КОВИД-глобулин и Сивекстро

• лечение инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, в составе комплексной терапии.

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, вызванные чувствительными микроорганизмами: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин- чувствительный [MSSA] штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки), Streptococcus agalactiae (группа В β-гемолитические стрептококки), группа Streptococcus anginosus (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Enterococcus faecalis.

Препарат вводят в/в капельно без разведения однократно в дозе 4 мл/кг массы тела. Введение препарата должно осуществляться только в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики. Перед началом введения температура раствора должна быть доведена до комнатной или температуры тела пациента. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим. Запрещается использовать мутные и/или содержащие осадок растворы.

Любое количество оставшегося после инфузии препарата должно быть уничтожено. Начальная скорость введения - от 0.01 до 0.02 мл/кг массы тела/мин в течение 30 мин. Если препарат хорошо переносится, скорость введения можно постепенно увеличивать максимально до 0.12 мл/кг массы тела/мин.

Для приема внутрь и в/в введения в виде инфузии в соответствующих лекарственных формах.

Внутрь - 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

В/в в виде инфузии - 200 мг 1 раз/сут в течение 6 дней.

При переходе с в/в на пероральное применение коррекция дозы не требуется.

• повышенная чувствительность к иммуноглобулину человека, особенно в редко встречающихся случаях дефицита в крови иммуноглобулина класса A (IgA) и наличия антител против IgA;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• наличие в анамнезе аллергических реакций на препараты крови человека;
• аутоиммунные заболевания;
• возраст до 18 лет и старше 60 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: аллергические заболевания (бронхиальная астма, атопический дерматит, рецидивирующая крапивница) в анамнезе; заболевания, в генезе которых ведущими являются иммунопатологические механизмы; ожирение; артериальная гипертензия; сахарный диабет; заболевания сосудистой системы; тяжелая сердечная недостаточность; склонность к развитию тромбозов; длительное нахождение в неподвижном состоянии; гиповолемия; заболевания, сопровождающиеся повышенной вязкостью крови (гипергаммаглобулинемия, гиперфибриногенемия, серповидно-клеточная анемия); почечная недостаточность в анамнезе; сопутствующая терапия нефротоксичными лекарственными препаратами.

Возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к тедизолиду.

С осторожностью: повышенная чувствительность к другим оксазолидинонам в анамнезе.

У здоровых добровольцев в ходе первой фазы собственного клинического исследования были зарегистрированы следующие нежелательные реакции: сыпь, зуд, головная боль, артериальная гипертензия, повышение СОЭ, лимфоцитоз, снижение количества нейтрофилов, эозинофилия.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены на основании опыта клинического применения препаратов иммуноглобулина человека для в/в введения, в соответствии с поражением органов и систем органов (классификацией MedDRA) и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100). Частота встречаемости спонтанных постмаркетинговых нежелательных реакций классифицируется как "неизвестно".

В рамках частоты встречаемости в каждой группе нежелательные реакции перечислены в порядке убывания степени серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - вульвовагинальная грибковая инфекция, грибковые инфекции, вульвовагинальный кандидоз, абсцесс, колит (вызванный Clostridiumdifficile), дерматофитоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лимфаденопатия, уменьшение количества лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация, неадекватный контроль сахарного диабета, гиперкалиемия.

Нарушения психики: нечасто - бессонница, нарушения сна, тревожность, кошмарные сновидения, раздражительность.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, нарушение вкуса (дисгевзия), тремор, парестезия, гипестезия.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрения, плавающие помутнения стекловидного тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, гиперемия, «приливы».

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, сухость слизистой оболочки полости носа, застой крови в легких.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, рвота; нечасто - боль в животе, запор, дискомфорт в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, боли в верхней части живота, метеоризм, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышение активности печеночных трансаминаз, гематохезия, позывы к рвоте.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - генерализованный зуд; нечасто - гипергидроз, зуд, сыпь, крапивница, алопеция, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, акне, зуд аллергического генеза, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боли в спине, дискомфорт в конечностях, боли в шее, уменьшение силы сжатия кисти.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто - изменение запаха мочи.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - вульвовагинальный зуд.

Общие реакции: часто - общее недомогание; нечасто - озноб, лихорадка, периферический отек.

Местные реакции: нечасто - боль и флебит в месте введения, реакция на инфузию.

Действующим началом препарата являются иммуноглобулины класса G, обладающие активностью антител к SARS-CoV-2. Распределение подклассов иммуноглобулина G (IgG) в препарате близко к таковому в естественной плазме и имеет все свойства, характерные для здорового человека. Молекулы IgG при изготовлении препарата не подвергаются изменению вследствие химического или ферментативного воздействия. Активность антител полностью сохранена. Препарат повышает неспецифическую резистентность организма.

Антибиотик класса оксазолидинонов с активностью преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов.

Антибактериальное действие тедизолида обусловлено связыванием с субъединицей 50Sбактериальной рибосомы, что приводит к ингибированию синтеза белка. Тедизолид ингибирует синтез белка бактерий через механизм действия, отличный от такового для антибиотиков, не относящихся к классу оксазолидинонов, следовательно, перекрестная резистентность между тедизолидом и другими классами антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, гликопептиды, липопептиды, стрептограмины, хинолоны, макролиды и тетрациклины) является маловероятной.

In vitro активен в отношении аэробных и факультативно анаэробных грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (включая метициллин-резистентный [MRSA] и метициллин-чувствительный [MSSA] штаммы), Streptococcus pyogenes (группа А бета-гемолитические стрептококки), Streptococcus agalactiae (группа В бета-гемолитические стрептококки), группа Streptococcus anginosus (включая Streptococcus anginosus, Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus), Enterococcus faecalis.

Тедизолид, как правило, не активен в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

При в/в инфузии препарат сразу же попадает в системный кровоток, биодоступность составляет 100%. Фармакокинетические параметры являются линейно зависимыми от активности препарата. После в/в инфузии значения времени содержания антител IgG к вирусу SARS-CoV-2 в максимальной концентрации варьируют от 25 мин до 6 ч. Средние значения C_max антител против вируса SARS-CoV-2 составляют 21-26 АКЕ/мл. AUC_0-t и AUC_0-∞ составляют 4100-4900 АКЕ×ч/мл и 6000-6800 АКЕ×ч/мл соответственно. V_d лекарственного средства - 4-6 л.

Специфические антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2 элиминируются из плазмы крови со средним значением Т_1/2 11 суток. Происходит перераспределение препарата между плазмой и внесосудистым пространством, после чего иммуноглобулин G и комплексы IgG утилизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы.

После приема внутрь натощак C_max тедизолида в плазме крови достигается примерно в течение 3 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 91%. Связывание с белками крови составляет приблизительно от 70% до 90%.

Средний V_d тедизолида в равновесном состоянии у здорового взрослого человека после однократного в/в введения 200 мг тедизолида фосфата варьировал от 67 до 80 л (приблизительно вдвое больше общего количества воды в организме). Тедизолид проникает в межклеточную жидкость жировой ткани и скелетных мышц, при этом его воздействие аналогично воздействию свободного препарата в плазме крови.

Тедизолида фосфат преобразуется в микробиологически активное вещество, тедизолид, с помощью эндогенных плазматических и тканевых фосфатаз. У человека не обнаруживается других значимых циркулирующих метаболитов, кроме тедизолида, на долю которого приходится приблизительно 95% от общей AUC радиоактивного углерода в плазме после однократного перорального приема тедизолида, меченого радиоактивным изотопом углерода ¹⁴С.
Не было отмечено распада тедизолида в микросомах печени человека, это указывает на то, что тедизолид с малой вероятностью является субстратом для печеночных изоферментов цитохрома CYP450. Несколько сульфотрансфераз (SULT: SULT1A1, SULT1A2 и SULT2A1) вовлечены в биотрансформацию тедизолида.

После однократного приема внутрь натощак выведение в основном осуществлялось через печень, при этом 82% дозы выводится через кишечник, а 18% почками, преимущественно в виде нециркулирующего и микробиологически неактивного конъюгата с сульфатом. Большая часть тедизолида (более 85%) выводится в течение 96 ч. Менее 3% введенной дозы выводится почками и через кишечник в виде неизмененного тедизолида.

Данные о применении у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано влияние на развитие плода у крыс и мышей. В целях предосторожности предпочтительно исключить применение при беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции при приеме тедизолида фосфата.

Нет данных о применении в период грудного вскармливания. Доклинические исследования показали, что тедизолид выделяется с грудным молоком у крыс. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Препарат КОВИД-глобулин следует вводить без разведения в/в капельно в условиях стационара при соблюдении всех правил асептики.

Не пригоден к применению препарат во флаконах с нарушенной целостностью и/или маркировкой, в случае помутнения раствора, изменения цвета, присутствия в растворе осадка, при истекшем сроке годности, при несоблюдении условий хранения.

Препарат не содержит консервантов, предназначен для однократного применения. Таким образом, после вскрытия содержимое флакона должно быть использовано незамедлительно.

Помещения, где вводят препарат, должны быть обеспечены средствами противошоковой терапии.

Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов и наблюдение на предмет возникновения любых симптомов на протяжении всего периода инфузии и в течение 60 мин после окончания введения препарата.

Некоторые нежелательные реакции могут наблюдаться более часто:

• в случае высокой скорости введения;
• у пациентов с гипогаммаглобулинемией или агаммаглобулинемией с недостаточностью IgA или без недостаточности IgA;
• у пациентов, которые получают терапию иммуноглобулином человека для в/в введения в первый раз.

Возможных осложнений можно избежать, если убедиться, что:

• у пациента не проявляется гиперчувствительность к иммуноглобулину человека при медленном введении препарата;
• во время и после периода инфузии все симптомы, возникающие у пациентов, тщательно отслеживаются.

В случае развития нежелательного явления следует уменьшить скорость введения или прекратить введение препарата.

В случае развития шока необходимо использовать стандартное лечение шоковых состояний.

Гиперчувствительность

Истинные реакции гиперчувствительности встречаются редко. Они могут возникать в очень редких случаях при дефиците IgA с антителами к IgA.

Редко иммуноглобулин человека для в/в введения может быть причиной снижения АД с развитием анафилактоидной реакции, даже у пациентов, которые ранее хорошо переносили терапию иммуноглобулином человека.

Гемолитическая анемия

Препараты иммуноглобулина человека для в/в введения могут содержать антитела против антигенов групп крови, которые могут действовать как гемолизины и связываться in vivo с эритроцитами, что может являться причиной положительного прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса) и, редко, гемолиза. Гемолитическая анемия может развиваться после терапии препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения в результате повышенной секвестрации эритроцитов. Зарегистрированы отдельные случаи развития нарушений функции почек и/или почечной недостаточности или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, связанные с гемолизом.

Развитие гемолиза связано со следующими факторами риска: высокие дозы, независимо от введения в виде однократной дозы или отдельных доз в течение нескольких дней; а также группы крови А (II), В (III) и АВ (IV) в совокупности с сопутствующим наличием воспалительного процесса.

Необходимо проводить мониторинг клинических признаков и симптомов гемолиза у пациентов, получающих терапию препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения.

Синдром асептического менингита (САМ)

При лечении препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения были зарегистрированы случаи развития синдрома асептического менингита. После отмены иммуноглобулина человека для в/в введения в течение нескольких дней наступала ремиссия САМ без каких-либо последствий. Обычно этот синдром начинается в период от нескольких часов до 2 дней после лечения иммуноглобулина. При проведении анализа спинномозговой жидкости часто наблюдается плеоцитоз до нескольких тысяч клеток на мм³, как правило, за счет клеток гранулоцитарного ряда, а также повышенная концентрация белка, до нескольких сотен мг/дл. САМ может развиваться чаще на фоне применения иммуноглобулина человека для в/в введения в высоких дозах (2 г/кг).

Тромбоэмболические осложнения

Имеются клинические данные о связи между применением иммуноглобулина человека для в/в введения и случаями возникновения тромбоэмболических осложнений, такими как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения (включая инсульт), легочная тромбоэмболия и тромбоз глубоких вен, которые предположительно связаны с относительным увеличением вязкости крови при введении большого количества иммуноглобулинов. Необходимо соблюдать осторожность при назначении и проведении инфузий иммуноглобулинов человека для в/в введения пациентам с ожирением и пациентам с ранее установленными факторами риска развития тромботических осложнений, такими как пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, тромбоэмболии или сердечно-сосудистое заболевание в анамнезе, случаи наследственной или приобретенной тромбофилии, продолжительный период нарушения подвижности, пациентам с гиповолемией и пациентам с заболеваниями, при которых наблюдается увеличение вязкости крови.

Острая почечная недостаточность

Были выявлены случаи развития острой почечной недостаточности у пациентов, получавших терапию иммуноглобулином человека для в/в введения. В большинстве случаев были определены факторы риска, такие как предшествующее наличие почечной недостаточности, сахарного диабета, гиповолемии, излишнего веса, сопутствующее лечение нефротоксичными препаратами или возраст старше 65 лет. Основываясь на оценке клинических данных, пациентам с риском развития острой почечной недостаточности или тромбоэмболических осложнений препараты иммуноглобулинов человека для в/в введения необходимо вводить с минимальной скоростью инфузии и в минимальной возможной дозе.

Синдром острого посттрансфузионного повреждения легких (СОППЛ)

В редких случаях может возникнуть некардиогенный отек легких вследствие лечения препаратами иммуноглобулина человека для в/в введения. СОППЛ характеризуется тяжелой острой дыхательной недостаточностью, отеком легких, гипоксемией, нормальной функцией левого желудочка и лихорадкой. Симптомы, как правило, появляются в интервале от 1 до 6 ч после введения препарата. Необходимо мониторировать состояние пациентов при развитии нарушений со стороны легких.

Влияние на диагностические тесты

После введения иммуноглобулинов в крови пациента временно увеличивается число различных пассивно переданных антител, что может привести к ложноположительному результату в серологических тестах.

Пассивный перенос антител к антигенам эритроцитов, например, А, В и D, может привести к неверному результату в некоторых серологических тестах для определения антител к эритроцитам (например, проба Кумбса), при определении количества ретикулоцитов и в гаптоглобиновом тесте.

Информация по безопасности в отношении инфекционных агентов

Препарат производят из плазмы человека. Стандартные меры по предотвращению передачи инфекций, возникающих в результате применения лекарственных препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, проверку индивидуальных донаций и пулов плазмы на наличие специфических маркеров инфекции и включение эффективных этапов производства, направленных на инактивацию и/или удаление вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это положение также применимо в отношении неизвестных или новых вирусов и других инфекционных агентов. Меры, предпринимаемые для обеспечения противовирусной безопасности, считаются эффективными для вирусов, имеющих оболочку, таких как ВИЧ, вирусов гепатита В и С, а также для безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А и парвовирус В19. Получен обнадеживающий клинический опыт, указывающий на отсутствие передачи вируса гепатита А и парвовируса В19 с препаратами иммуноглобулина человека, и также предполагается, что наличие антител вносит значительный вклад в вирусную безопасность. Рекомендуется при каждом применении препарата в установленных учетных формах регистрировать наименование препарата, номер серии, дату выпуска, срок годности, наименование предприятия-производителя, дату введения, дозу и побочные реакции на препарат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные реакции, связанные с действием препарата, могут оказывать воздействие на способность управлять транспортным средством или движущимися механизмами. Для пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции при введении препарата, управление транспортным средством или движущимися механизмами возможно только после исчезновения симптомов нежелательных реакций.

У пациентов с нейтропенией и осложненной инфекцией кожи и мягких тканей следует рассмотреть альтернативный метод лечения.

Тедизолид ингибирует синтез митохондриальных белков. В результате данного процесса могут появиться нежелательные явления, такие как лактоацидоз, анемия и невропатия (зрительного нерва и периферическая невропатия).

Во время лечения тедизолидом у нескольких пациентов наблюдалось пониженное содержание тромбоцитов, гемоглобина и нейтрофилов. При отмене тедизолида нарушенные гематологические параметры возвращались к исходному (до лечения) уровню. Миелосупрессия (включая анемию, лейкопению, панцитопению и тромбоцитопению) наблюдалась у пациентов, проходивших терапию другим препаратом класса оксазолидинонов, и риск данных явлений зависел от продолжительности лечения.

Всем пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения/нечеткость зрения, изменение цветового восприятия, дефект полей зрения. В таких случаях рекомендована немедленная оценка состояния и, при необходимости, обращение к офтальмологу.

Лечение антибактериальными препаратами, в т.ч. тедизолидом, может нарушить нормальную микрофлору толстой кишки и, таким образом, спровоцировать избыточный рост Clostridium difficile.

У всех пациентов в случае развития диареи после применения антибиотиков следует рассмотреть вероятность диареи, ассоциированной с Clostridium difficile. При подозрении или подтверждении диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, необходимо отменить, если возможно, тедизолид и другие антибактериальные препараты, не направленные против Clostridium difficile. В этом случае следует немедленно назначить соответствующую терапию. Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Применение тедизолида в отсутствие доказанной или предполагаемой бактериальной инфекции или его применение в профилактических целях с малой вероятностью принесет пользу пациенту, и при этом увеличит риск развития устойчивых к препарату бактерий.

Безопасность и эффективность тедизолида фосфата при продолжительности приема более 6 дней не установлена.Осложненные инфекции кожи и мягких тканей ограничивались только целлюлитом/рожистым воспалением, обширным кожным абсцессом и раневой инфекцией. Другие виды инфекций кожи не были изучены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тедизолид может вызывать головокружение, тошноту и в редких случаях сонливость, поэтому возможно его влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат может применяться в комплексной терапии заболевания в сочетании с другими лекарственными средствами, в частности, с антибиотиками. При этом не допускается смешивание препарата с другими лекарственными средствами в одном флаконе.

Введение иммуноглобулина может снижать эффективность активной иммунизации, поэтому живые вакцины (против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы) следует вводить не ранее чем через 3 месяца после введения иммуноглобулина. После вакцинации против этих инфекций иммуноглобулин следует вводить не ранее чем через 2 недели; в случае необходимости применения иммуноглобулина ранее этого срока вакцинацию против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы следует повторить. Прививки против других инфекций могут быть проведены в любые сроки до или после введения иммуноглобулина.

В случае вакцинации против кори снижение эффективности вакцины возможно в течение 1 года после введения иммуноглобулина. В связи с этим у пациентов, привитых вакциной против кори, рекомендуется контролировать уровень антител.

По результатам исследования in vitro присутствует риск ферментативной индукции, вызываемой тедизолидом, что может привести к снижению эффективности принимаемых совместно лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, являющихся субстратами CYP3A4 (таких как мидазолам, триазолам, алфентанил, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин и такролимус), CYP2B6 (эфавиренз), CYP2C9 (варфарин) и P-gp (дигоксин).

Индукция ферментов, вызываемая тедизолидом может также снизить эффективность пероральных гормональных контрацептивов. Однако в настоящее время неизвестно, может ли тедизолид понижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы, должны использовать дополнительные методы контрацепции.

По данным исследований in vitro,тедизолид может ингибировать переносчики органических анионов (ОАТР1В1). Обоснованность этих данных in vivo не доказана. Ингибирование ОАТР1В1 может привести к усилению воздействия лекарственных препаратов, таких как статины (аторвастатин, флувастатин, питавастатин и ловастатин), репаглинид, бозентан, валсартан, олмесартан и глибурид. По возможности следует временно прекратить прием сопутствующих лекарственных препаратов из данной группы на время лечения тедизолидом.