Ковада и Роцефин

Хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии первой линии по сравнению с другими химиопрепаратами кроме хлорамбуцила не была установлена).

Индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 месяцев после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату возбудителями:

• сепсис;
• менингит;
• диссеминированный боррелиоз Лайма (ранние и поздние стадии заболевания);
• инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и ЖКТ);
• инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции;
• инфекции у больных с ослабленным иммунитетом;
• инфекции почек и мочевыводящих путей;
• инфекции дыхательных путей, особенно пневмония;
• инфекции ЛОР-органов;
• инфекции половых органов, включая гонорею.

Периоперационная профилактика инфекций.

Вводят в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний.

Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорожденным (в возрасте до 2 недель) назначают в дозе 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не нужно делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (в возрасте с 15 дней до 12 лет) препарат назначают в дозе 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых. В/в препарат в дозе 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

Пациентам пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Продолжительность лечения зависит от течения заболевания. Как и всегда при антибиотикотерапии, введение Роцефина следует продолжать еще в течение минимум 48-72 ч после нормализации температуры и подтверждения эрадикации возбудителя.

В эксперименте показан синергизм между Роцефином и аминогликозидами в отношении многих грамотрицательных бактерий. Несмотря на то, что повышенная эффективность таких комбинаций не всегда предсказуема, ее следует иметь в виду при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях, таких, как обусловленные Pseudomonas aeruginosa. Из-за фармацевтической несовместимости цефтриаксона и аминогликозидов их следует вводить раздельно в рекомендованных для них дозах.

При бактериальном менингите у грудных детей и детей младшего возраста лечение начинают с дозы 100 мг/кг (но не более 4 г) 1 раз/сут. После идентификации возбудителя и определения его чувствительности, дозу можно соответственно уменьшить. Наилучшие результаты при менингококковом менингите достигались при продолжительности лечения в 4 дня, при менингите, вызванном Haemophilus influenzae - 6 дней, Streptococcus pneumoniae - 7 дней.

При боррелиозе Лайма взрослым и детям назначают в дозе 50 мг/кг (высшая суточная доза - 2 г), 1 раз/сут в течение 14 дней.

При гонорее (вызванной пенициллиназообразующими и пенициллиназонеобразующими штаммами) Роцефин вводят в/м однократно в дозе 250 мг.

Для профилактики послеоперационных инфекций в зависимости от степени инфекционного риска Роцефин вводят однократно в дозе 1-2 г за 30-90 мин до начала операции. При операциях на толстой и прямой кишке хорошо зарекомендовало себя одновременное (но раздельное) введение Роцефина и одного из 5-нитроимидазолов, например, орнидазола.

У пациентов с нарушением функции почек нет необходимости уменьшать дозу, если функция печени остается нормальной. Суточная доза Роцефина не должна превышать 2 г лишь в случаях претерминальной почечной недостаточности (КК менее 10 мл/мин).

У пациентов с нарушением функции печени нет необходимости уменьшать дозу, если функция почек остается нормальной.

При сочетании тяжелой почечной и печеночной недостаточности следует регулярно определять концентрацию цефтриаксона в плазме и при необходимости корректировать его дозу. Больным на гемодиализе дополнительного введения препарата после сеанса не требуется. Следует, однако, контролировать концентрацию цефтриаксона в сыворотке на предмет возможной коррекции дозы, поскольку скорость выведения у этих больных может снижаться.

Правила приготовления и введения растворов

Несмотря на то, что приготовленные растворы сохраняют свою физическую и химическую стабильность в течение 6 ч при комнатной температуре (или в течение 24 ч при температуре 2-8°C), лучше использовать растворы сразу же после приготовления. В зависимости от концентрации и продолжительности хранения цвет растворов может варьировать от бледно-желтого до янтарного. Окраска раствора не влияет на эффективность или переносимость препарата.

Для проведения в/м инъекции 250 мг или 500 мг Роцефина растворяют в 2 мл, а 1 г - в 3.5 мл 1% раствора лидокаина и вводят глубоко в ягодичную мышцу. Рекомендуется вводить не более 1 г в одно место. Раствор, содержащий лидокаин, нельзя вводить в/в.

Для проведения в/в инъекции растворяют 250 мг или 500 мг Роцефина в 5 мл, а 1 г - в 10 мл стерильной воды для инъекций; вводят в/в медленно в течение 2-4 мин.

В/в инфузия должна длиться не менее 30 мин. Для приготовления раствора разводят 2 г Роцефина в 40 мл одного из следующих инфузионных растворов, не содержащих ионов кальция: 0.9% хлорида натрия, 0.45% хлорида натрия + 2.5% глюкозы, 5% глюкозы, 10% глюкозы, 5% фруктозы, 6% декстрана в 5% растворе глюкозы, 6-10% гидроксиэтилированного крахмала, воды для инъекций. Растворы Роцефина нельзя смешивать или добавлять в растворы, содержащие другие антибиотики или другие растворители, за исключением перечисленных выше, из-за возможной несовместимости.

Умеренная и выраженная печеночная недостаточность, желтуха, количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл, хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии, инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией, детский возраст, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к бендамустину.

• повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к пенициллинам, при гипербилирубинемии у новорожденных (особенно недоношенных), а также в период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто – кровотечения; очень редко – гемолиз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто – диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко - геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто – выпот в полости перикарда; редко – острая сосудистая недостаточность; очень редко - инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто – нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко - фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, бессонница; часто – нарушения вкуса, тревожность, депрессия; редко – повышенная сонливость, афония; очень редко - парестезии, периферическая сенсорная невропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция; часто – кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко – эритема, дерматит, зуд, макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боль в спине; часто – артралгия, боль в конечностях, боль в костях.

Аллергические реакции: часто – реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко – анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко – анафилактический шок.

Со стороны половой системы: часто – аменорея; очень редко – бесплодие.

Местные реакции: часто – боль в месте инъекции, эритема; редко – некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто – повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто – периферические отеки, гипокалиемия; редко – сепсис; очень редко – синдром лизиса опухоли.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

При применении Роцефина наблюдались следующие побочные явления, которые исчезали либо самостоятельно, либо после отмены препарата:

Со стороны пищеварительной системы: (около 2%) - мягкий стул или диарея, тошнота, рвота, стоматит, глоссит; иногда (<1%) - нарушение вкуса; редко - преципитация кальциевых солей цефтриаксона в желчном пузыре с соответствующей симптоматикой, панкреатит, увеличение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ), ЩФ, гипербилирубинемия, желтуха; в единичных случаях (<0.01%) - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы кроветворения: (около 2%) - эозинофилия, лейкопения; иногда (<1%) - гранулоцитопения, гемолитическая анемия; в отдельных случаях агранулоцитоз (< 500 клеток/мкл), причем большинство случаев развивались после 10 дней лечения и применения препарата в суммарной дозе 20 г и более.

Со стороны системы свертывания крови: иногда (<1%) - тромбоцитоз, тромбоцитопения, увеличение тромбопластинового и протромбинового времени; редко - носовое кровотечение, снижение протромбинового времени; в единичных случаях (<0.01%) - нарушения свертываемости крови.

Дерматологические реакции: (около 1%) - сыпь, аллергический дерматит, зуд, крапивница, отеки; в отдельных случаях - экссудативная многоформная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Аллергические реакции: редко - сывороточная болезнь, анафилактические или анафилактоидные реакции.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - олигурия, гематурия, увеличение концентрации креатинина сыворотки; в единичных случаях (<0.01%) - образование конкрементов в почках, главным образом, у детей старше 3 лет, получавших препарат либо в высоких суточных дозах (≥ 80 мг/кг/сут), либо в суммарной дозе более 10 г, а также имевших дополнительные факторы риска (в т.ч. ограничение потребления жидкости, постельный режим). Образование конкрементов в почках может протекать бессимптомно или проявляться клинически, может приводить к почечной недостаточности и обратимо после прекращения терапии Роцефином.

Со стороны ЦНС: редко - головная боль, головокружение, судорожный припадок.

Со стороны дыхательной системы: аллергический пневмонит, бронхоспазм.

Прочие: редко - микозы половых путей, вагинит, повышение температуры тела, озноб, повышенное потоотделение, приливы, сердцебиение.

Местные реакции : очень редко - флебит после в/в введения. Его можно избежать, вводя препарат медленно в течение 2-4 минут. Внутримышечная инъекция без применения лидокаина болезненна.

Противоопухолевое средство с бифункциональной алкилирующей активностью. Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo – на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Показано отсутствие или присутствие лишь в незначительной степени перекрестной резистентности в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Антибиотик группы цефалоспоринов III поколения для парентерального применения. Характеризуется длительным действием. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением синтеза клеточных мембран. In vitro цефтриаксон обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes (β-гемолитический, группы А), Streptococcus agalactiae (β-гемолитический, группы B), β-гемолитическиe стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в т.ч. к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (главным образом, A. baumanii)*, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в т.ч, С. amalonaticus), Citrobacter freundii*, Escherichia coli, Enterobacter spp.* (в т.ч. Enterobacter aerogenes*, Enterobacter cloacae*), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**, Moraxella spp. (в т.ч. Moraxella catarrhalis, Moraxella osloensis), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri*, Proteus vulgaris*, Pseudomonas spp. (в т.ч. Pseudomonas fluorescens*), Providentia spp. (в т.ч. Providentia rettgeri*), Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp.* (в т.ч. Serratia marcescens*), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia spp. (в т.ч. Yersinia enterocolitica).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным образом, вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким, как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону. Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон обладает хорошей эффективностью в отношении первичного и вторичного сифилиса. За очень небольшими исключениями, клинические изоляты P. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы: Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кроме C. difficile), Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium nucleatum), Gaffkia anaerobica (ранее называвшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону из-за образования β-лактамаз.

Многие штаммы β-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, B. fragilis) устойчивы к цефриаксону. Устойчив и Clostridium difficile.

Чувствительность к цефтриаксону можно определять диско-диффузионным методом или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Национальный комитет клинических лабораторных стандартов (НККЛС). НККЛС установил следующие критерии оценки результатов пробы для цефтриаксона:

Для определения следует брать диски с цефтриаксоном, т.к. в исследованиях in vitro показано, что цефтриаксон активен в отношении отдельных штаммов, которые обнаруживают устойчивость при использовании дисков, предназначенных для всей группы цефалоспоринов.

Вместо стандартов НККЛС для определения чувствительности микроорганизмов можно использовать и другие хорошо стандартизованные нормативы, например, DIN и ICS, позволяющие адекватно интерпретировать состояние чувствительности.

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² поверхности тела T_1/2 в бета-фазе составляет 28.3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19.3 л, при последующем систематическом введении и достижении равновесной концентрации V_d составляет от 15.8 до 20.5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (> 95%), главным образом, с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Бендамустин метаболизируется преимущественно в печени главным образом путем гидролиза с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент СYР1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует СYР1А4, СYР2С9/10, СYР2D6, СYР2Е1 и СYР3А4.

Среднее значение общего клиренса после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² поверхности тела составило 639.4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин.

С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

При 30-70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функции печени (сывороточный билирубин <1.2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

Фармакокинетические параметры у пациентов с КК > 10 мл/мин, в т.ч. находящиеся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2β, V_d и выведения.

У лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры существенно не различались.

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы.

Всасывание

C_max в плазме после однократного в/м введения 1 г препарата составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 ч после введения. AUC после в/в и в/м введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после в/м введения составляет 100%.

Распределение

V_d цефтриаксона равняется 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 ч его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более, чем в 60 тканях и жидкостях (в т.ч. в легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинномозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы). После в/в применения цефтриаксон быстро проникает в спинномозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувствительных микроорганизмов сохраняются в течение 24 ч.

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином, причем степень связывания уменьшается с ростом концентрации, снижаясь, например, с 95% при концентрации в плазме менее 100 мг/л до 85% при концентрации 300 мг/л. Благодаря меньшей концентрации альбумина в тканевой жидкости, доля свободного цефтриаксона в ней выше, чем в плазме.

Цефтриаксон проникает через воспаленные мозговые оболочки у детей, в т.ч. новорожденных. Через 24 ч после в/в введения Роцефина в дозах 50-100 мг/кг массы тела (новорожденным и грудным детям, соответственно) концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости превышают 1.4 мг/л. C_max в спинномозговой жидкости достигается примерно через 4 ч после в/в введения и составляет, в среднем, 18 мг/л. При бактериальном менингите средняя концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости составляет 17% от концентрации в плазме, при асептическом менингите - 4%. У взрослых больных менингитом через 2-24 ч после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер и в малых концентрациях выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной флоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почечный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60% цефтриаксона выводится в неизмененном виде с мочой, а 40-50% - в неизмененном виде с желчью. T_1/2 составляет у взрослых около 8 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У новорожденных с мочой выводится около 70% дозы. У грудных детей в первые 8 дней жизни, а также у лиц старше 75 лет T_1/2 в 2 или в 3 раза больше, чем у взрослых.

При нарушении функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увеличение T_1/2. Если нарушена только функция почек, возрастает выведение с желчью, если нарушена только функция печени, возрастает выведение через мочой.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 месяцев после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением бендамустина.

Безопасность применения Роцефина у беременных женщин не установлена. Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. При беременности, особенно в I триместр, препарат следует назначать только по строгим показаниям.

Доклинические экспериментальные исследования репродуктивности не выявили эмбриотоксического, фетотоксического, тератогенного действия или других неблагоприятных эффектов препарата на плодовитость самцов и самок, процесс родов, перинатальное и постнатальное развитие плода.

В малых концентрациях цефтриаксон выделяется с грудным молоком. При его назначении в период лактации (грудного вскармливания) следует соблюдать осторожность.

Детям в возрасте старше 12 лет назначают по 1-2 г 1 раз/сут (каждые 24 ч). В тяжелых случаях или при инфекциях, возбудители которых обладают лишь умеренной чувствительностью к цефтриаксону, суточную дозу можно увеличивать до 4 г.

Новорожденным (в возрасте до 2 недель) назначают в дозе 20-50 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Суточная доза не должна превышать 50 мг/кг массы тела. При определении дозы не нужно делать различия между доношенными и недоношенными детьми.

Грудным детям и детям младшего возраста (в возрасте с 15 дней до 12 лет) препарат назначают в дозе 20-80 мг/кг массы тела 1 раз/сут. Детям с массой тела свыше 50 кг назначают дозы для взрослых. В/в препарат в дозе 50 мг/кг или выше следует вводить капельно в течение не менее 30 мин.

С осторожностью следует применять у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, при нарушениях функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии бендамустином.

Лечение бендамустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило наблюдается на 14-20 день, восстановление - через 3-5 недель.

При использовании бендамустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

При применении Роцефина, как и других цефалоспоринов, даже при тщательном сборе анамнеза, нельзя исключить возможность анафилактического шока. У пациентов с повышенной чувствительностью к пенициллину следует помнить о возможности перекрестных аллергических реакций.

При применении Роцефина, как и при лечении другими антибиотиками, могут развиваться суперинфекции.

У пациентов с почечной недостаточностью обычно не требуется коррекции дозы из-за того, что цефтриаксон выводится через с мочой и с желчью. Рекомендуется периодически определять концентрацию препарата в крови.

У пациентов с нарушениями функции почек и печени суточная доза Роцефина не должна превышать 2 г без мониторирования концентрации препарата в крови.

У пациентов, получавших Роцефин, описаны редкие случаи изменения протромбинового времени. Пациентам с недостаточностью витамина К (нарушение синтеза, нарушение питания) может потребоваться контроль протромбинового времени во время терапии и назначение витамина К (10 мг/неделю) при увеличении протромбинового времени до начала или во время терапии.

После применения цефтриаксона, обычно в дозах, превышающих стандартные рекомендованные, при УЗИ желчного пузыря выявлялись тени, которые ошибочно принимали за камни. Они представляют собой преципитаты кальциевой соли цефтриаксона, которые исчезают после завершения или прекращения терапии Роцефином. Подобные изменения редко дают какую-либо симптоматику, но и в таких случаях рекомендуется лишь консервативное лечение. Если эти явления сопровождаются клинической симптоматикой, то решение об отмене препарата принимает лечащий врач.

У больных, получавших Роцефин, описаны редкие случаи панкреатита, развивавшегося, возможно, вследствие обструкции желчных путей. У большинства из этих больных уже до этого имелись факторы риска застоя в желчных путях, например, ранее проводившаяся терапия, тяжелые заболевания и полностью парентеральное питание. При этом нельзя исключить пусковую роль, образовавшихся под влиянием Роцефина, преципитатов в желчных путях в развитии панкреатита.

Следует соблюдать осторожность при назначении Роцефина новорожденным с гипербилирубинемией. Роцефин нельзя применять у новорожденных, особенно недоношенных, у которых есть риск развития билирубиновой энцефалопатии.

При длительном лечении следует регулярно контролировать картину крови.

В редких случаях при лечении Роцефином у больных могут отмечаться ложноположительные результаты пробы Кумбса. Как и другие антибиотики, Роцефин может давать ложноположительный результат пробы на галактоземию. Ложноположительные результаты могут быть получены и при определении глюкозы в моче, поэтому в ходе терапии Роцефином глюкозурию при необходимости нужно определять только ферментным методом.

Активные метаболиты бендамустина, гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием CYP1A2. Ингибиторы CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например, омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Требуется осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

При одновременном применении Роцефина в высоких дозах и сильнодействующих диуретиков (например, фуросемида нарушений функции почек не наблюдалось.

Указаний на то, что Роцефин увеличивает нефротоксичность аминогликозидов, нет.

Применение этанола после введения Роцефина не сопровождалось дисульфирамоподобной реакцией. Цефтриаксон не содержит N-метилтиотетразольной группы, которая могла бы вызвать непереносимость этанола и кровоточивость, что присуще некоторым другим цефалоспоринам.

Пробенецид не влияет на выведение Роцефина.

Бактериостатические антибиотики снижают бактерицидный эффект цефтриаксона.

In vitro был обнаружен антагонизм между хлорамфениколом и цефтриаксоном.

Фармацевтическое взаимодействие

Роцефин не следует добавлять в инфузионные растворы, содержащие кальций, например, раствор Хартманна и Рингера.

Цефтриаксон несовместим и не должен смешиваться с амсакрином, ванкомицином, флюконазолом и аминогликозидами.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Специфического антидота нет. Проведение гемодиализа и перитонеального диализа не эффективно.