Козэнтикс и Тиорил

Лечение псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия; лечение активного псориатического артрита в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами; лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

• шизофрения;
• психотические расстройства, сопровождающиеся гиперактивностью и психомоторным возбуждением;
• нарушения поведения, связанные с психотическими расстройствами и/или неврологическими заболеваниями;
• умеренные депрессивные расстройства;
• неврозы, сопровождающиеся тревогой, ажитацией, напряжением, страхом.

Для п/к введения.

Начальная доза - 300 мг в виде двух отдельных п/к инъекций по 150 мг.

Схема лечения зависит от показаний и клинического ответа.

Дозу устанавливают индивидуально с учетом генеза симптомов и степени их выраженности.

Для взрослых и детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

Повышенная чувствительность к секукинумабу; клинически значимые инфекции в фазе обострения (например, активный туберкулез); возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: хронические рецидивирующие инфекции в анамнезе; болезнь Крона в активной фазе; вакцинация.

• выраженные депрессивные состояния;
• коматозные состояния;
• выраженное угнетение ЦНС;
• заболевания крови в анамнезе;
• детский возраст до 2 лет;
• тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы;
• печеночная недостаточность;
• повышенная чувствительность к тиоридазину и другим производным фенотиазина.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения.

Аллергические реакции: часто - крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. очень часто - назофарингит, часто - инфекция верхних отделов дыхательных путей, ринит, фарингит, нечасто - синусит, тонзиллит); часто - ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта; часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кандидозная инфекция полости рта, грибковое поражение кожи стоп, наружный отит; частота неизвестна - кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек

Со стороны ЦНС: возможны сонливость, спутанность сознания, беспокойство, акатизия, головная боль, нарушения зрения; в единичных случаях - злокачественный нейролептический синдром, судороги (т.к. Тиорил может снижать порог судорожной готовности); при длительном применении возможны экстрапирамидные расстройства, поздние дискинезии.

Со стороны органа зрения: в высоких дозах чаще, чем другие фенотиазины, вызывает пигментную ретинопатию.

Со стороны пищеварительной системы: возможны сухость во рту, запор, тошнота, рвота, гипертрофия сосочков языка, редко - паралитический илеус, холестатический гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны постуральная гипотензия (особенно у пациентов пожилого возраста), нарушения сердечного ритма, тахикардия; в высоких дозах (как и другие фенотиазины), особенно при сопутствующей гипокалиемии, может вызывать изменение ЭКГ - удлинение интервала QT , сглаживание зубца Т, появление зубца U .

Со стороны системы кроветворения: в единичных случаях - лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия, гранулоцитопения, эозинофилия, панцитопения.

Со стороны эндокринной системы: возможны гиперпролактинемия, нарушения менструального цикла, нарушение эякуляции, снижение либидо.

Со стороны обмена веществ: при длительном применении в высоких дозах возможно развитие меланоза.

Со стороны дыхательной системы: заложенность носа.

Аллергические реакции: возможны кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит.

Прочие: возможны недержание или задержка мочи; редко - увеличение массы тела, фотофобия, нарушение зрения.

Секукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (иммуноглобулин G1, IgG1), которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - интерлейкин-17А (ИЛ-17А). Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.

Применение секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом в дозе 300 мг обеспечивает более выраженное очищение кожных покровов по сравнению с применением в дозе 150 мг, с максимальным эффектом на 16 неделе. Секукинумаб демонстрирует эффективность как у пациентов, ранее не получавших терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию ГИБП-ингибиторами ФНОα, при этом несколько более выраженный ответ отмечен у пациентов, ранее не получавших терапию вышеуказанными препаратами. При применении секукинумаба отмечено улучшение симптомов и признаков заболевания, улучшение качества жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья, а также замедление прогрессирования поражения периферических суставов.

У пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии секукинумабом отмечается схожий ответ на лечение вне зависимости от применения его в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. При применении секукинумаба к 16 и 24 неделям отмечено улучшение периферических симптомов псориатического артрита (например, уменьшение количества болезненных/припухших суставов, разрешение дактилитов, энтезитов, уменьшение степени выраженности поражения ногтей). Применение секукинумаба в дозе 150 мг к 24 неделе значительно подавляло степень прогрессирования поражения периферических суставов (относительного исходного показателя модифицированного общего счета Шарпа).

Рентгенологические признаки подавления прогрессии отмечены как у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФНОα, так и у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию указанными препаратами. Схожее подавление структурного поражения отмечалось вне зависимости от комбинированного применения метотрексата. Применение секукинумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом приводило к улучшению подвижности позвоночника и его функции, уменьшению активности заболевания (в том числе снижению концентрации высокочувствительного СРБ). У пациентов, получавших секукинумаб без предшествующей терапии ингибиторами ФНОα, при магниторезонансной томографии к 16 неделе отмечено уменьшение признаков воспаления крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника относительно исходных показателей.

Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом) в сыворотке крови увеличивается в пределах 2-7 дней вследствие замедления клиренса, связанного с секукинумабом ИЛ-17А, свидетельствуя, что секукинумаб селективно связывается со свободным ИЛ-17А, который играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

В исследовании у пациентов с бляшечным псориазом после 1-2 недель лечения секукинумабом значительно снижались инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, которое часто повышено в пораженных участках кожи у данных пациентов.

На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1-2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Антипсихотическое средство (нейролептик), пиперидиновое производное фенотиазина. Оказывает антипсихотическое, умеренное седативное действие (без выраженной заторможенности). При применении в малых дозах оказывает анксиолитическое действие, снижает чувство напряженности и тревоги, обладает умеренной антидепрессивной активностью. Противорвотное и экстрапирамидное действие выражены слабо.

После однократного п/к введения в дозе 150 мг или 300 мг при бляшечном псориазе C_max секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно 13.7±4.8 мкг/мл или 27.3±9.5 мкг/мл в интервале между 5 и 6 днем после введения.

После первоначального еженедельного введения во время первого месяца C_max достигалась между 31 и 34 днем.

C_max в равновесном состоянии после п/к введения 150 мг или 300 мг составила 27.6 мкг/мл и 55.2 мкг/мл соответственно. C_ss достигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения.

По сравнению с экспозицией после однократной дозы отмечено двукратное увеличение C_max и AUC после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии.

Секукинумаб всасывается со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.

Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного в/в введения варьировал между 7.10 и 8.60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.

Концентрации секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировали от 28% до 39% от таковой в сыворотке крови на 1-2 неделе после однократного п/к введения в дозе 300 мг.

Средний системный клиренс (CL) у пациентов с бляшечным псориазом составил 0.19 л/сут. Клиренс был дозо- и время-зависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1-моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.

Средний T_1/2 у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. Расчетный T_1/2 у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.

При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.

Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом одинаковы.

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения C_max в плазме крови - 1-4 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

T_1/2 - 6-40 ч. Выводится почками, с желчью.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и как минимум в течение 20 недель после прекращения терапии

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

При беременности применение Тиорила возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости назначения Тиорила в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат противопоказан детям до 2 лет.

Для детей старше 12 лет доза составляет 20-600 мг/сут, кратность применения - 2-4 раза/сут. Максимальная доза - 800 мг в сутки. Курс лечения высокими дозами продолжают не более 4 недель.

Детям в возрасте от 2 до 5 лет - 1 мг/кг/сут. Детям старше 5 лет обычно назначают 75 мг/сутки, кратность приема - 2-4 раза/сут.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Секукинумаб может увеличивать риск развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Следует информировать пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, позволяющих заподозрить развитие инфекции. При развитии тяжелой инфекции необходимо тщательно наблюдать пациента, терапию секукинумабом следует отложить вплоть до разрешения инфекционного процесса.

Не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения у пациентов с латентной формой туберкулеза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с болезнью Крона в активной фазе, поскольку в клинических исследованиях отмечены случаи обострения болезни Крона. Следует тщательно наблюдать пациента с болезнью Крона в активной фазе, получающего терапию секукинумабом.

При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение секукинумаба следует немедленно прекратить и немедленно начать соответствующую терапию.

На фоне терапии секукинумабом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Для пациента, получающего секукинумаб, следует применять инактивированные или убитые вакцины. В клиническом исследовании у схожего количества пациентов, получавших секукинумаб, и получавших плацебо, отмечался адекватный иммунный ответ после вакцинации менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинами, что проявлялось в виде 4-кратного увеличения титра антител к указанным вакцинам. Эти данные свидетельствуют, что секукинумаб не подавляет гуморальный иммунный ответ к менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинам.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушениями сердечного ритма, заболеваниями сердца, тяжелыми заболеваниями органов дыхания, почечной недостаточностью, болезнью Паркинсона, закрытоугольной глаукомой, гипертрофией предстательной железы, миастенией, эпилепсией, феохромоцитомой.

Пациентам с заболеваниями печени требуется регулярный контроль функции печени.

Пациентам пожилого возраста , истощенным или страдающим заболеваниями почек или печени рекомендуется назначать препарат в низкой начальной дозе с постепенным ее увеличением.

В период лечения не допускать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами:

В период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Не применять одновременно с живыми вакцинами.

Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в т.ч. секукинумабом, ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов цитохрома CYP450, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, нельзя исключить клинически значимого влияния на препараты - субстраты изоферментов системы цитохрома с узким терапевтическим индексом, доза которых подбирается индивидуально (например, варфарин). Следует рассмотреть возможность терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение препаратами вышеуказанных групп.

При одновременном применении Тиорила с другими препаратами, оказывающими угнетающее действие на ЦНС, а также этанолом и этанолосодержащими препаратами возможно усиление депрессии ЦНС; с леводопой - уменьшение противопаркинсонического действия; с препаратами лития - возможно нейротоксическое действие.

Тиорил может понижать концентрации фенобарбитала в плазме, уменьшать действие антикоагулянтов и пероральных противодиабетических средств.

Нежелательное антихолинергическое действие Тиорила может усиливаться при одновременном применении с антихолинергическими препаратами.

Симптомы: повышенная сонливость, спутанность сознания, задержка мочи, угнетение дыхательного центра, артериальная гипотензия, нарушение ориентации, арефлексия, гиперрефлексия, судороги, аритмия. В тяжелых случаях- кома, коллапс.

Лечение: промывание желудка, с последующим назначением активированного угля. Лечение симптоматическое, при артериальной гипотензии показано введение плазмозаменителей.