Кокав и Элпида

• лечебно-профилактическая иммунизация: контакт и укусы людей больными бешенством животными, животными с подозрением на заболевание бешенством, дикими или неизвестными животными;
  
• профилактическая иммунизация: с профилактической целью иммунизируют лиц, имеющих высокий риск заражения бешенством (сотрудники лабораторий, работающие с уличным вирусом бешенства; ветеринарные работники; егеря, охотники, лесники; лица, выполняющие работы по отлову и содержанию животных и другие профессиональные группы).

Содержимое ампулы с вакциной должно быть растворено в 1,0 мл воды для инъекций. Время растворения не должно превышать 5 мин. Растворенная вакцина представляет собой прозрачную или слегка опалеецкрующую жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета. Хранение растворенной вакцины более 5 мин не допускается.

Растворенную вакцину вводят медленно внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча, детям до 5 лет - в верхнюю часть переднебоковой поверхности бедра.

Введение вакцины в ягодичную область не допускается.

Оказание антирабической помощи

Антирабическая помощь состоит из местной обработки ран, царапин, ссадин, мест ослюнений и последующего введения вакцины для профилактики бешенства Кокав или, при наличии показаний, комбинированного введения иммуноглобулина антирабического (АИГ) и вакцины для профилактики бешепства Кокав. Интервал между введением АИГ и Кокав - не более 30 минут.

Местная обработка ран Местная обработка ран (укусов, царапин, ссадин) и мест ослюнений должна начинаться немедленно или как можно раньше после укуса или повреждения. Она заключается в обильном промывший в течение нескольких минут (до 15 минут) раневой поверхности водой с мылом или другим моющим средством (детергентом) или, в случае отсутствия мыла или детергента, место повреждения промывается струей воды. После этого края раны следует обработать 70 % этиловым спиртом или 5 % спиртовым раствором йода.

По возможности следует избегать наложения швов на раны. Наложение швов показано исключительно в следующих случаях:

• при обширных ранах - несколько наводящих кожных швов после предварительной обработки раны;
• по косметическим показаниям (наложение кожных швов на раны лица);
• прошивание кровоточащих сосудов в целях остановки наружного кровотечения.

При наличии показаний к применению иммуноглобулина антирабического, его используют непосредственно перед наложением швов (см. раздел Доза иммуноглобулина антирабического (АИГ)).

После местной обработки ран (повреждений) немедленно начинают лечебно-профилактическую иммунизацию.

Лечебно-профилактическая иммунизации

Подробная Схема лечебно-профилактической иммунизации и примечания к схеме представлена ниже в «Схеме лечебно-профилактических прививок вакциной для профилактики бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ)».

Лечебно-профилактической иммунизации подлежат все лица, подвергшиеся риску заражения бешенством. Если имеются показания к комбинированному лечению, то сначала вводится АИГ и, не более чем через 30 мин, после него вводится Кокав.

Иммуноглобулин антирабический (АИГ) назначают как можно раньше после контакта с бешеным животным или животным с подозрением на заболевание бешенством, диким или неизвестным животным.

Перед введением гетерологичного (лошадиного) иммуноглобулина антирабического необходимо проверить индивидуальную чувствительность пациента к белкам лошади (см. ((Инструкцию по применению иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади жидкого»). Гетерологичный иммуноглобулин антирабнческий вводят не позднее 3 суток после укуса.

Перед введением гомологичного (человеческого) иммуноглобулина антирабического индивидуальная чувствительность не проверяется. Гомологичный иммуноглобулин антирабический вводят не позднее 7 суток после укуса.

Доза иммуноглобулина антирабического (АИГ). Гетерологичный (лошадиный) иммуноглобулин антирабический назначается в дозе 40 ME на 1 кг массы тела. Объем вводимого гетерологичного иммуноглобулина антирабического не должен превышать 20 мл. Гомологичный (человеческий) иммуноглобулин антирабический назначается в дозе 20 ME на 1 кг массы тела.

Введение АИГ. Как можно большую часть рекомендованной дозы АИГ следует инфильтрировать в ткани вокруг раны и в глубине раны. Неиспользованная часть дозы препарата вводится глубоко внутримышечно в место, отличное от введения аитирабической вакцины.

Схема лечебно-профилактических прививок вакциной дли профилактики бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ)

Примечания к Схеме лечебно-профилактических прививок вакциной для профилактике бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ):

1. Дозы и схемы лечебно-профилактической иммунизации одинаковы для детей и взрослых.

2. Курс лечебно-профилактической иммунизации назначают независимо от срока обращения пострадавшего за антирабической помощью, даже через несколько месяцев после контакта с больным бешенством животным, подозрительным на заболевание бешенством животным, диким или неизвестным животным.

3. Для лиц, получивших ранее полный курс лечебно-профилактических или профилактических прививок, с окончания которого прошло не более 1 года, назначают три инъекции вакцины для профилактики бешенства Кокав по 1,0 мл в 0,3, 7 день; если прошел год и более или был проведен неполный курс иммунизации, то прививки проводят в соответствии с приведенной «Схемой лечебно-профилактических прививок вакциной для профилактики бешенства Кокав и иммуноглобулином антирабическим (АИГ)».

4. После курса лечебно-профилактической или профилактической иммунизации привитому выдается справка (сертификат о профилактических прививках) с указанием типа и серий препаратов, курса прививок и наличия поствакцинальных реакций.

5. Прививаемый должен знать: ему запрещается употребление каких-либо спиртных напитков в течение всего курса прививок и 6-ти месяцев после его окончания. Следует также избегать переутомления, переохлаждения, перегревания в течение всего курса прививок.

6. Глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты могут привести к неэффективности вакцинотерапии. Поэтому в случаях проведения вакцинации на фоне приема кортикостероидов и иммунодепрессантов определение титра вируснейтрализующих антител является обязательным. При отсутствии вируснейтрализующих антител проводится дополнительный курс введения вакцины по схеме 0, 7 и 30 дней.

Профилактическая иммунизация

Вакцина вводится внутримышечно в дельтовидную мышцу плеча по 1,0 мл в 0, 7 и 30 день. Ревакцинацию проводят однократно, в дозе 1,0 мл через год и далее каждые три года.

Схема профилактической иммунизации

Профилактическая иммунизация контингентов повышенного риска заражения бешенством осуществляется в прививочных кабинетах лечебно-профилактических учреждений, где заполняют и выдают «Сертификат о профилактических прививках», куда вносят все необходимые сведения (названия, серии, дозы, кратности и даты получения препаратов).

Меры предосторожности при применении.

Не пригоден к применению препарат в ампулах с нарушенной целостностью, маркировкой, а также при изменении цвета и прозрачности, при истекшем сроке годности, неправильном хранении. Вскрытие ампул и процедуру вакцинации осуществляют при строгом выполнении правил асептики. Вакцинированный должен находиться под медицинским наблюдением не менее 30 мин. Места для проведения прививок должны быть оснащены средствами противошоковой терапии.

Внутрь в дозе 20 мг 1 раз/сут в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания для лечебно-профилактической иммунизации отсутствуют. Беременность не является противопоказанием.

Противопоказания для профилактической иммунизации:

• острые инфекционные и неинфекционные заболевания, хронические заболевания в стадии обострения или декомпенсации - прививки проводят не ранее одного месяца после выздоровления (ремиссии);
• системные аллергические реакции на предшествовавшее введение вакцины Кокав (генерализованная сыпь, отек Квинке и др.);
• беременность.

Возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (СКФ < 60 мл/мин), пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (класс В и С по Чайлд-Пью).

С осторожностью

Пациенты с тяжелой анемией и панцитопенией, одновременный прием с препаратами, метаболизм которых происходит с участием изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450, пациенты с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью).

1. Введение вакцины может сопровождаться местной или общей реакцией. Местная реакция характеризуется незначительной припухлостью, гиперемией, покраснением, зудом, болезненностью в месте инъекции, увеличением регионарных лимфоузлов. Общая реакция может проявиться в виде недомогания, головной боли, слабости, повышения температуры тела, системных аллергических реакций (генерализованная сыпь, отек Квинке). Рекомендуется симптоматическая терапия, применение гипосенсибилизирующих средств.

Возможно развитие неврологических симптомов, такой больной должен быть срочно госпитализирован.

2. После введения иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади могут наблюдаться осложнения: местная аллергическая реакция, наступающая на 1-2 день после введения; сывороточная болезнь, которая наступает чаще всего на 6-8 день; анафилактический шок. При возникновении анафилактических реакций требуется оказание неотложной помощи и последующее наблюдение в специализированном учреждении. В случае развития анафилактоидной реакции вводят раствор эпинефрина, норэпинефрина, эфедрина. Кратность, способ применения и доза вводимых препаратов зависит от тяжести шока и показателей артериального давления.

При появлении симптомов сывороточной болезни рекомендуется парентеральное введение блокаторов H1 гистаминовых рецепторов (антигистаминных лекарственных средств) лекарственных средств, глюкокортикостероидов, препаратов кальция.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - простой герпес; нечасто - генитальный герпес, герпес ротовой полости, грибковая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, нейтропения.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - аутоиммунный тиреоидит.

Со стороны психики: часто - расстройство сна, депрессивные состояния (подавленное настроение), тревожность, апатия, раздражительность; нечасто - агрессия, изменение настроения, нарушение внимания, навязчивые мысли, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, необычные сновидения, сонливость; нечасто - снижение концентрации внимания, нарушение памяти, бессонница, снижение качества сна, нарушение вкусовой чувствительности, парестезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - гиперакузия, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея, расстройство обоняния.

Со стороны ЖКТ: часто - тошнота, диарея, сухость во рту. рвота; нечасто - дискомфорт в животе, боль в животе, отрыжка, глоссалгия, колит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; нечасто - выпадение волос, фурункулез.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия легкой степени, полиурия; нечасто - уролитиаз, лейкоцигурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - задержка менструации, полименорея, сексуальная дисфункция.

Местные реакции: часто - астения, слабость, снижение аппетита, повышение температуры тела; нечасто - боль в груди.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение ГГТ; часто - повышение активности АЛТ, повышение КФК, повышение уровня глюкозы крови; нечасто - повышение ACT, повышение АД, снижение веса.

Вакцина индуцирует развитие гуморального и клеточного иммунитета против бешенства, обеспечивает защитный уровень специфических антител с максимальным подъемом к 45 дню.

КОКАВ Вакцина антирабическая культуральная концентрированная очищенная инактивированная, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения, представляет собой препарат, содержащий вакцинный вирус бешенства, штамм "Внуково-32", выращенный в первичной культуре клеток почек сирийских хомячков, инактивированный ультрафиолетовыми лучами, концентрированный и очищенный методом ультрафильтрации.

Противовирусное (ВИЧ) средство.

Обладает широким спектром антивирусной активности к различным штаммам и клиническим изолятам ВИЧ инфекции, в том числе устойчивым к другим ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ).

Элсульфавирин специфически ингибирует ДНК-полимеразную активность ВИЧ-ОТ in vitro, в том числе с мутациями V106A, G190A, L100I/K103N и K103N/Y181C. Перекрестная резистентность лекарственного средства с другими ННИОТ в экспериментах in vitro не наблюдалась.

После приема внутрь быстро всасывается в системный кровоток. C_max активного метаболита при однократном приеме в дозе 20 мг составляет в среднем 98 нг/мл и достигается в течение 3.5 часов. При многократном приеме лекарственного средства в дозе 20 мг/сут C_max активного метаболита в плазме крови составляет 164 нг/мл и достигается за 7-8 дней.

Прием пищи снижает степень абсорбции лекарственного средства, что приводит к уменьшению C_max активного метаболита в 4-5 раз и коэффициента вариации для AUC в 1.5-2 раза. При этом увеличение времени достижения C_max в 2 раза свидетельствует о замедлении всасывания. В связи с этим лекарственное средство рекомендовано принимать натощак за 15 минут до еды.

Активный метаболит депонируется в форменных элементах крови, где его содержание значительно выше, чем в плазме. Значение C_max активного метаболита в форменных элементах крови составляет 1041 нг/мл и достигается через 6 дней приема лекарственного средства в дозе 20 мг/сут.

Метаболическая стабильность элсульфавирина в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно низкая, во фракции S9 элсульфавирин быстро превращался в активный метаболит.

Метаболическая стабильность активного метаболита в микросомах печени и гепатоцитах крыс, собак, обезьян и человека оценивалась как достаточно высокая, что свидетельствует о его незначительном уровне метаболизма. Основными его метаболитами в гепатоцитах были продукты гидроксилирования с последующим глюкуронированием, а также кислота и аминосульфонамид.

Лекарственное средство практически не оказывает ингибирующего действия на изоформы цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) в концентрациях > 50 мкмоль в микросомах печени человека.

Лекарственное средство является индуктором экспрессии мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, а также сильно индуцирует активность CYP3A4. Степень индукции фермента CYP3A4 и экспрессии мРНК активным метаболитом существенно превышает индуцирующее действие эфавиренза и рифампицина. Максимальный индуцирующий эффект активного метаболита лекарственного средства на CYP3A4 в концентрации 0.1 мкмоль был сопоставим с эфавирензом и рифампицином в концентрации 10 мкмоль.

В связи с этим, его следует применять с осторожностью совместно с лекарственными средствами, метаболизм которых происходит с участием изоформ CYP2B6 и CYP3A4 цитохрома Р450.

Элсульфавирин выводится преимущественно с желчью в виде глюкуронидов метаболитов. T_1/2 активного метаболита из плазмы крови составляет 7-9 дней.

Применение препарата возможно только с лечебно-профилактической целью по жизненным показаниям.

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Сведения отсутствуют.

Пациентов необходимо предупредить о том, что современные антиретровирусные средства не излечивают ВИЧ инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ инфекции другим людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лекарственное средство не применяют в качестве монотерапии для лечения ВИЧ инфекции (может привести к развитию устойчивости вируса) или в качестве единственного препарата, добавленного к неэффективному лечению. Лечение должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии ВИЧ инфекции.

Учитывая тропность активного метаболита к форменным элементам крови, необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелой анемией и панцитопенией.

Если прием какого-либо антиретровирусного средства в составе комбинированной APT отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Не рекомендуется прерываемая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов из-за повышения вероятности появления резистентного к терапии вируса.

Прием пищи влияет на кинетику всасывания лекарственного средства, значительно снижая степень его абсорбции, поэтому прием рекомендован натощак.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной APT возможно появление воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала комплексной APT. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р.carinii). Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

На фоне проводимой APT может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь рекомендациями по лечению ВИЧ инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости.

Комбинированная APT ассоциирована с перераспределением подкожно-жировой клетчатки тела (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Отдаленные последствия этого явления пока неизвестны и механизм его развития изучен недостаточно. Предполагается связь висцерального липоматоза с применением ингибиторов протеазы ВИЧ и липоатрофии с применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии может быть обусловлен как индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, так и факторами, связанными с приемом препаратов, такими как продолжительная APTи связанные с ней метаболические нарушения. В связи с этим при клиническом обследовании пациента следует проводить физикальное обследование, обращая внимание на перераспределение подкожно-жировой клетчатки, а также определять концентрацию липидов в сыворотке крови и концентрацию глюкозы в плазме крови натощак. Нарушения должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями.

Этиология остеонекроза признана многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, злоупотребление алкоголем, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза наблюдались преимущественно у пациентов с длительной ВИЧ инфекцией и/или у пациентов, длительно получавших комбинированную APT. Пациенты должны незамедлительно обратиться к врачу при появлении болей в суставах, снижении подвижности суставов или трудностях при ходьбе.

Во время проведения курса лечебно-профилактической вакцинации проведение вакцинации другими препаратами запрещается. После окончания вакцинации против бешенства проведение прививок других вакцин допускается не ранее, чем через 2 месяца.

Профилактическую вакцинацию проводят не ранее, чем через 1 месяц после вакцинации против другого инфекционного заболевания.

Во время курса лечебно-профилактической иммунизации назначение иммунодепрессантов и кортикостероидов осуществляется только по жизненным показаниям.

Антиретровирусные средства

В рамках клинического исследования 3 фазы лекарственное средство применяется в составе комплексной APT с фиксированной комбинацией 2 НИОТ - тенофовир и эмтрицитабин. Данная комбинация хорошо переносилась пациентами.

В клиническом исследовании по оценке межлекарственного взаимодействия изучено применение элсульфавирина в комбинации с ингибиторами протеазы ВИЧ дарунавиром и ритонавиром, а также ингибитором интегразы ралтегравиром. В целом совместный прием лекарственных средств переносился хорошо. Назначение атазанавира после завершения терапии элсульфавирином в другом клиническом исследовании приводило к развитию тяжелых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (тошнота, рвота), характерных для атазанавира.

Элсульфавирин индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 и может снижать концентрацию в плазме и, следовательно, уменьшать активность лекарственных средств, являющихся субстратами данных изоферментов. Совместный прием данных лекарственных средств должен проводиться с осторожностью.

Субстраты изоферментов CYP2B6 и CYP3A4, активность которых может быть снижена при совместном приеме с элсульфавирином

Субстраты CYP2B6 и CYP3A4:

иммуносупрессоры (циклоспорин, такролимус, сиролимус);

химиотерапевтические средства (доцетаксел, тамоксифен, паклитаксел, циклофосфамид, доксорубицин, эрлотиниб, этопозид, ифосфамид, тенипозид, винбластин, винкристин, виндезин, иматиниб, сорафениб, сунитиниб, вемурафениб, темсиролимус, анастрозол, генфатиниб);

азольные противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол);

макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин; кроме азитромицина);

трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, циклобензаприн);

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, норфлуоксетин, сертралин);

другие антидепрессанты (миртазапин, нефазодон, ребоксетин, венлафаксин, тразодон);

антипсихотики (галоперидол, арипипразол, рисперидон, зипрасидон, пимозид);

опиодные анальгетики (алфентанил, бупренорфин, кодеин, фентанил, гидрокодон, метадон, левацетилметадол, трамадол);

бензодиазепины (алпразолам, мидазолам, триазолам, диазепам);

снотворные средства (зопиклон, залеплон, золпидем);

статины (аторвастатин, ловастатин, симвастатин, церивастатин; кроме правастатина и розувастатина);

блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, фелодипин, нифедипин, верапамил, амлодипин, лерканидипин, нитрендипин, нисолдипин, бепридил);

антиаритмики (амиодарон, дронедарон, хинидин);

ингибиторы ФДЭ5 (силденафил, тадалафил);

агонисты и антагонисты половых гормонов (финастерид, эстрадиол, прогестерон, этинилэстрадиол, тестостерон, торемифен, бикалутамид);

антагонисты гистаминовых Н₁-рецепторов (терфенадин, астемизол, хлорфенамин);

ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир, саквинавир, нелфинавир);

некоторые ГКС (будесонид, гидрокортизон, дексаметазон).

Другие субстраты CYP2B6:

бупропион, вальпроевая кислота, метоксетамин, пропофол, эфавиренз.

Другие субстраты CYP3A4:

апрепитант, буспирон, варфарин, дапсон, домперидон, донепезил, кофеин, клопидогрел, лидокаин, монтелукаст, натеглинид, невирапин, омепразол, ондансетрон, пропранолол, салметерол, цизаприд, эплеренон, алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин).

Не установлено.