Коксерин Плюс и Сомаверт

В комбинации с другими противотуберкулезными средствами: активный туберкулез легких; внелегочный туберкулез (в т.ч. поражение почек) в случае чувствительности микроорганизмов к препарату и после неудачного адекватного лечения основными лекарственными средствами (рифампицином, изониазидом, стрептомицином, этамбутолом); сочетание туберкулеза с острыми инфекциями мочевыводящих путей, вызванных чувствительными штаммами грамположительных и грамотрицательных бактерий, в особенности Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli при неэффективности основных лекарственных средств; атипичные микобактериальные инфекции (в т.ч. вызванные Mycobacterium avium).

Для лечения пациентов с акромегалией, у которых отсутствует адекватный ответ на хирургическое лечение и/или лучевую терапию и у которых терапия аналогами соматостатина не нормализовала концентрацию ИРФ-1, или при непереносимости данной группы лекарственных средств.

Взрослым: 12.5 мг/кг 2-3 раза/день, пациентам старше 60 лет, а также пациентам с массой тела менее 50 кг - по 250 мг 2 раза/сут., детям: начальная доза от 10 мг/кг 1-2 раза/сут.

Подкожно вводят начальную дозу 40 мг или 80 мг. После чего пациент должен начать ежедневные п/к инъекции по 10 мг .
Каждые 4-6 недель проверяют концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови и проводят необходимую коррекцию дозы, увеличивая или уменьшая на 5 мг/сут с тем, чтобы поддерживать концентрацию ИФР-1 в сыворотке крови в соответствии с возрастной нормой и нивелировать признаки и симптомы акромегалии.

Максимальная поддерживающая доза не должна превышать 30 мг/сут.

Гиперчувствительность к компонентам препарата; органические заболевания ЦНС; эпилепсия; депрессия; выраженное состояние возбуждения; психоз; хроническая почечная недостаточность (КК менее 50 мл/мин); острая и хроническая сердечная недостаточность; алкоголизм; наркомания; беременность; период лактации; детский возраст до 3 лет и/или с массой тела менее 25 кг.

С осторожностью

Хроническая почечная недостаточность с КК более 25 мл/мин; детский возраст с 3 до 18 лет.

Возраст до 18 лет; почечная или печеночная недостаточность.

Со стороны нервной системы: судороги, сонливость, головная боль, тремор, дизартрия, головокружение, спутанность сознания и нарушение ориентации, сопровождающиеся потерей памяти, психозы (в т.ч. с суицидальными попытками), раздражительность, агрессивность, периферические парезы, гиперрефлексия, парестезия, большие и малые приступы клонических судорог, кома.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, изжога, диарея, повышение активности "печеночных" аминотрансфераз в сыворотке.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и системы кроветворения:сидеробластная и мегалобластная анемия, при применении в дозе 1 г/сут обострение хронической сердечной недостаточности.

Прочие: дефицит цианокобаламина и фолиевой кислоты, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, лихорадка, усиление кашля).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, лейкоцитоз, геморрагический диатез.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часто - необычные сновидения; нечасто - паническая атака, краткосрочная потеря памяти, апатия, спутанность сознания, нарушения сна, увеличение либидо, гневливость.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, тремор, головокружение, гипестезия; нечасто - нарколепсия, мигрень, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто - боль в глазу; нечасто - астенопия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - периферические отеки, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка; частота неизвестна - ларингоспазм.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея; часто - рвота, запор, тошнота, вздутие живота, диспепсия, метеоризм; нечасто - геморрой, гиперсекреция слюны, сухость во рту, нарушения со стороны зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - ненормальные результаты исследования функции печени (например, повышение трансаминаз).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - гипергидроз, ушиб, зуд, сыпь; нечасто - отек лица, сухость кожи, увеличение склонности к образованию синяков, ночная потливость, эритема, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - гематурия; нечасто - протеинурия, полиурия, нарушение функции почек.

Системные нарушения: часто - гриппоподобное состояние, утомляемость, астения, лихорадка; нечасто - ненормальное самочувствие, нарушение заживления, чувство голода.

Местные нарушения: реакция со стороны места инъекции (включая гиперчувствительность на месте инъекции), образования синяков или кровотечение в месте инъекции, гипертрофия в месте инъекции (например, липогипертрофия).

Комбинированное лекарственное средство.

Циклосерин - бактерицидный антибиотик широкого спектра действия; ингибирует синтез клеточной стенки чувствительных штаммов грамположительных и грамотрицательных бактерий и микобактерий туберкулеза.

Пиридоксин уменьшает выраженность побочных реакций циклосерина со стороны ЦНС.

Генетически модифицированный аналог человеческого СТГ, являющийся антагонистом его рецепторов.

Пэгвисомант связывается с рецепторами СТГ на поверхности клетки и блокирует их взаимодействие с эндогенным СТГ, нарушая передачу сигнала внутрь клетки. Пэгвисомант обладает высокой селективностью в отношении рецензоров гормона роста и не взаимодействует с рецепторами других цитокинов, включая пролактин. Подавление действия гормона роста под влиянием пэгвисоманта приводит к снижению концентраций инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) в сыворотке крови, а также сывороточных белков, чувствительных к гормону роста, включая свободный ИФР-1, кислотно-лабильную субъединицу ИФР-1 и белок-3 связывающий инсулиноподобный фактор роста (БСИФР-3).

При применении данного лекарственного средства во всех дозах было отмечено статистически значимое уменьшение суммарного индекса симптомов по сравнению с плацебо (р<0.05).

Циклосерин быстро всасывается из ЖКТ. Абсорбция после перорального приема - 70-90%. Практически не связывается с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации ТC_max - 3-4 ч. После приема 250 мг каждые 12 ч максимальная концентрация C_max - 25-30 мкг/мл. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма. Проникает в лимфоидную ткань, ткани легких, плевральную и асцитическую жидкости, мокроту, желчь, грудное молоко. В брюшной и плевральной полостях содержится 50-100% от концентрации в сыворотке. Проходит плацентарный барьер и ГЭБ (концентрация в цереброспинальной жидкости соответствует концентрации в плазме, определяется в амниотической жидкости и крови плода). Метаболизируется около 35% введенной дозы. Выделяется, в основном, почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации (50% - обнаруживается в моче в течение 12 ч, 65-70% в пределах 24-72 ч), небольшие количества выводятся кишечником. T_1/2 циклосерина при нормальной функции почек около 10 ч. При хронической почечной недостаточности через 2-3 дня могут возникнуть явления кумуляции.

Пиридоксин быстро всасывается на всем протяжении тонкой кишки, большее количество абсорбируется в тощей кишке. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активных метаболитов (пиридоксаль фосфат и пиридоксаминофосфат). Пиридоксаль фосфат с белками плазмы связывается на 90%. Хорошо проникает во все ткани, накапливается преимущественно в печени, меньше - к мышцах и ЦНС. Проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком. Выводится почками. T_1/2 пиридоксина - 15-20 дней.

Пэгвисомант медленно и длительно всасывается после п/к введения. Его C_max в сыворотке крови достигается обычно через 33-77 ч после введения. Степень всасывания составляет в среднем 57 % (при п/к введении 20 мг) по сравнению с в/в введением 10 мг. Средний V_d пэгвисоманта сравнительно небольшой (7-12 л). Общий клиренс пэгвисоманта из организма при многократном п/к введении в дозе 10-20 мг/сут составляет в среднем 36-28 мл/ч соответственно. Почечный клиренс пэгвисоманта незначительный и составляет менее 1 % (в течение более 96 часов) от общего клиренса. Пэгвисомант медленно выводится из сыворотки крови. T_1/2 варьирует от 74 до 172 ч при однократном или повторном применении.

После однократного п/к введения пэгвисоманта в дозах 10, 15 и 20 мг линейного роста концентрации не выявили. В популяционных фармакокинетических исследованиях фармакокинетика пэгвисоманта в равновесном состоянии была практически линейной. У 145 пациентов, которые получали пэгвисомант в дозах 10, 15 и 20 мг в двух длительных исследованиях, средние концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови (±стандартное отклонение) составили примерно 8800 ± 6300, 13200 ± 8000 и 1-5-600 10300 нг/мл соответственно.

Фармакокинетика пэгвисоманта была сопоставимой у здоровых добровольцев и пациентов с акромегалией, хотя у пациентов с более высокой массой тела общий клиренс пэгвисоманта был выше, чем у пациентов с меньшей массой тела (соответственно, первым могут потребоваться более высокие дозы лекарственного средства). Клиренс пэгвисоманта ниже при многократном применении, чем при однократном применении.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется к применению в период грудного вскармливания.

Противопоказано детям до 3-х лет.

С осторожностью у детей старше 3-х лет.

При монотерапии возможно быстрое развитие устойчивости микобактерий к циклосерину, поэтому препарат следует применять только в сочетании с другими противотуберкулезными средствами в случае отсутствия эффекта от лечения препаратами первой линии, такими как стрептомицин, изониазид, рифампицин, этамбутол. Перед началом лечения необходимо выделить культуру микроорганизмов, определить чувствительность штамма к циклосерину и другим противотуберкулезным препаратам. В период лечении не допускается употребления алкоголя.

Для выявления признаков токсического действия препарата на ЦНС необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими циклосерин в дозе свыше 500 мг/сут. Прием препарата следует производить под контролем уровня циклосерина в крови (концентрация циклосерина не должна превышать 30 мг/мл при более высокой концентрации вероятны проявления токсичности). В период лечения следует также контролировать гематологические показатели, функцию почек и печени. У пациентов со сниженной функцией почек необходимо еженедельно контролировать анализ мочи. Для профилактики нейротоксических эффектов (в том числе судорог, возбуждения, тремора) в период лечения возможно назначение противосудорожных и седативных средств, препаратов бензодиазепинового ряда (диазепам) и ноотропных препаратов (пирацетам). Предупредить или уменьшить токсическое действие циклосерина можно также назначая глутаминоную кислоту по 0.5 г 3-4 раза в сутки (до еды), и ежедневным в/м введением натриевой соли АТФ (1 мл 1% раствора).

Для уменьшения побочных реакций следует ограничить психическое напряжение больных и исключить возможные факторы перегрева (пребывание на солнце с непокрытой головой, горячий душ).

Следует учитывать, что присутствие в препарате пиридоксина может вызывать искажение результатов при определении уробилиногена с помощью реагента Эрлиха.

В случае развития на фоне лечения аллергического дерматита или симптомов поражения ЦНС (судороги, психоз, сонливость, спутанность сознания, гиперрефлексия, головная боль, головокружение, тремор, периферические парезы, дизартрия) лечение препаратом необходимо отменить. В период лечения следует контролировать ЭЭГ. В некоторых случаях применение циклосерина и других противотуберкулезных лекарственных средств может привести к развитию недостаточности цианокобаламина и фолиевой кислоты, мегатобластной анемии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Следует соблюдать осторожность во время работы водителям транспортных средств и людям, профессия которых требует повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций

При применении пэгвисоманта доброкачественные опухоли гипофиза, секретирующие гормон роста иногда могут расти, вызывая серьезные осложнения (например дефекты поля зрения).

Лечение пэгвисомантом не вызывает уменьшения размеров опухолей гипофиза, секретирующих гормон роста. Всех пациентов с подобными опухолями необходимо периодически обследовать с целью выявления возможного роста опухоли.

Перед началом лечения данным лекарственным средством следует определить сывороточную активность АЛТ и ACT; их концентрацию необходимо контролировать каждые 4-6 недель в течение первых 6 мес. после начала лечения, а затем периодически, а также при появлении симптомов гепатита. У пациентов с повышенной активностью АЛТ и ACT, а также пациентов, получавших ранее аналоги соматостатина, необходимо исключить наличие обструкции желчевыводящих путей. При наличии признаков поражения печени не следует назначать пэгвисомант или продолжать начатую терапию, пока не будет проведено полное обследование функции печени. Пэгвисомант по структуре сходен с гормоном роста и может определяться в сыворотке крови при проведении тестов с помощью коммерческих наборов, предназначенных для количественного анализа соматотропного гормона в сыворотке крови. Концентрации пэгвисоманта в сыворотке крови в терапевтически эффективных дозах обычно в 100-1000 раз превышают концентрацию эндогенного гормона роста в сыворотке пациентов с акромегалией, поэтому результаты подобных тестов будут ложными (завышенными). В связи с этим лечение пэгвисомантом и подбор его дозы не следует проводить под контролем концентраций гормона роста в сыворотке крови, измеренных с помощью коммерческих наборов.

Дозу следует подбирать под контролем концентрации ИФР-1 и поддерживать в пределах возрастной нормы. Пэгвисомант - это мощный антагонист гормона роста. Во время лечения необходимо контролировать клинические симптомы недостаточности гормона роста, даже при повышении его концентрации в сыворотке крови.

При лечении пэгвисомантом пациентам, получающим гипогликемическую терапию, может потребоваться снижение дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств, так как лекарственное средство повышает чувствительность к инсулину и толерантность к глюкозе. В результате исследования применения пэгвисоманта у этой группы пациентов был выявлен риск возникновения гипогликемии.

Терапевтическая польза в виде снижения концентрации ИФР-1, которое приводит к улучшению клинического состояния пациента, потенциально может повышать фертильность у пациенток. Пациентам следует использовать соответствующие средства контрацепции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что пэгвисомант может вызывать головокружение, следует соблюдать осторожность при выполнении перечисленных действий в период применения.

Циклосерин увеличивает скорость выведения пиридоксина почками. Снижает резистентность к изониазиду, стрептомицину и ПАСК. Изониазид усиливает токсическое действие препарата на центральную нервную систему (увеличивает частоту возникновения головокружения, сонливости; может потребоваться коррекция дозы обоих препаратов).

Этионамид усиливает нейротоксическое действие циклосерина (одновременный прием этионамида повышает риск возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС, особенно судорожного синдрома).

Пиридоксин уменьшает интенсивность побочных реакций циклосерина со стороны нервной системы. Усиливает действие диуретиков, ослабляет активность леводопы.

Изониазид, пеницилламин, циклосерин и эстрогенсодержашие пероральные контрацептивы ослабляют эффект пиридоксина.

Этанол увеличивает риск развития судорог, особенно у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом.

При одновременном применении аналогов соматостатина следует оценить необходимость дальнейшего применения этих лекарственных средств.

У пациентов, получающих инсулин или пероральные гипогликемические средства, может потребоваться снижение доз этих лекарственных средств, так как пэгвисомант повышает чувствительность к инсулину.