Авамис и Топирамат

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет и старше)

• лечение назальных и глазных симптомов сезонного аллергического ринита;
• лечение назальных симптомов круглогодичного аллергического ринита.

Дети (в возрасте от 2 до 11 лет)

• лечение назальных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

• в монотерапии у взрослых и детей с 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами;
• в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными с вторичной генерализацией или без или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения судорог, обусловленных синдромом Леннокса-Гасто;
• профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки всех возможных альтернатив. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

Препарат Авамис предназначен только для интраназального применения.

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо придерживаться регулярной схемы применения. Начало действия может наблюдаться в течение 8 ч после первого введения. Для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько дней. Следует тщательно разъяснить пациенту причину отсутствия немедленного эффекта.

Лечение назальных и глазных симптомов сезонного аллергического ринита, назальных симптомов круглогодичного аллергического ринита у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет и старше)

Рекомендованная начальная доза - по 2 распыления (27.5 мкг флутиказона фуроата в одном распылении) в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут).

При достижении адекватного контроля симптомов снижение дозы до 1 распыления в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут) может быть эффективным для поддерживающего лечения.

Лечение назальных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте от 2 до 11 лет

Рекомендованная начальная доза - по 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).

При отсутствии желаемого эффекта при дозе 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут возможно повышение дозы до 55 мкг (2 распыления) в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут). При достижении адекватного контроля симптомов рекомендуется снизить дозу до 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).

Нет данных, позволяющих рекомендовать применение флутиказона фуроата интраназально в качестве лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте младше 2 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Правила использования и обращения с препаратом

Индикаторное окно в пластиковой упаковке позволяет контролировать уровень препарата во флаконе. Во флаконах на 30 или 60 доз уровень препарата будет виден сразу, а во флаконах на 120 доз начальный уровень препарата находится выше верхней границы смотрового окна. Назальный спрей выпускается во флаконах оранжевого стекла, которые находятся в пластиковых футлярах. Чтобы проверить уровень препарата во флаконе, необходимо посмотреть его на свет. Уровень будет виден в смотровое окно.

Подготовку к применению следует проводить при использовании спрея в первый раз, а также, если флакон был оставлен открытым. Правильная подготовка к применению обеспечит впрыскивание необходимой дозы препарата.

1. Не снимая колпачка, хорошо потрясти флакон в течение 10 сек. Препарат представляет собой довольно густую суспензию и становится более жидким при встряхивании. Распыление возможно только после встряхивания.
2. Снять колпачок, плавно потянув его большим и указательным пальцами.
3. Держать флакон вертикально и направить наконечник от себя.
4. С силой нажать на кнопку, произвести несколько нажатий (минимум 6), пока из наконечника не появится небольшое облачко (если не удается нажать на кнопку одним большим пальцем, то следует нажимать на нее большими пальцами обеих рук).
5. Спрей готов к применению.

Применение назального спрея

1. Тщательно встряхнуть флакон.
2. Снять колпачок.
3. Прочистить нос и наклонить голову немного вперед.
4. Ввести наконечник в одну ноздрю, продолжая держать флакон вертикально.
5. Направить наконечник распылителя на внешнюю стенку носа, не на носовую перегородку. Это обеспечит правильное впрыскивание препарата.
6. Начать делать вдох через нос и произвести однократное нажатие пальцами для распыления препарата.
7. Вынуть распылитель из ноздри и выдохнуть через рот.
8. Если необходимо произвести по два впрыскивания в каждую ноздрю (по назначению врача), следует повторить пункты 4-6.
9. Повторить процедуру для другой ноздри.
10. Закрыть флакон колпачком.
11. Следует избегать попадания спрея в глаза. При попадании препарата в глаза, тщательно промыть их водой.

Уход за распылителем

После каждого применения:

1. Промокнуть наконечник и внутреннюю поверхность колпачка сухой чистой салфеткой. Избегать попадания воды.
2. Не пытаться прочистить отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.
3. Следует всегда закрывать флакон и хранить его закрытым. Колпачок защищает распылитель от пыли и засорения, герметизирует флакон, предотвращает случайное нажатие на кнопку.

В случае если распылитель не работает:

1. Проверить уровень оставшегося препарата во флаконе через смотровое окно. Если осталось совсем небольшое количество жидкости, ее может быть недостаточно для работы распылителя.
2. Проверить флакон на наличие повреждений.
3. Проверить, не засорилось ли отверстие наконечника. Не пытаться прочистить отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.
4. Попытаться привести устройство в действие, повторив процедуру подготовки назального спрея к применению.

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетки не следует делить.

Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы. При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов (ПЭП) на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять ПЭП, их дозы рекомендуется снижать постепенно, уменьшая дозы на 1/3 каждые 2 нед. При отмене лекарственных средств, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в плазме крови будет возрастать, что следует учитывать в проводимой терапии.

Монотерапия

Взрослым в начале проведения монотерапии - по 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25-50 мг/сут (суточную дозу делят на 2 приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу подбирают в зависимости от эффективности и переносимости проводимой терапии. Рекомендуемая начальная целевая доза – 100-200 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг при монотерапии. Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Детям старше 6 лет при монотерапии в первую неделю лечения - по 0,5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0,5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости такого режима терапии дозу повышают более плавно или через большие интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения определяются клинической эффективностью и переносимостью терапии. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей 100 мг/сут и зависит от клинической эффективности (у детей 6-16 лет она составляет около 2 мг/кг/сут).

В составе комбинированной терапии

Взрослые

При назначении в составе комбинированной терапии с другими противосудорожными лекарственными средствами у взрослых начальная доза – 25-50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 нед. Далее дозу увеличивают на 25-50 мг каждую неделю до достижения эффективной дозы. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут, средняя суточная доза - 200-400 мг, кратность приема - 2 раза в сутки. Дозы более 1600 мг в сутки не изучены. Критерием подбора дозы служит клинический эффект и переносимость, у некоторых больных данный эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сутки.

Рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов, не страдающих заболеваниями почек.

Дети

При назначении в составе комбинированной противосудорожной терапии у детей старше 3 лет рекомендуемая суммарная суточная доза - 5-9 мг/кг за 2 приема. Подбор дозы начинают с 25 мг/сут (из расчета 1-3 мг/кг/сут) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в течение 1-2 недель и принимать в 2 приема. Критерием правильного подбора дозы служит стабильный клинический эффект и хорошая переносимость. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы по 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/cут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг/сут. При применении суточной дозы более 100 мг/сут дополнительного эффекта в качестве профилактики мигрени не наблюдается.

Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы препарата Топирамат.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе. Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза препарата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат Топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Отмена препарата

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков, снижая дозу на 50-100 мг с интервалом в 1 нед при лечении эпилепсии и на 25-50 мг при применении Топирамата для профилактики мигрени. У детей отмена в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль за состоянием пациента. Основным путем выведения топирамата и его метаболитов в неизмененном виде является экскреция почками. Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. У пациентов с умеренно или сильно выраженными нарушениями функции почек для достижения равновесных концентраций в плазме крови может понадобиться 10-15 дней по сравнению с 4-8 днями у больных с нормальной функцией почек.

Как и при применении других ПЭП, схема подбора дозы препарата Топирамат должна ориентироваться на терапевтическую эффективность (то есть степень снижения частоты приступов, отсутствие побочных эффектов) и должна учитывать то, что у пациентов с нарушениями функции почек для установления равновесной концентрации топирамата в плазме крови для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

• повышенная чувствительность к флутиказона фуроату и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться.

• гиперчувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата;
• детский возраст до 6 лет при монотерапии, до 3 лет в составе комбинированной терапии эпилепсии;
• детский возраст до 18 лет при применении для профилактики мигрени;
• профилактика мигрени у беременных женщин или женщин детородного возраста не использующих эффективную контрацепцию.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперкальциурия, нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе или в семейном анамнезе).

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение. У взрослых и подростков случаи носового кровотечения отмечались чаще при длительном применении (более 6 недель), чем при коротком курсе (до 6 недель). Исследованиях у детей при продолжительности терапии до 12 недель количество случаев носовых кровотечений было сходным в группе флутиказона фуроата и плацебо. Часто - изъязвления слизистой оболочки полости носа.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - задержка роста у детей.

Результаты исследования, проводимого в течение года у детей препубертатного возраста, которые получали флутиказона фуроат в дозе 110 мкг 1 раз/сут, не позволяют определить статистическую частоту проявления данного нежелательного явления, поскольку невозможно вычислить влияние препарата на показатели окончательного роста у детей, принимавших участие в исследовании.

Задержка роста скелета у детей относится к системным нежелательным явлениям, характерным для ГКС при длительном пероральном или парентеральном введении.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при пострегистрационном наблюдении

Со стороны иммунной системы редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, отек Квинке, сыпь, крапивницу.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - риналгия, дискомфорт в носу (включая жжение, раздражение в носу и болезненность), сухость в носу; очень редко - перфорация носовой перегородки.

Со стороны органа зрения: частот неизвестна - преходящие нарушения зрения. Возможно появление системных побочных эффектов, характерных для ГКС.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто - не менее 10%; часто - не менее 1%, но менее 10%; нечасто - не менее 0.1% , но менее 1%; редко - не менее 0.01%, но менее 0.1%; очень редко - не менее 0.01%, включая единичные сообщения.

Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо, отмечавшиеся, по крайней мере, в 1 двойном слепом контролируемом исследовании): анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети

Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований в ≥2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, нарушение обучения.

Таблица №1. Нежелательные реакции топирамата

* Выявлены по результатам спонтанных сообщений в пострегистрационном периоде. Частота рассчитана по данным клинических исследований.

Флутиказона фуроат - синтетический трифторированный ГКС с высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, обладает выраженным противовоспалительным действием.

Топирамат является противоэпилептическим средством, относится к классу сульфат-замещенных моносахаридов. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в т.ч. ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинат/АМПК (а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы (II-IV). По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное действие топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Всасывание

Флутиказона фуроат не полностью абсорбируется, подвергаясь первичному метаболизму в печени и кишечнике, что приводит к незначительному системному воздействию. Интраназальное введение в дозе 110 мкг 1 раз/сут обычно не приводит к достижению определяемых концентраций в плазме (<10 пг/мл). Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при интраназальном введении в дозе 880 мкг 3 раза/сут (суточная доза 2640 мкг) составляет 0.5%.

Распределение

Флутиказона фуроат связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. При достижении равновесной концентрации V_d флутиказона фуроата составляет, в среднем, 608 л.

Метаболизм

Флутиказона фуроат быстро выводится из системного кровотока (общий плазменный клиренс 58.7 л/ч), в основном, посредством метаболизма в печени с образованием неактивного 17β-карбоксильного метаболита (GW694301X) с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Главный путь метаболизма - гидролиз S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболита 17β-карбоксильной кислоты. Исследования in vivo показали, что расщепления флутиказона фуроата до флутиказона не происходит.

Выведение

При пероральном приеме и в/в введении выведение флутиказона фуроата и его метаболитов осуществляется преимущественно через кишечник посредством экскреции с желчью. При в/в введении T_1/2 составляет 15.1 ч. Около 1% и 2% выводится почками при пероральном приеме и в/в введении соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические данные представлены только для небольшого числа пациентов пожилого возраста (n=23/872; 2.6%). Нет данных, подтверждающих, что концентрации флутиказона фуроата, поддающиеся количественному определению, у пациентов пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов.

Дети. При интраназальном применении в дозе 110 мкг 1 раз/сут флутиказона фуроат обычно не обнаруживается в концентрациях, поддающихся количественному определению (<10 пг/мл). Концентрации, определяемые количественно, зарегистрированы менее чем у 16% детей при интраназальном применении в дозе 110 мкг 1 раз/сут и менее чем у 7% детей, при интраназальном применении в дозе 55 мкг 1 раз/сут. Нет данных, свидетельствующих о том, что у детей младше 6 лет чаще наблюдается повышение концентрации флутиказона фуроата.

Пациенты с нарушением функции почек. Флутиказона фуроат не определялся в моче у здоровых добровольцев при интраназальном приеме. Менее чем 1% метаболитов выводится почками, таким образом, не ожидается, что нарушения функции почек могут повлиять на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании у пациентов с умеренным нарушением функции печени, при ингаляционном применении флутиказона фуроата в дозе 400 мкг однократно было показано повышение C_max на 42% и увеличение AUC_0-∞ на 172%, по сравнению со здоровыми добровольцами. Исходя из результатов исследования, не ожидается, что средняя предполагаемая экспозиция флутиказона фуроата в дозе 110 мкг при интраназальном применении у этой группы пациентов не будет приводить к супрессии кортизола. Следовательно, не ожидается, что умеренные нарушения функции печени вероятно не будут приводить к клинически значимым эффектам при назначении стандартной дозы для взрослых.

Таким образом, коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Другие фармакокинетические параметры

Концентрации флутиказона фуроата обычно не определяются (<10 пг/мл) при интраназальном введении в дозе 110 мкг 1 раз/сут. Определяемые концентрации наблюдались только менее чем у 31% пациентов в возрасте 12 лет и старше и менее чем у 16% пациентов младше 12 лет при назначении в дозе 110 мкг 1 раз/сут интраназально. Зависимости от пола, возраста (включая детский возраст), расы не было отмечено в случаях, когда концентрации были выше или ниже порога определения.

После приема внутрь топирамат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет около 81%. После приема внутрь 400 мг топирамата C_max 1.5 мкг/мл достигается в течение 2 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. Величина С_max после многократного приема внутрь 100 мг топирамата дважды в день в среднем составила 6.76 мкг/мл.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

Связь с белками плазмы крови для топирамата составляет 13-17% в диапазоне концентраций в плазме крови 0.5-250.0 мкг/мл. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55–0.8 л/кг.

Величина V_d зависит от пола: у женщин - примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

C_ss^max при приеме топирамата у пациентов с нормальной функцией почек достигается через 4-8 дней. Проникает в грудное молоко и через плацентарный барьер.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Метаболизируется путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронирования. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами (ПЭП), которые являются индукторами микросомальных ферментов, метаболизм топирамата повышался до 50%. Из плазмы крови, мочи и кала были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. При одновременном приеме индукторов изоферментов цитохрома Р450 уровень метаболизма топирамата составляет до 50%.

Основным путем выведения неизмененного топирамата (около 70%) и его метаболитов являются почки. После приема внутрь плазменный клиренс топирамата составлял 20–30 мл/мин. После многократного приема внутрь 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения (Т_1/2) топирамата из плазмы крови в среднем составляет 21 час. Удаляется из плазмы с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях. Почечный и плазменный клиренс топирамата при легкой степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) более 70 мл/мин) не изменен. При средней степени почечной недостаточности (КК 30-69 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 42%, а при тяжелой степени почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижен на 54% и более.

При умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности плазменный клиренс топирамата снижен на 20-30%.

У пожилых пациентов без почечной и печеночной недостаточности клиренс топирамата не изменен.

Фармакокинетика топирамата у детей, как и у взрослых, носит линейный характер с независящим от дозы клиренсом; равновесная концентрация топирамата в плазме крови возрастает пропорционально увеличению дозы. У детей клиренс топирамата повышен, а Т_1/2 сокращен, поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрация топирамата в плазме крови у детей будет ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови и увеличивают степень его метаболизма.

Данных о применении флутиказона фуроата при беременности и в период грудного вскармливания недостаточно.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека.

Беременность

Нет данных о применении флутиказона фуроата у беременных женщин. Как было показано в исследованиях на животных, ГКС вызывали пороки развития, включая расщелины неба и задержку внутриутробного развития.

Маловероятно, что эти данные релевантны для людей, получающих ГКС интраназально в рекомендуемых терапевтических дозах.

Флутиказона фуроат можно применять при беременности только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Экскреция флутиказона фуроата с грудным молоком не изучалась. Флутиказона фуроат может применяться у кормящих женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Имеются данные, свидетельствующие о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками развития (например, черепно-лицевые дефекты ("заячья губа"/"волчья пасть"), гипоспадия, дефицит массы тела плода и новорожденного). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его одновременном применении с другими противоэпилептическими препаратами(ПЭП). Данные учета беременностей и результаты исследований монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с дефицитом массы тела (менее 2500 г). Связь этих случаев с приемом топирамата не установлена. Данные других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении с другими противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии.

Применение топирамата при беременности противопоказано. На время лечения препаратом необходимо применение эффективных методов контрацепции.

Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком, поэтому во время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам, обладающим детородным потенциалом, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и рассмотреть альтернативные виды лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, врачу следует ее предупредить о потенциальном риске для плода.

Недостаточно данных для рекомендации применения флутиказона фуроата интраназально для лечения сезонного и круглогодичного аллергических ринитов у детей в возрасте младше 2 лет.

Препарат Авамис предназначен только для интраназального применения.

Флутиказона фуроат подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться. Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Основываясь на данных применения другого ГКС, который метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 системы цитохрома Р450, с ритонавиром, совместное применение ритонавира с флутиказона фуроатом не рекомендуется из-за возможного риска повышения системной экспозиции флутиказона фуроата.

Системные эффекты, характерные для ГКС (такие как синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, катаракта, глаукома), а также ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушение сна, беспокойство, депрессию или агрессию (особенно у детей), могут наблюдаться при применении интраназальных ГКС. Вероятность возникновения таких эффектов гораздо ниже, чем при применении пероральных форм ГКС и сочетании пероральных и интраназальных ГКС. Эффекты могут различаться у отдельных пациентов, а также для различных ГКС. Если есть какие-либо основания предполагать возможные нарушения функции надпочечников, необходимо соблюдать осторожность при переходе пациентов от системной терапии стероидами к флутиказона фуроату.

У детей, получавших 110 мкг флутиказона фуроата ежедневно в течение одного года, наблюдалось снижение скорости роста. Однако результаты данного исследования не позволяют определить статистическую частоту проявления данного нежелательного явления, поскольку не представляется возможным вычислить влияние препарата на показатели окончательного роста у детей. В качестве поддерживающей дозы у детей должна использоваться наименьшая доза, обеспечивающая адекватный контроль симптомов заболевания.

Рекомендуется регулярно контролировать рост детей, получающих длительную терапию ГКС интраназально. Если рост замедляется, терапия по возможности должна быть пересмотрена с целью уменьшения интраназальной дозы ГКС до самой низкой дозы, при которой поддерживается эффективный контроль симптомов. Кроме того, следует уделить внимание вопросу о направлении пациента к педиатру.

Как и при использовании других интраназальных ГКС, врачи должны проявлять бдительность в отношении возможных системных эффектов ГКС, в т.ч. изменений со стороны органа зрения. Поэтому тщательный мониторинг является оправданным у пациентов с ухудшением зрения или с повышенным внутриглазным давлением, глаукомой и/или катарактой в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Основываясь на фармакологических свойствах флутиказона фуроата и других ГКС для местного применения, влияние на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами не предполагается.

Противоэпилептические препараты, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Если по медицинским показаниям нужна быстрая отмена топирамата, то необходимо осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации топирамата в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время (от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек). Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а так же побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения/депрессия и суицидальные попытки.

При применении препарата Топирамат наблюдается повышение частоты возникновения расстройств настроения (в том числе повышение агрессивности), психотических реакций и депрессии.

Во время клинических исследований у пациентов с эпилепсией при применении топирамата чаще, чем в группе плацебо, наблюдались случаи, связанные с повышением суицидальной активности (суицидальные мысли, суицидальные попытки и завершенный суицид): частота составила 0.5% у пациентов получавших топирамат (46 из 8652 пациентов) и 0.2% у пациентов получавших плацебо. Механизм возникновения этого риска неизвестен. При применении топирамата следует проводить обследование пациентов на наличие суицидальных мыслей и суицидального поведения. При обнаружении суицидальной активности у пациентов необходимо рассмотреть возможность проведения соответствующего лечения. Пациентов, их родственников, персонал по уходу за пациентом следует проинформировать о необходимости обратиться к врачу при выявлении признаков суицидальной направленности и суицидального поведения.

Пациенты с любыми личностными расстройствами нуждаются в особом контроле, особенно в начале лечения топираматом.

Нефролитиаз

У больных с предрасположенностью к нефролитиазу повышается риск образования камней в почках, для предотвращения которого необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топирамат пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушенной функцией печени топирамат следует принимать осторожно из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом исследовании выявляют миопию, уплощение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение глаз) и повышенное внутриглазное давление, а также может быть мидриаз. Описанный синдром может быть связан с супрацилиарным выпотом, который вызывает сдвиг хрусталика и радужной оболочки и развитие вторичной закрытоугольной глаукомы. Как правило, симптомы возникают после месяца первичной терапии. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которую редко выявляли у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, связанная с применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Лечение предусматривает отмену препарата Топирамат, если врач посчитает это целесообразным, и принятие соответствующих мер для снижения внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз. Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатовв плазме крови происходит в начале приема топирамата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения препаратом Топирамат. Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови обычно слабое или умеренное (средняя концентрация в плазме крови 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и у детей в дозе около 6 мг/кг/сут). Снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме крови менее 10 ммоль/л отмечалось в редких случаях. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, повышенное образование кетоновых тел в организме, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический метаболический ацидоз повышает риск развития нефролитиаза. У детей хронический метаболический ацидоз может стать причиной остеомаляции и приводить к замедлению темпа роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения костной системы у детей систематически не изучались у детей и взрослых.

При лечении топираматом следует проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата.

Усиленное питание

Если пациент теряет вес при приеме топирамата, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза или ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В связи с чем, очень важно адекватное потребление жидкости, способное снизить риск побочных эффектов, в том числе нефролитиаза.

Лабораторные показатели

У 0.4% пациентов, принимавших топирамат, наблюдалась гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу пациентам при управлении ими транспортных средств и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работы с механизмами.

Флутиказона фуроат быстро выводится, подвергаясь первичному метаболизму в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия флутиказона фуроата и высокоактивного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола наблюдалось больше случаев определения плазменной концентрации флутиказона фуроата, значения которой были выше пороговых, в группе пациентов, получавших кетоконазол (6 из 20 пациентов), по сравнению с плацебо (1 из 20 пациентов). Это небольшое увеличение не приводит к статистически значимому различию содержания кортизола в плазме в течение 24 ч между двумя группами.

На основании теоретических данных не предполагается какое-либо лекарственное взаимодействие флутиказона фуроата применяемого интраназально, согласно инструкции по применению, с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому клинические исследования для изучения взаимодействия флутиказона фуроата и других лекарственных средств не проводились.

Влияние топирамата на концентрации других nротивоэпилеnтических nреnаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их устойчивых концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома P450 (CYP2Cmeph). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза топирамата 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дозы топирамата.

Результаты взаимодействия с противоэпилептическими препаратами представлены в таблице №2.

Таблица №2. Взаимодействие топирамата и других ПЭП

↔ - изменение концентрации в плазме крови менее 10%;

↑- повышение концентрации у отдельных пациентов;

↓- снижение концентрации в плазме крови;

НИ - не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании с использованием однократной дозы дигоксина площадь под кривой концентрация/время (AUC) дигоксина в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна. При назначении или отмене топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке.

Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется совместное применение топирамата с лекарственными средствами, угнетающими функции ЦНС, а также с алкоголем.

Зверобой продырявленный: при совместном приеме топирамата и препаратов зверобоя продырявленного концентрация топирамата в плазме крови может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может снижаться. Клинические исследования взаимодействия препарата Топирамат и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводились.

Пероральные контрацептивы: в исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50-800 мr в день не оказывал существенного линия на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг в день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200-800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать лечащему врачу о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Литий: у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон: исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и больным маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сутки, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидонa/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид: лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать корректировки дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

При одновременном применении топирамата и метформина отмечалось увеличение C_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижался. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов получающих метформин следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае совместного назначения Топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция - 4-транс-гидроксиглибенкламида и 3-цис-гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении пациентам одновременно глибенкламида и топирамата необходимо принимать во внимание возможное фармакокинетическое взаимодействие и тщательно контролировать состояние больных для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: следует избегать одновременного использования топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, из-за повышения риска образования камней в почках.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице №3.

Таблица №3. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП).

^а - выражена в % от значений C_max в плазме крови и AUC при монотерапии;

↔ - отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных);

^b - при многократном приеме внутрь флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния;

НИ - не исследовалось.

Симптомы: в исследовании биодоступности препарата интраназально применялись дозы в 24 раза выше рекомендованной дозы для взрослых в течение более 3 дней, при этом нежелательных системных реакций не наблюдалось.

Лечение: маловероятно, что острая передозировка потребует другого лечения, кроме медицинского наблюдения.

Признаки и симптомы передозировки: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, головокружение, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия, метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Известен случай при передозировке топираматом в дозе до 110 г, что привело к коме в течение 20-24 часов, и в дальнейшем через 3-4 дня полное восстановление.

Лечение: специфического антидота нет, при необходимости проводится симптоматическая терапия. Необходимо сразу же вызывать рвоту и промыть желудок, увеличить потребление воды. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Гемодиализ – наиболее эффективный способ удаления топирамата из организма. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.