Коксерин Плюс и Лирасепт

В комбинации с другими противотуберкулезными средствами: активный туберкулез легких; внелегочный туберкулез (в т.ч. поражение почек) в случае чувствительности микроорганизмов к препарату и после неудачного адекватного лечения основными лекарственными средствами (рифампицином, изониазидом, стрептомицином, этамбутолом); сочетание туберкулеза с острыми инфекциями мочевыводящих путей, вызванных чувствительными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli при неэффективности основных лекарственных средств; атипичные микобактериальные инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium).

Лечение , вызванной ВИЧ-1, в составе комбинированной терапии с антиретровирусными лекарственными средствами из группы нуклеозидных аналогов.

Взрослым: 12.5 мг/кг 2-3 раза/день, пациентам старше 60 лет, а также пациентам с массой тела менее 50 кг - по 250 мг 2 раза/сут., детям: начальная доза от 10 мг/кг 1-2 раза/сут.

Гиперчувствительность к компонентам препарата; органические заболевания ЦНС; эпилепсия; депрессия; выраженное состояние возбуждения; психоз; хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); острая и хроническая сердечная недостаточность; алкоголизм; наркомания; беременность; период лактации; детский возраст до 3 лет и/или с массой тела менее 25 кг.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность с КК более 25 мл/мин; детский возраст с 3 до 18 лет.

Повышенная чувствительность к нелфинавиру; детский возраст до 2 лет. Одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

С осторожностью: гемофилия, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания).

Со стороны нервной системы: судороги, сонливость, головная боль, тремор, дизартрия, головокружение, спутанность сознания и нарушение ориентации, сопровождающиеся потерей памяти, психозы (в т.ч. с суицидальными попытками), раздражительность, агрессивность, периферические парезы, гиперрефлексия, парестезия, большие и малые приступы клонических судорог, кома.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея, повышение активности "печеночных" аминотрансфераз в сыворотке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы кроветворения:сидеробластная и мегалобластная анемия, при применении в дозе 1 г/сут обострение хронической сердечной недостаточности.

Прочие: дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, лихорадка, усиление кашля).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея; нечасто - метеоризм, тошнота, боли в животе; редко - рвота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности АЛТ, АСТ; редко - гепатит.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - нейтропения, лимфоцитоз

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - кровотечения, спонтанная подкожная гематома, у пациентов с гемофилией - гемартроз, усиление спонтанных кровотечений

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, умеренно или сильно выраженную сыпь, лихорадку и отеки.

Со стороны обмена веществ: редко - гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия, повышение активности КФК.

Прочие: редко - астения, перераспределение жира, в т.ч. уменьшение количества периферической жировой клетчатки и увеличение депо висцерального жира, гипертрофия молочных желез и отложение жира по задней поверхности шеи ("горбик").

Комбинированное лекарственное средство.

Циклосерин - бактерицидный антибиотик широкого спектра действия; ингибирует синтез клеточной стенки чувствительных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий и микобактерий туберкулеза.

Пиридоксин уменьшает выраженность побочных реакций циклосерина со стороны ЦНС.

Противовирусное средство. Связывается с активным участком ВИЧ-протеазы. Препятствует расщеплению полипротеинов, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных к инфицированию других клеток, замедляет прогрессирование заболевания.

Проявляет синергизм и оказывает аддитивный эффект в отношении ВИЧ как компонент двойных и тройных комбинированных режимов терапии, в которые входят ингибиторы транскриптазы зидовудин, ламивудин, диданозин, залцитабин, ставудин, без усиления цитотоксичности последних.

Циклосерин быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция после перорального приема - 70-90%. Практически не связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации ТC_max - 3-4 ч. После приема 250 мг каждые 12 ч максимальная концентрация C_max - 25-30 мкг/мл. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Проникает в лимфоидную ткань, ткани легких, плевральную и асцитическую жидкости, мокроту, желчь, грудное молоко. В брюшной и плевральной полостях содержится 50-100% от концентрации в сыворотке. Проходит плацентарный барьер и ГЭБ (концентрация в цереброспинальной жидкости соответствует концентрации в плазме, определяется в амниотической жидкости и крови плода). Метаболизируется около 35% введенной дозы. Выделяется, в основном, почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации (50% - обнаруживается в моче в течение 12 ч, 65-70% в пределах 24-72 ч), небольшие количества выводятся кишечником. T_1/2 циклосерина при нормальной функции почек около 10 ч. При хронической почечной недостаточности через 2-3 дня могут возникнуть явления кумуляции.

Пиридоксин быстро всасывается на всем протяжении тонкой кишки, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани, накапливается преимущественно в печени, меньше - к мышцах и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Выводится почками. T_1/2 пиридоксина - 15-20 дней.

После приема внутрь абсорбция составляет 78%. При приеме во время еды С_max и AUC в 2 раза больше, чем после приема натощак. Увеличение концентрации в плазме после приема во время еды не зависит от содержания жиров в пище.

Связывание с белками плазмы - 98%.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ путем окисления, с образованием главного и второстепенных метаболитов, обладающих фармакологической активностью.

T_1/2 в терминальной фазе составляет 2.5-5 ч. Выводится с калом - 87%, с мочой - 1-2%.

Применение при беременности возможно в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинический опыт применения в период грудного вскармливания отсутствует. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано детям до 3-х лет.

С осторожностью у детей старше 3-х лет.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 2 лет.

При монотерапии возможно быстрое развитие устойчивости микобактерий к циклосерину, поэтому препарат следует применять только в сочетании с другими противотуберкулезными средствами в случае отсутствия эффекта от лечения препаратами первой линии, такими как стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол. Перед началом лечения необходимо выделить культуру микроорганизмов, определить чувствительность штамма к циклосерину и другим противотуберкулезным препаратам. В период лечении не допускается употребления алкоголя.

Для выявления признаков токсического действия препарата на ЦНС необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими циклосерин в дозе свыше 500 мг/сут. Прием препарата следует производить под контролем уровня циклосерина в крови (концентрация циклосерина не должна превышать 30 мг/мл при более высокой концентрации вероятны проявления токсичности). В период лечения следует также контролировать гематологические показатели, функцию почек и печени. У пациентов со сниженной функцией почек необходимо еженедельно контролировать анализ мочи. Для профилактики нейротоксических эффектов (в том числе судорог, возбуждения, тремора) в период лечения возможно назначение противосудорожных и седативных средств, препаратов бензодиазепинового ряда (диазепам) и ноотропных препаратов (пирацетам). Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно также назначая глутаминоную кислоту по 0.5 г 3-4 раза в сутки (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% раствора).

Для уменьшения побочных реакций следует ограничить психическое напряжение больных и исключить возможные факторы перегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

Следует учитывать, что присутствие в препарате пиридоксина может вызывать искажение результатов при определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха.

В случае развития на фоне лечения аллергического дерматита или симптомов поражения ЦНС (судороги, психоз, сонливость, спутанность сознания, гиперрефлексия, головная боль, головокружение, тремор, периферические парезы, дизартрия) лечение препаратом необходимо отменить. В период лечения следует контролировать ЭЭГ. В некоторых случаях применение циклосерина и других противотуберкулезных лекарственных средств может привести к развитию недостаточности цианокобаламина и фолиевой кислоты, мегатобластной анемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Следует соблюдать осторожность во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

С осторожностью применяют при гемофилии, нарушениях функции печени.

Имеются сообщения об увеличении частоты кровотечений, в т.ч. спонтанных подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией, получающих ингибиторы протеазы.

У больных, получающих ингибиторы протеазы, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии и ухудшения компенсации уже имеющегося сахарного диабета.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения нелфинавира пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Циклосерин увеличивает скорость выведения пиридоксина почками. Снижает резистентность к изониазиду, стрептомицину и ПАСК. Изониазид усиливает токсическое действие препарата на центральную нервную систему (увеличивает частоту возникновения головокружения, сонливости; может потребоваться коррекция дозы обоих препаратов).

Этионамид усиливает нейротоксическое действие циклосерина (одновременный прием этионамида повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома).

Пиридоксин уменьшает интенсивность побочных реакций циклосерина со стороны нервной системы. Усиливает действие диуретиков, ослабляет активность леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержашие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Этанол увеличивает риск развития судорог, особенно у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.

Противопоказан одновременный прием препаратов с узким "терапевтическим индексом", являющихся субстратами системы цитохрома Р450 (CYP3A4) (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, амиодарон, хинидин, триазолам, мидазолам (для перорального применения), производные спорыньи, алфузозин, силденафил (только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии), препараты зверобоя продырявленного, фенобарбитал, карбамазепин, омепразол; с индуктором CYP3A4 - рифампицином.

Рифампицин уменьшает AUC нелфинавира на 82%. Другие мощные индукторы CYP3A (например, фенобарбитал, карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) также могут уменьшить концентрации нелфинавира в плазме.

Одновременное применение нелфинавира и рифабутина приводит к уменьшению AUC нелфинавира и к увеличению AUC рифабутина.

Одновременный прием нелфинавира и фенитоина не изменял концентрации нелфинавира в плазме, однако AUC фенитоина и концентрации свободного фенитоина при этом снижались.

Одновременное назначение нелфинавира и сильного ингибитора CYP3А кетоконазола сопровождалось увеличением AUC нелфинавира.

При одновременном приеме нелфинавира и симвастатина или ловастатина, или аторвастатина отмечалось увеличение AUC последних.

При одновременном применении с ритонавиром, индинавиром увеличиваются AUC и T_1/2 нелфинавира.

Нелфинавир увеличивает AUC саквинавира в 4 раза.

Нелфинавир повышает концентрации терфенадина в плазме, их не следует назначать одновременно во избежание тяжелых или угрожающих жизни аритмий. Вероятны аналогичные взаимодействия с астемизолом и цизапридом, нелфинавир не следует назначать одновременно с этими препаратами. Средства с выраженным седативным действием, метаболизирующиеся CYP3A, (например, триазолам или мидазолам) также не следует применять одновременно с нелфинавиром, поскольку их седативный эффект может удлиняться. Нелфинавир может увеличивать концентрации в плазме других веществ, являющихся субстратами для CYP3A (например, блокаторов кальциевых каналов, силденафила, иммунодепрессантов, включая такролимус и циклоспорин). При применении таких комбинаций пациентов следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков токсичности этих препаратов.

При одновременном приеме нелфинавира и азитромицина необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет побочных реакций азитромицина, таких как увеличение активности печеночных ферментов и нарушения слуха.

Одновременный прием нелфинавира и комбинированного перорального контрацептива, содержавшего норэтинодрел и 17-α-этинилэстрадиол, сопровождался снижением АUС обоих компонентов контрацептива. Следует рассмотреть вопрос о применении других мер контрацепции.