длительного и короткого действия, бета-адреноблокаторы.

Вероятно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при одновременном применении с тиазидными и "петлевыми" диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление их антигипертензивного действия при назначении с альфа₁-адреноблокаторами и нейролептиками.

Амлодипин не вызывает отрицательного инотропного эффекта. Тем не менее, некоторые БМКК могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта антиаритмических препаратов, которые вызывают удлинение интервала QT (например, амиодарон и хинидин).

В отличие от других БМКК, не выявлено значимого взаимодействия амлодипина (3-е поколение БМКК) и НПВП, включая индометацин.

Безопасно назначать амлодипин с пероральными гипогликемическими препаратами.

Однократный прием силденафила в дозе 100 мг пациентами с эссенциальной артериальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетику амлодипина.

Совместный многократный прием амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг приводил к незначимому изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в состоянии равновесной концентрации.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь): амлодипин не оказывает значимого влияния на фармакокинетику этанола при однократном и многократном применении в дозе 10 мг.

Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев и в особых группах пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может либо не приводить к какому-либо эффекту, либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует проводить контроль концентрации циклоспорина у пациентов после трансплантации почки.

При одновременном применении амлодипина и дигоксина почечный клиренс и концентрация дигоксина в сыворотке крови не меняются.

При одновременном применении варфарина с амлодипином протромбиновое время не изменяется.

При одновременном применении с циметидином фармакокинетика амлодипина не изменяется.

Амлодипин не влияет на степень связывания дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина с белками плазмы крови in vitro.

Алюминий- и магнийсодержащие антациды: однократный прием таких антацидов совместно с амлодипином не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.

Индапамид

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Препараты лития

При одновременном применении индапамида и препаратов лития, так же как и при соблюдении бессолевой диеты, может наблюдаться повышение концентрации лития в плазме крови вследствие снижения его выведения, сопровождающееся появлением признаков передозировки. При необходимости диуретические препараты могут быть использованы в сочетании с препаратами лития, при этом следует тщательно контролировать содержание лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Препараты способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

• Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид).
• Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат, дронедарон).
• Нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); пимозид, сертиндол.
• Антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).
• Антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при в/в введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко-тримоксазол.
• Противогрибковые средства ряда азолов (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол).
• Противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин).
• Антиангинальные средства (ранолазин, бепридил).
• Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус, анагрелид).
• Противорвотные средства (ондансетрон).
• Средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд, домперидон).
• Антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин).
• Прочие: пентамидин, дифеманил, винкамин при в/в введении, вазопрессин, терлипрессин, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, теродилин, цилостазол.

Повышение риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Перед назначением комбинированной терапии индапамидом и указанными выше препаратами следует провести исследование с целью выявления гипокалиемии и при необходимости провести коррекцию. Необходим контроль клинического состояния пациента, контроль уровня электролитов плазмы крови, показателей ЭКГ.

У пациентов с гипокалиемией необходимо использовать препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

НПВП (при системном применении), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, высокие дозы салициловой кислоты (>3 г/сут)

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

Существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения клубочковой фильтрации. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Ингибиторы АПФ

Назначение ингибиторов АПФ пациентам с изначально сниженной концентрацией ионов натрия в крови (особенно пациентам со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможно сниженным вследствие приема диуретиков содержанием ионов натрия в плазме крови необходимо:

• за 3 дня до начала лечения ингибитором АПФ прекратить прием диуретика. В дальнейшем, при необходимости, прием некалийсберегающего диуретика можно возобновить;
• или начать терапию ингибитором АПФ с низких доз с последующим постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

При хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует назначать, начиная с самых низких доз с возможным предварительным снижением доз диуретиков.

Во всех случаях в первые недели приема ингибиторов АПФ у пациентов необходимо контролировать функцию почек (содержание креатинина в плазме крови).

Другие препараты, которые могут вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при в/в введении), глюко- и минералокортикоиды (при системном применении), тетракозактид, слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии (аддитивный эффект).

Необходим постоянный контроль концентрации калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. Особое внимание следует уделять пациентам, одновременно получающим сердечные гликозиды. Рекомендуется использовать слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Баклофен

Отмечается усиление антигипертензивного эффекта. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и в начале лечения тщательно контролировать функцию почек.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. При одновременном применении индапамида и сердечных гликозидов следует контролировать содержание калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Аллопуринол

Совместное применение с индапамидом может повышать риск развития гиперчувствительности при лечении аллопуринолом.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон)

Комбинированная терапия индапамидом и калийсберегающими диуретиками целесообразна у некоторых пациентов, однако при этом не исключается возможность развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с почечной недостаточностью).

Необходимо контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ и, при необходимости, корректировать терапию.

Метформин

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникать на фоне применения диуретиков, особенно петлевых, при одновременном назначении метформина повышает риск развития молочнокислого ацидоза.

Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодсодержащие контрастные препараты

При дегидратации, вызванной диуретиками, увеличивается риск острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ.

Перед применением йодсодержащих контрастных веществ пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости.

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты (нейролептики)

Препараты этих классов усиливают антигипертензивное действие индапамида и увеличивают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Соли кальция

При одновременном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Циклоспорин, такролимус

Возможно повышение содержания креатинина в плазме крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном ОЦК и содержании натрия в плазме крови.

ГКС, тетракозактид (при системном применении)

Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия, вызванная кортикостероидами).

Лизиноприл

Противопоказанные комбинации лекарственных средств

Алискирен

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

Нерекомендуемые комбинации лекарственных средств

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II)

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон) или калийсодержащие заменители соли

Возможно развитие гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно при нарушении функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

Препараты лития

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Комбинации лекарственных средств, требующие особой осторожности при применении

Инсулин и пероральные гипогликемические средства

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулины, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Эквапресс .

Функцию почек (концентрация креатинина) необходимо контролировать в первые недели применения препарата Эквапресс .

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Эстрамустин, ингибиторы mTOR (сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Ингибиторы нейтральной эндопептидазы

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.

Ингибиторы ДПП-4 (глиптины)

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин - при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) глиптином.

Комбинации лекарственных средств, требующие осторожности при применении

Другие антигипертензивные средства (например, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, диуретики) и вазодилататоры

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Антациды и колестирамин

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

Трициклические антидепрессанты, нейролептики, средства для общей анестезии, барбитураты, фенотиазин, этанол

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Миорелаксанты

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению АД.

Препараты золота

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. лизиноприла, пациентами, получающими в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол и триметоприм)

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС: эсциталопрам, пароксетин, флуоксетин, сертралин)

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики (5-фторурацил, винкристин, доцетаксел)

Возможно развитие лейкопении.

Тканевые активаторы плазминогена

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.

Имеется опыт применения ирбесартана в дозах до 900 мг/сут в течение 8 недель без развития токсических эффектов.

Симптомы

Наиболее распространенными симптомами, наблюдавшимися у взрослых при передозировке гидрохлоротиазида, являлись симптомы, вызванные нарушениями электролитного состава крови (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратацией, возникающими вследствие чрезмерного диуретического эффекта. В случае одновременного применения сердечных гликозидов (например, дигоксина) или антиаритмических препаратов (например, соталола) гипокалиемия может способствовать развитию нарушений ритма. При передозировке препарата возможно чрезмерное снижение АД, развитие брадикардии и тахикардии.

Лечение

Отсутствует какая-либо специфическая информация в отношении лечения передозировки препарата Коапровель . Следует установить постоянное наблюдение за состоянием пациента и, при необходимости, проводить симптоматическую и поддерживающую терапию, включая восстановление потерь жидкости и электролитов. При передозировке рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка. Ирбесартан не выводится из организма с помощью гемодиализа. Степень выведения гидрохлоротиазида с помощью гемодиализа не установлена.

Передозировка амлодипина

Симптомы: существенное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и чрезмерной периферической вазодилатации (существует риск развития значительной и стойкой гипотензии, с развитием шока и летальным исходом).

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля (особенно в течение первых 2 ч после передозировки), придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, активная поддержка функции сердечно-сосудистой системы, контроль показателей функции сердца и легких, контроль ОЦК и диуреза. При отсутствии противопоказаний для восстановления сосудистого тонуса и АД может оказаться целесообразным назначение вазоконстрикторов. В/в инъекции глюконата кальция могут способствовать прекращению последствий блокады кальциевых каналов. Т.к. амлодипин в значительной степени связывается с белками сыворотки крови, гемодиализ неэффективен при лечении передозировки амлодипина.

Передозировка ииндапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Признаки острого отравления индапамидом в первую очередь связаны с нарушением водно-электролитного баланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические симптомы передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение АД, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

Лечение: к мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно-электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: значительное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочеиспускания, запор, беспокойство, повышенная раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, в/в введение 0.9% раствора хлорида натрия и, если можно, вазопрессоров, контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа.