Козэнтикс и Паксен

Лечение псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия; лечение активного псориатического артрита в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами; лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

• рак яичников (терапия первой линии больных с распространенной формой заболевания или остаточной опухолью /более 1 см/ после лапаротомии /в комбинации с цисплатином/ и терапия второй линии при метастазах после стандартной терапии, не давшей положительного результата);
• рак молочной железы (наличие пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии - адъювантное лечение; после рецидива заболевания, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии - терапия первой линии; метастатический рак молочной железы после неэффективной стандартной терапии - терапия второй линии);
• немелкоклеточный рак легких (терапия первой линии больных, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии);
• саркома Капоши у больных СПИД (терапия второй линии, после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами).

Для п/к введения.

Начальная доза - 300 мг в виде двух отдельных п/к инъекций по 150 мг.

Схема лечения зависит от показаний и клинического ответа.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

Паксен вводят в/в в дозе 135-175 мг/м² в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии, с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак легких) или доксорубицином (рак молочной железы).

Рекомендуемая доза Паксена для лечения саркомы Капоши у больных СПИД составляет 100 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Введение Паксела не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов в периферической крови не составит, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Больным, у которых после введения Паксена наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Паксена следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида д/и, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении Паксена следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Повышенная чувствительность к секукинумабу; клинически значимые инфекции в фазе обострения (например, активный туберкулез); возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: хронические рецидивирующие инфекции в анамнезе; болезнь Крона в активной фазе; вакцинация.

• исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши у больных СПИД;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксилированное касторовое масло.

С осторожностью при тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающем лишае, ветряной оспе, герпесе), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмиях.

Безопасность и эффективность препарата Паксен у детей не установлена.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения.

Аллергические реакции: часто - крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. очень часто - назофарингит, часто - инфекция верхних отделов дыхательных путей, ринит, фарингит, нечасто - синусит, тонзиллит); часто - ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта; часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кандидозная инфекция полости рта, грибковое поражение кожи стоп, наружный отит; частота неизвестна - кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Паксена возможны бронхоспазм, снижение АД, боли за грудиной, приливы крови к лицу, кожные высыпания, генерализованная крапивница, ангионевротический отек. Описаны единичные случаи озноба, болей в спине.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможны снижение АД, тахикардия, AV блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов и тромбофлебит; редко - повышение АД, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: возможны интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии, а также более частое развитие лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможны парестезии; редко - судорожные припадки типа grand mal, нарушения зрения, атаксия, энцефалопатия, вегетативная невропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией.

Со стороны костно-мышечной системы: возможны артралгия, миалгия.

Со стороны пищеварительной системы: возможны тошнота, рвота, диарея, мукозиты, анорексия, запор; повышение активности печеночных трансаминаз (чаще АСТ), ЩФ и билирубина в сыворотке крови; в единичных случаях - острая кишечная непроходимость, перфорация кишечника, тромбоз брыжеечной артерии, ишемический колит, гепатонекроз, печеночная энцефалопатия.

Дерматологические реакции: алопеция, редко - нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Местные реакции: боли, отек, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызывать воспаление и некроз подкожной клетчатки.

Прочие: астения и общее недомогание.

Секукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (иммуноглобулин G1, IgG1), которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - интерлейкин-17А (ИЛ-17А). Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.

Применение секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом в дозе 300 мг обеспечивает более выраженное очищение кожных покровов по сравнению с применением в дозе 150 мг, с максимальным эффектом на 16 неделе. Секукинумаб демонстрирует эффективность как у пациентов, ранее не получавших терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию ГИБП-ингибиторами ФНОα, при этом несколько более выраженный ответ отмечен у пациентов, ранее не получавших терапию вышеуказанными препаратами. При применении секукинумаба отмечено улучшение симптомов и признаков заболевания, улучшение качества жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья, а также замедление прогрессирования поражения периферических суставов.

У пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии секукинумабом отмечается схожий ответ на лечение вне зависимости от применения его в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. При применении секукинумаба к 16 и 24 неделям отмечено улучшение периферических симптомов псориатического артрита (например, уменьшение количества болезненных/припухших суставов, разрешение дактилитов, энтезитов, уменьшение степени выраженности поражения ногтей). Применение секукинумаба в дозе 150 мг к 24 неделе значительно подавляло степень прогрессирования поражения периферических суставов (относительного исходного показателя модифицированного общего счета Шарпа).

Рентгенологические признаки подавления прогрессии отмечены как у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФНОα, так и у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию указанными препаратами. Схожее подавление структурного поражения отмечалось вне зависимости от комбинированного применения метотрексата. Применение секукинумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом приводило к улучшению подвижности позвоночника и его функции, уменьшению активности заболевания (в том числе снижению концентрации высокочувствительного СРБ). У пациентов, получавших секукинумаб без предшествующей терапии ингибиторами ФНОα, при магниторезонансной томографии к 16 неделе отмечено уменьшение признаков воспаления крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника относительно исходных показателей.

Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом) в сыворотке крови увеличивается в пределах 2-7 дней вследствие замедления клиренса, связанного с секукинумабом ИЛ-17А, свидетельствуя, что секукинумаб селективно связывается со свободным ИЛ-17А, который играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

В исследовании у пациентов с бляшечным псориазом после 1-2 недель лечения секукинумабом значительно снижались инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, которое часто повышено в пораженных участках кожи у данных пациентов.

На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1-2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Противоопухолевый препарат природного происхождения, получаемый полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

В экспериментальных исследованиях показано, что паклитаксел обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает ухудшение репродуктивной функции.

После однократного п/к введения в дозе 150 мг или 300 мг при бляшечном псориазе C_max секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно 13.7±4.8 мкг/мл или 27.3±9.5 мкг/мл в интервале между 5 и 6 днем после введения.

После первоначального еженедельного введения во время первого месяца C_max достигалась между 31 и 34 днем.

C_max в равновесном состоянии после п/к введения 150 мг или 300 мг составила 27.6 мкг/мл и 55.2 мкг/мл соответственно. C_ss достигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения.

По сравнению с экспозицией после однократной дозы отмечено двукратное увеличение C_max и AUC после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии.

Секукинумаб всасывается со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.

Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного в/в введения варьировал между 7.10 и 8.60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.

Концентрации секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировали от 28% до 39% от таковой в сыворотке крови на 1-2 неделе после однократного п/к введения в дозе 300 мг.

Средний системный клиренс (CL) у пациентов с бляшечным псориазом составил 0.19 л/сут. Клиренс был дозо- и время-зависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1-моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.

Средний T_1/2 у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. Расчетный T_1/2 у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.

При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.

Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом одинаковы.

Всасывание

При в/в введении Паксена в дозе 135 мг/м² в течение 3 ч C_max паклитаксела в плазме крови составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89% соответственно, при 24-часовой - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний V_d - 198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает в ткани, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀ CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3 пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/м².

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и как минимум в течение 20 недель после прекращения терапии

Паксен противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Пациентам репродуктивного возраста во время лечения Паксеном и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Секукинумаб может увеличивать риск развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Следует информировать пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, позволяющих заподозрить развитие инфекции. При развитии тяжелой инфекции необходимо тщательно наблюдать пациента, терапию секукинумабом следует отложить вплоть до разрешения инфекционного процесса.

Не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения у пациентов с латентной формой туберкулеза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с болезнью Крона в активной фазе, поскольку в клинических исследованиях отмечены случаи обострения болезни Крона. Следует тщательно наблюдать пациента с болезнью Крона в активной фазе, получающего терапию секукинумабом.

При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение секукинумаба следует немедленно прекратить и немедленно начать соответствующую терапию.

На фоне терапии секукинумабом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Для пациента, получающего секукинумаб, следует применять инактивированные или убитые вакцины. В клиническом исследовании у схожего количества пациентов, получавших секукинумаб, и получавших плацебо, отмечался адекватный иммунный ответ после вакцинации менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинами, что проявлялось в виде 4-кратного увеличения титра антител к указанным вакцинам. Эти данные свидетельствуют, что секукинумаб не подавляет гуморальный иммунный ответ к менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинам.

Лечение Паксеном следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем больным следует проводить премедикацию с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂ -рецепторов: 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 ч и 6 ч до введения Паксена, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения Паксена.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паксен следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и ЧД (особенно на протяжении первого часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения).

В случаях развития нарушений AV проводимости при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

При применении в комбинации с цисплатином сначала следует вводить Паксен, а затем цисплатин.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паксен, может вызывать экстракцию ДЭГП /ди-(2-гексил)фталата/ из пластиковых поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении раствора препарата Паксен следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паксен является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не применять одновременно с живыми вакцинами.

Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в т.ч. секукинумабом, ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов цитохрома CYP450, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, нельзя исключить клинически значимого влияния на препараты - субстраты изоферментов системы цитохрома с узким терапевтическим индексом, доза которых подбирается индивидуально (например, варфарин). Следует рассмотреть возможность терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение препаратами вышеуказанных групп.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, дексаметазон, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела. Данное взаимодействие при назначении препаратов в терапевтических дозах не имеет клинического значения.

Симптомы: аплазия косного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот неизвестен.