Козэнтикс и Предуктал МВ

Лечение псориаза среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия или фототерапия; лечение активного псориатического артрита в монотерапии или в комбинации с метотрексатом у взрослых пациентов при недостаточном ответе на предшествующую терапию базисными препаратами; лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.

• длительная терапия ИБС: профилактика приступов стабильной стенокардии в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Для п/к введения.

Начальная доза - 300 мг в виде двух отдельных п/к инъекций по 150 мг.

Схема лечения зависит от показаний и клинического ответа.

Предуктал МВ назначают по 1 таб. 2 раза/сут во время приема пищи утром и вечером. Максимальная суточная доза составляет 70 мг.

Продолжительность лечения определяется врачом.

Таблетки следует принимать внутрь целиком, не разжевывая и запивая водой.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) суточная доза составляет 35 мг (1 таб.). Таблетки следует принимать утром, во время завтрака.

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Подбирать дозу следует с осторожностью.

Повышенная чувствительность к секукинумабу; клинически значимые инфекции в фазе обострения (например, активный туберкулез); возраст до 18 лет; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: хронические рецидивирующие инфекции в анамнезе; болезнь Крона в активной фазе; вакцинация.

• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин);
• болезнь Паркинсона, симптомы паркинсонизма, тремор, синдром "беспокойных ног" и другие, связанные с ними двигательные нарушения;
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) (клинические данные ограничены), пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин), пациентам в возрасте старше 75 лет.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения.

Аллергические реакции: часто - крапивница; редко - анафилактические реакции.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей (в т.ч. очень часто - назофарингит, часто - инфекция верхних отделов дыхательных путей, ринит, фарингит, нечасто - синусит, тонзиллит); часто - ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта; часто - диарея.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кандидозная инфекция полости рта, грибковое поражение кожи стоп, наружный отит; частота неизвестна - кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек

Нежелательные реакции, определенные как нежелательные явления, по крайней мере, имеющие возможное отношение к лечению триметазидином, приведены в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; неуточненной частоты - запор.

Со стороны ЦНС: часто - головокружение, головная боль; неуточненной частоты - симптомы паркинсонизма (тремор, акинезия, повышение тонуса), неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, синдром "беспокойных ног", другие связанные с ними двигательные нарушения, обычно обратимые после отмены препарата, нарушения сна (бессонница, сонливость).

Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: часто - кожная сыпь, зуд, крапивница; неуточненной частоты - острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек Квинке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, экстрасистолия, тахикардия, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, которая может сопровождаться общей слабостью, головокружением или потерей равновесия, особенно при одновременном приеме гипотензивных препаратов, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны кроветворной системы: неуточненной частоты - агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неуточненной частоты - гепатит.

Общие нарушения: часто - астения.

Секукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (иммуноглобулин G1, IgG1), которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин - интерлейкин-17А (ИЛ-17А). Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе.

Применение секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом в дозе 300 мг обеспечивает более выраженное очищение кожных покровов по сравнению с применением в дозе 150 мг, с максимальным эффектом на 16 неделе. Секукинумаб демонстрирует эффективность как у пациентов, ранее не получавших терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию ГИБП-ингибиторами ФНОα, при этом несколько более выраженный ответ отмечен у пациентов, ранее не получавших терапию вышеуказанными препаратами. При применении секукинумаба отмечено улучшение симптомов и признаков заболевания, улучшение качества жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья, а также замедление прогрессирования поражения периферических суставов.

У пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии секукинумабом отмечается схожий ответ на лечение вне зависимости от применения его в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. При применении секукинумаба к 16 и 24 неделям отмечено улучшение периферических симптомов псориатического артрита (например, уменьшение количества болезненных/припухших суставов, разрешение дактилитов, энтезитов, уменьшение степени выраженности поражения ногтей). Применение секукинумаба в дозе 150 мг к 24 неделе значительно подавляло степень прогрессирования поражения периферических суставов (относительного исходного показателя модифицированного общего счета Шарпа).

Рентгенологические признаки подавления прогрессии отмечены как у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФНОα, так и у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию указанными препаратами. Схожее подавление структурного поражения отмечалось вне зависимости от комбинированного применения метотрексата. Применение секукинумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом приводило к улучшению подвижности позвоночника и его функции, уменьшению активности заболевания (в том числе снижению концентрации высокочувствительного СРБ). У пациентов, получавших секукинумаб без предшествующей терапии ингибиторами ФНОα, при магниторезонансной томографии к 16 неделе отмечено уменьшение признаков воспаления крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника относительно исходных показателей.

Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом) в сыворотке крови увеличивается в пределах 2-7 дней вследствие замедления клиренса, связанного с секукинумабом ИЛ-17А, свидетельствуя, что секукинумаб селективно связывается со свободным ИЛ-17А, который играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза.

В исследовании у пациентов с бляшечным псориазом после 1-2 недель лечения секукинумабом значительно снижались инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, которое часто повышено в пораженных участках кожи у данных пациентов.

На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1-2 недель отмечалось снижение концентрации С-реактивного белка, являющегося маркером воспаления.

Триметазидин предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ путем сохранения энергетического метаболизма клеток в состоянии гипоксии. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА-тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и ускорению гликолиза с окислением глюкозы и обусловливает защиту миокарда от ишемии. Переключение энергетического метаболизма окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Экспериментально подтверждено, что триметазидин обладает следующими свойствами:

• поддерживает энергетический метаболизм сердца и нейросенсорных органов во время ишемии;
• уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и изменений в трансмембранном ионном потоке, возникающих при ишемии;
• понижает уровень миграции и инфильтрации полинуклеарных нейтрофилов в ишемических и реперфузионных тканях сердца;
• уменьшает размер повреждения миокарда;
• не оказывает прямого воздействия на показатели гемодинамики.

У пациентов, страдающих стенокардией, триметазидин:

• увеличивает коронарный резерв, тем самым замедляя развитие ишемии, вызванной физической нагрузкой, начиная с 15-го дня терапии;
• ограничивает резкие колебания АД, вызванные физической нагрузкой, без каких-либо значительных изменений ЧСС;
• значительно снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина короткого действия;
• улучшает сократительную функцию левого желудочка у пациентов с ишемической дисфункцией.

Результаты проведенных клинических исследований подтвердили эффективность и безопасность применения триметазидина у пациентов со стабильной стенокардией, как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии при недостаточной эффективности лечения другими антиангинальными препаратами.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 426 пациентов со стабильной стенокардией (TRIMPOL-II), добавление триметазидина (60 мг/сут) к терапии метопрололом 100 мг/сут (50 мг 2 раза/сут) в течение 12 недель статистически достоверно улучшило результаты нагрузочных тестов и клинические симптомы по сравнению с плацебо: общая длительность нагрузочных тестов составила +20.1 с, р=0.023, общее время выполнения нагрузки +0.54 METs, р=0.001, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм +33.4 с, р=0.003, время до развития приступа стенокардии +33.9 с, р<0.001, количество приступов стенокардии в неделю -0.73, р=0.014 и потребление нитратов короткого действия в неделю -0.63, р=0.032, без гемодинамических изменений.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 223 пациентов со стабильной стенокардией (Sellier) добавление триметазидина в дозе 35 мг 2 раза/сут к терапии атенололом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 8 недель приводило к увеличению времени до развития ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм (+34.4 с, р=0.03) при проведении нагрузочных тестов в подгруппе пациентов (n=173), по сравнению с плацебо, через 12 ч после приема препарата. Эта разница была также показана и для времени развития приступов стенокардии (р=0.049). Не выявлено достоверных различий между группами для других вторичных конечных точек (общая длительность нагрузочных тестов, общее время нагрузки и клинические конечные точки).

В трехмесячном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 1962 пациентов со стабильной стенокардией (Vasco) триметазидин в двух дозировках (70 мг/сут и 140 мг/сут) в сравнении с плацебо был добавлен к терапии атенололом (50 мг/сут). В общей популяции, включая пациентов, как без симптомов, так и с симптомами стенокардии, триметазидин не продемонстрировал преимуществ по эргометрическим (общая длительность нагрузочных тестов, время до наступления ишемической депрессии сегмента ST на 1 мм и время до развития приступа стенокардии) и клиническим конечным точкам. Однако в ретроспективном анализе в подгруппе пациентов с симптомами стенокардии (n=1574) триметазидин (140 мг) значительно улучшил общее время нагрузочного теста (+23.8 с по сравнению с +13.1 с для плацебо; р=0.001) и время до развития приступа стенокардии (+46.3 с по сравнению с +32.5 с для плацебо; р=0.005).

После однократного п/к введения в дозе 150 мг или 300 мг при бляшечном псориазе C_max секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно 13.7±4.8 мкг/мл или 27.3±9.5 мкг/мл в интервале между 5 и 6 днем после введения.

После первоначального еженедельного введения во время первого месяца C_max достигалась между 31 и 34 днем.

C_max в равновесном состоянии после п/к введения 150 мг или 300 мг составила 27.6 мкг/мл и 55.2 мкг/мл соответственно. C_ss достигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения.

По сравнению с экспозицией после однократной дозы отмечено двукратное увеличение C_max и AUC после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии.

Секукинумаб всасывается со средним показателем абсолютной биодоступности 73%.

Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного в/в введения варьировал между 7.10 и 8.60 л у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии.

Концентрации секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировали от 28% до 39% от таковой в сыворотке крови на 1-2 неделе после однократного п/к введения в дозе 300 мг.

Средний системный клиренс (CL) у пациентов с бляшечным псориазом составил 0.19 л/сут. Клиренс был дозо- и время-зависимым, как и предполагалось для терапевтического IgG1-моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А.

Средний T_1/2 у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. Расчетный T_1/2 у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня.

При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе.

Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом одинаковы.

Всасывание

После приема внутрь триметазидин быстро абсорбируется. С_max достигается через 5 ч. Более 24 ч концентрация в плазме остается на уровне, превышающем 75% концентрации, определяемой через 11 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата.

Распределение

С_ss достигается через 60 ч. V_d составляет 4.8 л/кг, что свидетельствует о хорошем распределении триметазидина в тканях.

Связывание с белками плазмы низкое, около 16% (in vitro).

Выведение

Триметазидин выводится из организма в основном почками в неизмененном виде. T_1/2 у молодых здоровых добровольцев - около 7 ч, у пациентов старше 65 лет - около 12 ч.

Почечный клиренс триметазидина прямо коррелирует с КК, печеночный клиренс снижается с возрастом.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов в возрасте старше 75 лет может наблюдаться повышенная экспозиция триметазидина из-за возрастного снижения функции почек. Было проведено специальное исследование в популяции пациентов в возрасте старше 75 лет при приеме таблеток триметазидина по 35 мг 2 раза/сут. Анализ, проведенный кинетическим популяционным методом, показал в среднем двукратное повышение экспозиции в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с КК >60 мл/мин. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Экспозиция триметазидина в среднем была увеличена в 2.4 раза у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) и, в среднем, в 4 раза - у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек. Никаких особенностей касательно безопасности применения препарата у этой популяции пациентов в сравнении с общей популяцией обнаружено не было.

Фармакокинетика триметазидина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и как минимум в течение 20 недель после прекращения терапии

Данные о применении препарата Предуктал MB у беременных отсутствуют.

Исследования на животных не выявили наличие прямой или непрямой репродуктивной токсичности.

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния триметазидина на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

В качестве меры предосторожности, не рекомендуется применять препарат Предуктал MB при беременности.

Данные о выделении триметазидина или его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. Риск для новорожденного/ребенка не может быть исключен. Не следует применять препарат Предуктал MB во время грудного вскармливания.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Из-за отсутствия достаточного количества клинических данных не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пожилым пациентам старше 75 лет, у которых возможно повышение его экспозиции.

Секукинумаб может увеличивать риск развития инфекций. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении секукинумаба у пациентов с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе.

Следует информировать пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, позволяющих заподозрить развитие инфекции. При развитии тяжелой инфекции необходимо тщательно наблюдать пациента, терапию секукинумабом следует отложить вплоть до разрешения инфекционного процесса.

Не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения у пациентов с латентной формой туберкулеза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с болезнью Крона в активной фазе, поскольку в клинических исследованиях отмечены случаи обострения болезни Крона. Следует тщательно наблюдать пациента с болезнью Крона в активной фазе, получающего терапию секукинумабом.

При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение секукинумаба следует немедленно прекратить и немедленно начать соответствующую терапию.

На фоне терапии секукинумабом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Для пациента, получающего секукинумаб, следует применять инактивированные или убитые вакцины. В клиническом исследовании у схожего количества пациентов, получавших секукинумаб, и получавших плацебо, отмечался адекватный иммунный ответ после вакцинации менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинами, что проявлялось в виде 4-кратного увеличения титра антител к указанным вакцинам. Эти данные свидетельствуют, что секукинумаб не подавляет гуморальный иммунный ответ к менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинам.

Предуктал МВ не предназначен для купирования приступов стенокардии и не показан для начального курса терапии нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда на догоспитальном этапе или в первые дни госпитализации.

В случае развития приступа стенокардии следует пересмотреть и адаптировать лечение (лекарственную терапию или проведение процедуры реваскуляризации).

Предуктал MB может вызывать или ухудшать симптомы паркинсонизма (тремор, акинезию, повышение тонуса), поэтому следует проводить регулярное наблюдение пациентов, особенно пожилого возраста. В сомнительных случаях пациенты должны быть направлены к неврологу для соответствующего обследования.

При появлении двигательных нарушений, таких как симптомы паркинсонизма, синдром "беспокойных ног", тремор, неустойчивость в позе Ромберга и "шаткость" походки, Предуктал MB следует окончательно отменить.

Такие случаи редки и симптомы обычно проходят после прекращения терапии: у большинства пациентов - в течение 4 мес после отмены препарата. Если симптомы паркинсонизма сохраняются более 4 мес после отмены препарата, следует проконсультироваться у невролога.

Могут отмечаться случаи падения, связанные с неустойчивостью в позе Ромберга и "шаткостью" походки или выраженным снижением АД, особенно, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты.

Следует с осторожностью назначать Предуктал MB пациентам, у которых возможно повышение его экспозиции:

• при почечной недостаточности средней и тяжелой степени;
• у пациентов пожилого возраста старше 75 лет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В ходе клинических исследований не было выявлено влияния препарата Предуктал MB на показатели гемодинамики, однако в период пострегистрационного применения наблюдались случаи головокружения и сонливости, что может повлиять на способность к управлению автотранспортом и выполнение работ, требующих повышенной скорости физической и психической реакций.

Не применять одновременно с живыми вакцинами.

Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в т.ч. секукинумабом, ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов цитохрома CYP450, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, нельзя исключить клинически значимого влияния на препараты - субстраты изоферментов системы цитохрома с узким терапевтическим индексом, доза которых подбирается индивидуально (например, варфарин). Следует рассмотреть возможность терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение препаратами вышеуказанных групп.

Имеется ограниченная информация о передозировке триметазидина.

В случае передозировки проводят симптоматическую терапию.