Коделмикст и Протуб-4

Болевой синдром слабой и умеренной интенсивности:

• головная боль;
• мигрень;
• миалгия;
• невралгия;
• артралгия;
• альгодисменорея;
• зубная боль;
• посттравматические боли.

Простудные заболевания, грипп (в качестве жаропонижающего и противокашлевого средства).

• Протуб-4 показан для лечения начальной стадии туберкулеза легких;
• он показан также на начальных стадиях внелегочного туберкулеза.

Взрослым и детям старше 12 лет назначают по 1-2 таб. каждые 4 ч, но не более 8 таб./сут.

В качестве жаропонижающего средства не рекомендуется прием Коделмикста без консультации врача более 3 сут, а в качестве анальгезирующего - более 5 сут. Не следует превышать рекомендованную дозу.

Внутрь.

Взрослым и детям с 13 лет. Препарат дозируется по рифампицину 10 мг/кг массы тела, но не более 5 таблеток. Препарат принимается натощак за 30-40 минут до завтрака. Общая курсовая доза от 2 до 4 месяцев в зависимости от характера туберкулезного процесса. При массе тела > 80 кг дополнительно назначается изониазид в вечернее время (общая суточная доза изониазида – 10 мг/кг). По показаниям Протуб-4 сочетается со стрептомицином (в/м в дозе 15 мг/кг 1 раз в сут).

Применяют препарат в комбинации с другими противотуберкулезными средствами, такими как стрептомицин или канамицин. Применяют препарат с витамином B6 не менее 30 мг в сут. Общий курс лечения Протуб-4ом 2-3 месяца.

• выраженная почечная недостаточность;
• выраженная печеночная недостаточность;
• нарушение гемопоэза;
• генетически обусловленный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;
• нарушения дыхания вследствие угнетения дыхательного центра;
• бронхиальная астма;
• легочная недостаточность;
• сердечная недостаточность;
• повышенное внутричерепное давление;
• черепно-мозговая травма в анамнезе;
• острая боль в животе неясной этиологии;
• риск функциональной кишечной непроходимости;
• прием препаратов, содержащих парацетамол;
• прием ингибиторов МАО в течение последних 14 дней;
• алкоголизм;
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при артериальной гипотензии, аритмиях, желчнокаменной болезни, миастении, заболеваниях надпочечников, гиперплазии предстательной железы, судорогах, лекарственной зависимости (в т.ч. в анамнезе), а также пациентам пожилого возраста.

Протуб-4 противопоказан:

• при повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата;
• пациентам с нарушениями зрения (диабетической ретинопатией, поражением зрительного нерва, воспалительных заболеваниях глаз);
• эпилепсии и склонности к судорожным припадкам, в случае ранее перенесенного полиомиелита;
• при нарушениях функции печени и почек;
• подагре;
• при желтухе, остром гепатите;
• тромбофлебите, выраженном атеросклерозе.

С осторожностью: при беременности и лактации, детям до 13 лет, при психозе, в пожилом возрасте.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - сонливость; иногда - затуманивание зрения, двоение в глазах, чувство усталости, головная боль, головокружение, судороги, непроизвольные мышечные сокращения или мышечная ригидность, галлюцинации, ночные кошмары, депрессия, чувство недомогания, чувство эйфории.

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; иногда - тошнота, рвота, сухость во рту, боли в эпигастральной области, анорексия.

Аллергические реакции: иногда - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - гиперемия лица, брадикардия/тахикардия, артериальная гипотензия.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, тромбоцитопения, метгемоглобинемия.

Прочие: иногда - потливость, затруднение дыхания; редко - нарушения функции печени и почек.

При длительном приеме Коделмикста эффективность его снижается. Также может возникнуть привыкание за счет содержащегося в нем кодеина. При прекращении лечения могут появиться симптомы беспокойства и раздражительности.

Побочные эффекты при лечении препаратом Протуб-4 определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Рифампицин

Рифампицин может вызвать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие, как изжога, неприятные ощущения в эпигастрии, анорексия, рвота, кишечные колики и диарея. У некоторых пациентов наблюдаются головная боль, сонливость, слабость, атаксия, головокружение, спутанность сознания, зрительные расстройства, мышечная слабость, лихорадка, боли в конечностях, зуд, крапивница, кожные высыпания и эозинофилия, боль в горле и болезненность языка. У мужчин изредка наблюдается токсическое поражение печени, которое обычно развивается в первые две недели после начала лечения.

Со стороны пищеварительной системы: эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит.

Аллергические реакции: отек Квинке, бронхоспазм, артралгия, лихорадка.

Со стороны нервной системы: дезориентация.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Прочие: лейкопения, дисменорея, индукция Порфирии, мышечная слабость. При нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва, возможны грипподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Изониазид

Длительный прием изониазида вызывает периферическую нейропатию у 3.5-17% пациентов. Возникает ощущение покалывания и онемения в пальцах рук и ног, у некоторых пациентов появляется мышечная слабость, головная боль, головокружения, тошнота, рвота, лекарственный гепатит, гинекомастия у мужчин и меноррагия у женщин. Профилактическое и лечебное использование изониазида в виде монотерапии или в комбинации с противотуберкулезными препаратами связано со значительным риском токсического поражения печени.

Пиразинамид

Пиразинамид может вызвать поражение печени и молниеносный гепатит. Вероятность токсического поражения печени возрастает с увеличением дозы и продолжительности лечения. При дозе 3 г в сут признаки поражения печени наблюдаются примерно у 15% пациентов. Отмена пиразинамида приводит к быстрой нормализации уровней печеночных ферментов.

Этамбутол

Самыми серьезными побочными эффектами этамбутола является ретробульбарный неврит, проявляющийся снижением остроты зрения, сужением поля зрения, центральной или периферической скотомой и нарушение цветового восприятия, особенно способности различать зеленый и красный цвета.

Другие побочные эффекты включают спутанность сознания, дезориентацию, галлюцинации, головную боль, головокружение, общее недомогание, желтуху или транзиторное нарушение функции печени, периферическую нейропатию, а также такие желудочно-кишечные нарушения, как металлический привкус во рту, тошнота, рвота, анорексия и боль в животе.

Комбинированный препарат, действие которого обусловлено эффектами входящих в его состав компонентов.

Парацетамол - неопиоидный анальгетик, обладает обезболивающим и жаропонижающим действием. Блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в периферических тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на водно-солевой обмен (задержка натрия и воды) и слизистую оболочку ЖКТ.

Кодеин оказывает центральное противокашлевое действие (за счет подавления возбудимости кашлевого центра), а также анальгезирующее действие, обусловленное возбуждением опиоидных рецепторов в различных отделах ЦНС и периферических тканях, приводящим к стимуляции антиноцицептивной системы и изменению эмоционального восприятия боли. В меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание, реже вызывает миоз, тошноту, рвоту и запоры (активация опиоидных рецепторов в кишечнике вызывает расслабление гладких мышц, снижение перистальтики и спазм всех сфинктеров).

Продолжительность анальгезирующего действия - 4 ч, противокашлевого - 4-6 ч.

Протуб-4 представляет собой комбинированный препарат, содержащий фиксированные количества рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола.

Комбинированное применение активных веществ, входящих в состав препарата, снижает риск развития резистентности, которая развивается при монотерапии.

Рифампицин

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Рифампицин обладает бактерицидным действием как в отношении внутриклеточных, так и внеклеточных микроорганизмов.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидное действие в основном на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает медленно.

Пиразинамид

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях pH. Предполагается, что для проявления бактерицидной активности этого препарата необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму – пиразиноевую кислоту.

Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду зависит от активности этого фермента, которую можно измерить in vitro, оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях pH, МИК пиразинамида in vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.

Этамбутол

Этамбутол – это бактериостатический препарат, который эффективен в отношении Mycobacterium tuberculosis, резистентных к другим противотуберкулезным препаратам.

Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки, блокируя включение в нее миколовых кислот. Этамбутол активен практически против всех штаммов Mycobacterium tuberculosis и M.bovis, а также против нетуберкулезных микобактерий. (M. kansasii)

Парацетамол

Всасывание и распределение

Парацетамол хорошо и полно абсорбируется из ЖКТ. C_max достигается через 0.5-2 ч и составляет 5-20 мкг/мл.

Связь с белками плазмы - 15%. Проникает через ГЭБ. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы парацетамола проникает в грудное молоко.

Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе 10-15 мг/кг.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов, 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

Кодеин

Всасывание и распределение

Кодеин после приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ.

Связь с белками плазмы - 30%. C_max достигается через 2-4 ч.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени до активных метаболитов; в метаболизме препарата принимает участие изофермент CYP 2D6. 10% путем деметилирования переходит в морфин.

Выводится почками (5-15% в неизмененном виде и 10% в виде морфина и его метаболитов) и с желчью. T_1/2 - 2.5-4 ч.

Рифампицин

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация рифампицина в плазме достигает 7.84% мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, входящего в состав Протуб-4, снижается на 30%.

C_max рифампицина в плазме достигается через 2 ч. Рифампицин широко распределяется в организме, быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне – 20% от плазменной. Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода – 33% от концентрации в плазме матери) и в грудное молоко (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата). Примерно 80% принятой дозы связывается с белками плазмы. Период полувыведения рифампицина составляет в среднем 3.35±0.66 ч. Рифампицин метаболизируется в печени до дезацетилрифампицина, этот метаболит активен. Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозы).

Изониазид

После приема препарата Протуб-4 здоровым взрослым пиковая концентрация изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч. Период полувыведения изониазида из плазмы составляет 2-6 ч. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плазме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования и экскретируется с мочой в первые 24 ч. Менее 10% принятой дозы экскретируется с калом. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид, моноацетилгидразин и изоникотиновая кислота.

Пиразинамид

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 ч. Период полувыведения этого препарата составляет 10-24 ч, и он широко распределяется в организме, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая спинномозговую жидкость. Его концентрации в спинномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови. В печени пиразинамид превращается в главный активный метаболит - пиразиноевую кислоту. Примерно 30-40% принятой дозы экскретируется с мочой в виде пиразиноевой кислоты и 3.4% в виде неизменного пиразинамида.

Этамбутол

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация этамбутола в плазме достигает 3.45 мкг/мл через 2 ч. Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале период полувыведения составляет 4 ч и затем 10 ч. Примерно 50-70% принятой дозы экскретируется с мочой в неизменном виде, а остальная часть – в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов. Средний объем распределения составляет 3.89 л/кг. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительная часть принятой дозы метаболизируется в печени. Метаболит экскретируется с мочой. У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.

Не следует принимать препарат более 3-х суток без консультации врача.

Кодеин, содержащийся в препарате Коделмикст может вызвать привыкание.

Следует избегать приема алкоголя во время лечения Коделмикстом, т.к. как кодеин усиливает действие этанола.

Следует избегать совместного приема Коделмикста с другими препаратами, содержащими парацетамол, а также с отхаркивающими препаратами.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. есть риск возникновения сонливости.

Учитывая, что препарат оказывает побочное действие на зрение, перед началом лечения рекомендуется проведение полного офтальмологического обследования пациента, которое включает определение остроты зрения, цветного зрения, полей зрения и офтальмоскопию.

Следует учитывать, что побочное действие со стороны органа зрения в основном обратимо после прекращения приема препарата. В редких случаях восстановление может быть отсрочено на 1 год и более и может носить необратимый характер. Поэтому пациентам необходимо рекомендовать немедленно сообщать врачу о любом изменении остроты зрения.

Во время лечения препаратом Протуб-4 необходим контроль за состоянием функции почек, печени и крови.

При назначении Протуб-4а следует учитывать, что моча, фекалии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

Нельзя прерывать (случайно или намеренно) прием препарата без согласования с врачом.

Женщинам в период лечения рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения контрацепции фолиевой кислоты и цианокобаламина в сыворотке крови. Прогрессивное ухудшение остроты зрения во время терапии необходимо считать побочным эффектом. Если до лечения использовались корректирующие очки, то они должны быть надеты во время оценки остроты зрения. В течение 1-2 лет терапии может развиться ошибка рефракции, которая должна быть исправлена для получения точных результатов исследования. Исследование остроты зрения через стенопическое отверстие устраняет ошибку рефракции. Следует соблюдать осторожность при применении у больных пожилого возраста, в связи с повышенным риском развития токсических явлений.

Во избежание развития гепатотоксического эффекта во время лечения следует избегать приема этанола.

Употребление в пищу во время терапии определенных сортов сыра (швейцарский, чеширский) или рыбы (тунец, сардины) может привести к появлению зуда кожных покровов, сердцебиения, озноба и головной боли (ингибирование МАО и диаминооксидазы плазмы изониазидом, что влияет на метаболизм тирамина и гистамина, обнаруженных в рыбе и сыре).

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкого повышения уровня кислоты и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

Одновременный прием Колдемикста с ингибиторами МАО вызывает атаксию, артериальную гипотензию, парестезии, нарушение аккомодации.

Колдемикст при одновременном применении усиливает действие антиагрегантов, что может привести к появлению побочных реакций.

Длительный регулярный прием парацетамола усиливает антикоагулянтный эффект варфарина и других кумаринов, что может увеличить риск кровотечения; единичный прием значительного эффекта не оказывает.

Кодеин усиливает действие этанола на психомоторную функцию.

Кодеин может замедлить всасывание мексилетина и хинидина, таким образом, уменьшить его антиаритмический аффект.

Прием метоклопрамида, цизаприда или домперидона может увеличить скорость всасывания парацетамола.

Колестирамин уменьшает всасывание парацетамола.

Лекарственные средства, угнетающие ЦНС, усиливают седативный эффект и угнетающее действие кодеина на дыхательный центр.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, противоэпилетические лекарственные средства, рифампицин и этанол) при одновременном применении с Колдемикстом повышают риск развития гепатотоксичности.

Пероральные контрацептивы снижают скорость метаболизма парацетамола на 20-30%.

Рифампицин

Рифампицин ускоряет метаболизм фенитоина, хинидина, перроральных антикоагулянтов и противогрибковых препаратов. Антациды, опиаты снижают биодоступность рифампицина. Снижает активность пероральных гипогликемических препаратов, пероральных гормональных контрацептивов, препаратов наперстянки, антиаритмиков (дизопирамида, мексилетина), глюкокортикостероиды, дапсона, гидантоинов (фенитоин), гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина A, бета-адреноблокаторов, эналаприла и циметидина. Известно, что рифампицин индуцирует некоторые ферменты системы цитохром P-450. Рифампицин снижает антимикробную активность ломефлоксацина (максаквин) и офлоксацина.

Изониазид

Изониазид усиливает эффекты фенитоина, такие, как сонливость и атаксия. Преднизолон может существенно снижать концентрацию изониазида в плазме крови у медленных и быстрых ацетиляров, но этот эффект более выражен у медленных ацетиляров. Изониазид повышает частоту и тяжесть нарушений функции печени в комбинации с рифампицином у больных с предшествующими заболеваниями печени. Препараты ПАСК, содержащие бентонит (алюминия гидросиликат) снижают всасывание рифампицина. Антациды уменьшают абсорбцию изониазида. Изониазид снижает эффективность пероральных гипогликемических препаратов, теофиллина, толазомида, витамина B1 (усиливают его секрецию); снижает содержание цинка в крови (увеличение его выведения).

Пиразинамид

Пиразинамид несколько снижает концентрацию изониазида в сыворотке крови, особенно у медленных ацетиляров.

Этамбутол

Гидроксид алюминия нарушает абсорбцию этамбутола, и поэтому необходимо использовать альтернативные антациды.

При совместном применении с нейротоксическими средствами возможно усиление нейротоксического действия этамбутола.

Симптомы: возбуждение, тошнота, тяжесть в голове, бессонница, гипогликемия, гемолитическая анемия, цианоз, бронхоспазм, может ускориться развитие тяжелой дыхательной недостаточности. При применении парацетамола в высоких дозах (более 10 г/сут) или при продолжительном приеме по 3-4 г/сут возникают некроз печени и повреждения почек. В высоких дозах парацетамол метаболизируется в N-ацетил-р-бензохинон, который является причиной поражения печени.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги, периферическая нейропатия, нарушение функции печени, тошнота, рвота, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая терапия, форсированный диурез, искусственная вентиляция легких, в/в барбитураты короткого действия, пиридоксин, осмотические диуретики, натрия бикарбонат при развитии метаболического ацидоза.