Коверекс и Майконил

Артериальная гипертензия.

Хроническая сердечная недостаточность.

Профилактика повторного инсульта (комбинированная терапия с индапамидом) у пациентов, перенесших инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу.

Стабильная ИБС: снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной ИБС.

• криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например, легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммунодепрессии (в том числе у больных СПИД, при трансплантации органов); поддерживающая терапия с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИД;
• генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции, такие как инфекции брюшины, эндокарда, глаз, бронхолегочной системы и мочевых путей, в том числе у больных со злокачественными опухолями, находящихся в отделениях интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммунодепрессивные средства, а также у больных с другими факторами, предрасполагающими к развитию кандидоза;
• профилактика кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией;
• глубокие эндемические микозы (кокцидиомикоз и гистоплазмоз) у больных с нормальным иммунитетом;
• орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода и слизистых оболочек у детей.

Начальная доза - 1-2 мг/сут в 1 прием. Поддерживающие дозы - 2-4 мг/сут при застойной сердечной недостаточности, 4 мг (реже - 8 мг) - при артериальной гипертензии в 1 прием.

При нарушениях функции почек требуется коррекция режима дозирования в зависимости от значений КК.

Раствор для инфузий вводят в/в капельно со скоростью не более 200 мг/ч. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При переводе с в/в введения на применение препарата в форме, предназначенной для приема внутрь, и наоборот, нет необходимости изменять суточную дозу.

Раствор для инфузий совместим с 20% раствором декстрозы, раствором Рингера, раствором Хартмана, 5% раствором декстрозы и 0.9% раствором калия хлорида, 4.2% раствором натрия гидрокарбоната, 0.9% раствором натрия хлорида. Инфузии можно проводить с помощью обычных наборов для трансфузии, используя один из перечисленных выше растворителей.

Взрослые. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день назначают, в среднем, 400 мг флуконазола, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз в сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его, обычно, продолжают минимум 6-8 недель.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение очень длительного срока (возможен переход на пероральную форму).

При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза составляет, в среднем, 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг в сутки. При недостаточной клинической эффективности доза флуконазола может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Для профилактики кандидоза при наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении и после увеличения числа нейтрофилов более 1000/мкл лечение продолжают еще в течение 7 сут.

При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2-х лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она составляет при кокцидиоидомикозе - 11-24 месяцев, при гистоплазмозе - 3-17 месяцев (возможен переход на пероральную форму).

Дети. У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая превышала бы таковую у взрослых, то есть не более 400 мг в сутки. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При необходимости проведения длительной терапии возможен переход на пероральную форму флуконазола.

При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций, а также при генерализованном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Длительность терапии - в течение 10-12 недель (до лабораторного подтверждения отсутствия возбудителей в ликворе).

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазолом в дозе 6 мг/кг/сут можно продолжать в течение длительного срока.

При орофарингеальном кандидозе у детей рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг/сут в первый день, далее ежедневно по 3 мг/кг/сут, однократно. Длительность терапии - в течение не менее 2 недель.

При кандидозе слизистых оболочек у детей рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Длительность терапии - не менее 3 недель.

При кандидозе пищевода у детей флуконазол назначается однократно в дозе 3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут. В зависимости от тяжести заболевания доза может быть повышена до 6-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - не менее 3 недель и еще в течение 2 недель после регрессии симптомов.

Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, флуконазол назначается однократно в дозе 3-12 мг/кг/сут. Длительность терапии - до устранения индуцированной нейтропении.

Применение препарата у детей в возрасте до 4 недель. Следует иметь в виду, что у новорожденных флуконазол выводится медленно. Первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе (в мг/кг), что и детям более старшего возраста, но с интервалом 72 ч. Детям в возрасте 3-х и 4-х недель ту же дозу вводят с интервалом 48 ч.

Пожилые люди. При отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.

Больные с нарушениями функции почек. При КК менее 50 мл/мин требуется коррекция режима дозирования.

Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При однократном применении изменение дозы не требуется. У пациентов с нарушениями функции почек при многократном применении препарата следует первоначально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показаний) определяют по следующей таблице:

У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствие со степенью выраженности почечной недостаточности.

Раствор препарата содержит 0.9% натрия хлорида; в каждом флаконе на 100 мл содержится по 15 ммоль Nа⁺ (ионов натрия) и СL^-(ионов хлорида), следовательно, у больных, которым требуется ограничение потребления натрия или жидкости, необходимо учитывать скорость введения жидкости.

Ангионевротический отек в анамнезе, одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин/1.73 м²), беременность, лактация, детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к периндоприлу, повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим противогрибковым средствам - производным азола; одновременное применение терфенадина (на фоне постоянного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более) или астемизола; период лактации.

С осторожностью. Печеночная недостаточность, появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, одновременный применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут, потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременное применение лекарственных средств, вызывающих аритмии, одновременный прием с рифабутином и другими индукторами цитохрома Р450, ацетилсалициловой кислотой), беременность.

Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, снижение гемоглобина и гематокрита, тромбоцитопения, лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Со стороны обмена веществ: гипогликемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены препарата, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, головокружение, вертиго, нарушения сна, лабильность настроения, сонливость, обморок, спутанность сознания.

Со стороны органов чувств: нарушения зрения, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы, васкулит, тахикардия, ощущение сердцебиения, нарушения сердечного ритма, стенокардия, инфаркт миокарда и инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска.

Со стороны дыхательной системы: кашель, одышка, бронхоспазм, эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, рвота, боль в животе, нарушение вкуса, диспепсия, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит, гепатит (холестатический или цитолитический).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: кожный зуд, сыпь, фотосенсибилизация, пузырчатка, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, крапивница, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: спазмы мышц, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция.

Общие реакции: астения, боль в грудной клетке, периферические отеки, слабость, лихорадка, падения.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины и креатинина в плазме крови.

Флуконазол, как правило, хорошо переносится.

В зависимости от частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: часто - более 1%, нечасто – 0.1-1%, редко -0.01-0.1%; очень редко - менее 0.01%.

Аллергические реакции: нечасто - кожная сыпь, редко - мультиформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции (в том числе ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд кожи).

Со стороны центральной нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, редко - судороги.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - тошнота, диарея, метеоризм, боль в животе, изменение вкуса, рвота, редко - нарушение функции печени (желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ (АЛТ), АСТ (ACT) и щелочной фосфотазы (ЩФ), гепатит, гепатоцеллюлярный некроз), в том числе с летальным исходом.

Со стороны органов кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - удлинение интервала QT, очень редко -мерцание/трепетание желудочков.

Прочие: редко - нарушение функции почек, алопеция, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Ингибитор АПФ. Является пролекарством, из которого в организме образуется активный метаболит периндоприлат. Полагают, что механизм антигипертензивного действия связан с конкурентным ингибированием активности АПФ, которое приводит к снижению скорости превращения ангиотензина I в ангиотензин II, являющийся мощным сосудосуживающим веществом. В результате уменьшения концентрации ангиотензина II происходит вторичное увеличение активности ренина плазмы за счет устранения отрицательной обратной связи при высвобождении ренина и прямое снижение секреции альдостерона. Благодаря сосудорасширяющему действию, уменьшает ОПСС (постнагрузку), давление заклинивания в легочных капиллярах (преднагрузку) и сопротивление в легочных сосудах; повышает минутный объем сердца и толерантность к нагрузке.

Гипотензивный эффект развивается в течение первого часа после приема периндоприла, достигает максимума через 4-8 ч и продолжается в течение 24 ч.

В клинических исследованиях при применении периндоприла (монотерапия или в комбинации с диуретиком) показано значительное снижение риска возникновения повторного инсульта (как ишемического, так и геморрагического), а также риска фатальных или приводящих к инвалидности инсультов; основных сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда, в т.ч. с летальным исходом; деменции, связанной с инсультом; серьезных ухудшений когнитивных функций. Данные терапевтические преимущества были отмечены как у пациентов с артериальной гипертензией, так и при нормальном АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия сахарного диабета и типа инсульта.

Показано, что на фоне применения периндоприла третбутиламина в дозе 8 мг/сут (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) у пациентов со стабильной ИБС, отмечается существенное снижение абсолютного риска осложнений, предусмотренных основным критерием эффективности (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, частота нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с последующей успешной реанимацией) на 1.9%. У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру коронарной реваскуляризации, снижение абсолютного риска составило 2.2% по сравнению с группой плацебо.

Периндоприл применяется как в виде монотерапии, так и в виде фиксированных комбинаций с индапамидом, с амлодипином.

Представитель класса производных триазола. Обладает высокоспецифичным действием, ингибируя активность цитохрома Р450 грибов. Блокирует превращение ланостерола клеток грибов в эргостерол; увеличивает проницаемость клеточной мембраны.

Флуконазол, являясь высокоизбирательным для цитохрома Р450 грибов, практически не угнетает эти ферменты в организме человека (в сравнении с итраконазолом, клотримазолом, эконазолом и кетоконазолом в меньшей степени подавляет зависимые от цитохрома Р450 окислительные процессы в микросомах печени человека). Не обладает антиандрогенной активностью.

Активен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии), Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), Microsporum spp. и Trichophyton spp.; при эндемических микозах, вызванных Blastomyces dermatidis, Histoplasma capsulatum (в том числе при иммунодепрессии).

После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 1 ч. Биодоступность составляет 65-70%.

В процессе метаболизма периндоприл биотрансформируется с образованием активного метаболита - периндоприлата (около 20%) и 5 неактивных соединений. C_max периндоприлата в плазме достигается между 3 и 5 ч после приема. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное (менее 30%) и зависит от концентрации активного вещества. V_d свободного периндоприлата близок к 0.2 л/кг.

Не кумулирует. Повторный прием не приводит к кумуляции и T_1/2 соответствует периоду его активности.

При приеме во время еды метаболизм периндоприла замедляется.

T_1/2 периндоприла составляет 1 ч.

Периндоприлат выводится из организма почками; T_1/2 его свободной фракции составляет 3-5 ч.

У пожилых пациентов, а также при почечной и сердечной недостаточности выведение периндоприлата замедляется.

После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма.

Распределение. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Концентрация активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме.

В потовой жидкости, эпидермисе и роговом слое (селективное накопление) достигаются концентрации, превышающие сывороточные.

Хорошо проникает в спинномозговую жидкость, при грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 85% от таковой в плазме.

90%-ная равновесная концентрация флуконазола в плазме (C_ss) достигаются к 4-5 дню. Введение "ударной" дозы (в первый день), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь концентрацию, соответствующую 90% C_ss, ко 2 дню.

Кажущийся V_d приближается к общему содержанию жидкости в организме. Связь с белками плазмы низкая -11-12%.

Метаболизм и выведение. T_1/2 - 30 ч. Является ингибитором изофермента CYP2C9 в печени. Выводится, преимущественно, почками (80 % - в неизмененном виде, 11% - в виде метаболитов). Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратная зависимость между Т и клиренсом креатинина (КК). После гемодиализа, в течение 3 ч, концентрация флуконазола в плазме снижается на 50%. Фармакокинетика флуконазола сходна при в/в введении и приеме внутрь, что позволяет легко переходить с одного вида применения на другой.

Следует избегать применения флуконазола при беременности, за исключением случаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза применения флуконазола для матери значительно превышает возможный риск для плода. Поскольку концентрация флуконазола в грудном молоке и в плазме одинакова, применять препарат в период грудного вскармливания противопоказано.

С осторожностью следует применять периндоприл при двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе почечной артерии единственной почки; почечной недостаточности; системных заболеваниях соединительной ткани; терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза); сниженном ОЦК (прием диуретиков, диета с ограничением соли, рвота, диарея); стенокардии; цереброваскулярных заболеваниях; реноваскулярной гипертензии; сахарном диабете; хронической сердечной недостаточности IV функционального класса по классификации NYHA; одновременно с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, с препаратами лития; при гиперкалиемии; хирургическом вмешательстве/общей анестезии; гемодиализе с использованием высокопроточных мембран; десенсибилизирующей терапии; аферезе ЛПНП; состоянии после трансплантации почки; аортальном стенозе/митральном стенозе/гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; у пациентов негроидной расы.

Сообщалось о случаях артериальной гипотензии, обмороке, инсульте, гиперкалиемии и нарушениях функции почек (включая острую почечную недостаточность) у предрасположенных пациентов, особенно при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые влияют на РААС. Поэтому двойная блокада РААС в результате сочетания ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II или алискиреном не рекомендуется.

Перед началом лечения периндоприлом всем больным рекомендуется исследование функции почек.

Во время лечения периндоприлом следует регулярно контролировать функцию почек, активность печеночных ферментов в крови, проводить анализы периферической крови (особенно у больных с диффузными заболеваниями соединительной ткани, у больных, которые получают иммунодепрессивные средства, аллопуринол). Пациентам с дефицитом натрия и жидкости перед началом лечения необходимо провести коррекцию водно-электролитных нарушений.

Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам.

Лечение можно начинать при отсутствии результатов посева или других лабораторных анализов, но при их наличии рекомендуется соответствующая коррекция противогрибковой терапии.

В ходе лечения необходимо контролировать показатели крови (клеточный состав, свертываемость), функцию почек и печени. Необходим контроль протромбинового индекса при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами - производными кумарина. При возникновении нарушения функции почек и печени следует прекратить применение препарата. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени.

В случае гепатотоксических эффектов, связанных с флуконазолом, не отмечено зависимости их развития от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у больных с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с системными грибковыми инфекциями, больных следует тщательно наблюдать и при появлении буллезных изменений или многоформной эритемы флуконазол необходимо отменить.

Рекомендуется осуществлять контроль концентрации циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, так как у больных с пересаженной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному увеличению концентрации циклоспорина в плазме. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р450.

Влияние на способность управлять механизмами и автомобилем. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Риск развития гиперкалиемии повышается при одновременном применении периндоприла с другими препаратами, которые способны вызывать гиперкалиемию: алискирен и алискиренсодержащие препараты, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарин, иммунодепрессанты, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм.

При одновременном применении с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ <60 мл/мин) возрастает риск гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности (у пациентов этих групп данная комбинация противопоказана).

Не рекомендуется одновременное применение с алискиреном у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушений функции почек, т.к. возможно повышение риска гиперкалиемии, ухудшения функции почек и повышения частоты сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистом рецепторов ангиотензина II связана с более высокой частотой развития гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с антагониста рецепторов ангиотензина II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Одновременное применение с эстрамустином может привести к повышению риска побочных эффектов, таких как ангионевротический отек.

При одновременном применении препаратов лития и периндоприла возможно обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты (данная комбинация не рекомендуется).

Одновременное применение с гипогликемическими препаратами (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) требует особой осторожности, т.к. ингибиторы АПФ, в т.ч. периндоприл, могут усиливать гипогликемический эффект этих препаратов вплоть до развития гипогликемии. Как правило, это наблюдается в первые недели проведения одновременной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Баклофен усиливает антигипертензивный эффект периндоприла, при одновременном применении может потребоваться коррекция дозы последнего.

У пациентов, получающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение АД, риск развития которого можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии периндоприлом, а также применением периндоприла в низкой начальной дозе с дальнейшим постепенным ее увеличением.

При хронической сердечной недостаточности в случае применения диуретиков периндоприл следует применять в низкой дозе, возможно после уменьшения дозы применяемого одновременно калийнесберегающего диуретика. Во всех случаях функцию почек (концентрация креатинина) следует контролировать в первые недели применения ингибиторов АПФ.

Применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12.5 мг до 50 мг/сут и ингибиторов АПФ (в т.ч. периндоприла) в низких дозах: при терапии сердечной недостаточности II-IV функционального класса по классификации NYHA с фракцией выброса левого желудочка <40% и ранее применявшимися ингибиторами АПФ и "петлевыми" диуретиками, существует риск развития гиперкалиемии (с возможным летальным исходом), особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно этой комбинации. Перед применением данной комбинации необходимо убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушений функции почек. Рекомендуется регулярно контролировать концентрацию креатинина и калия в крови - еженедельно в первый месяц лечения и ежемесячно в последующем.

Одновременное применение периндоприла с НПВС (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВС) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. С осторожностью применять данную комбинацию у пациентов пожилого возраста. Пациенты должны получать адекватное количество жидкости; рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.

Гипотензивный эффект периндоприла может усиливаться при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами, сосудорасширяющими средствами, включая нитраты короткого и пролонгированного действия.

Одновременное применение глиптинов (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, витаглиптин) с ингибиторами АПФ (в т.ч. с периндоприлом) может повышать риск развития ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы IV глиптином.

Одновременное применение периндоприла с трициклическими антидепрессантами, антипсихотическими препаратами и средствами для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного действия.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект периндоприла.

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. периндоприла, у пациентов, получающих в/в препарат золота (натрия ауротиомалат), был описан симптомокомплекс, при котором наблюдались гиперемия кожи лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия.

Антикоагулянты. Флуконазол увеличивает протромбиновое время непрямых антикоагулянтов - производных кумарина (например, варфарина) в среднем на 12%, поэтому необходим тщательный контроль протромбинового времени у больных, принимающих флуконазол и непрямых антикоагулянтов - производных кумарина.

Пероральные гипогликемические препараты, производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). При их одновременном применении с флуконазолом T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины, удлиняется, что может привести к развитию гипогликемии. Следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови и, при необходимости, производить коррекцию дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию флуконазола в плазме на 40%, но это не требует изменения режима дозирования флуконазола у больных, получающих одновременно диуретики.

Фенитоин. Одновременное применение флуконазола и фенитоина сопровождается повышением концентрации последнего в клинически значимой степени. Поэтому необходимо мониторирование концентрации фенитоина и подбор его дозы для обеспечения терапевтической концентрации в плазме.

Пероральные контрацептивы. Многократное применение флуконазола (в дозах 50-200 мг) не оказывает влияния на эффективность комбинированных пероральных контрацептивов.

Рифампицин. Одновременное применение флуконазола и рифампицина привело к снижению на 25% AUC и на 20% длительности T_1/2 флуконазола. При одновременном применении рифампицина и флуконазола, необходимо учитывать дозу флуконазола.

Циклоспорин. При лечении флуконазолом рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Теофиллин. Флуконазол удлиняет период полувыведения теофиллина и увеличивает риск развития интоксикации (необходима коррекция его дозы).

Терфенадин. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и более противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином необходимо проводить под тщательным контролем врача.

Цизаприд. При одновременном применении флуконазола и цизаприда - нежелательные реакции со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (torsade de pointes).

Рифабутин. Одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к повышению плазменных концентраций последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.

Такролимус. Флуконазол повышает плазменную концентрацию такролимуса, в связи с чем, возрастает риск нефротоксического действия.

Зидовудин. У больных, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина наблюдается увеличение плазменной концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина.

Мидазолам. Флуконазол повышает плазменную концентрацию мидазолама, в связи с чем, повышается риск развития психомоторных эффектов (наиболее выражено при применении флуконазола внутрь, чем в/в).

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме, приблизительно, на 50%.