Авамис и Депакин Хроно

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет и старше)

• лечение назальных и глазных симптомов сезонного аллергического ринита;
• лечение назальных симптомов круглогодичного аллергического ринита.

Дети (в возрасте от 2 до 11 лет)

• лечение назальных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

Взрослые

• в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
  • лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
  • синдром Леннокса-Гасто;
  • лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).
• лечение и профилактика биполярных аффективных расстройств.

Дети старше 6 лет

• в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами:
  • лечение генерализованных эпилептических приступов (клонические, тонические, тонико-клонические, абсансы, миоклонические, атонические);
  • синдром Леннокса-Гасто;
  • лечение парциальных эпилептических приступов (парциальные приступы с вторичной генерализацией или без нее).

Препарат Авамис предназначен только для интраназального применения.

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо придерживаться регулярной схемы применения. Начало действия может наблюдаться в течение 8 ч после первого введения. Для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько дней. Следует тщательно разъяснить пациенту причину отсутствия немедленного эффекта.

Лечение назальных и глазных симптомов сезонного аллергического ринита, назальных симптомов круглогодичного аллергического ринита у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет и старше)

Рекомендованная начальная доза - по 2 распыления (27.5 мкг флутиказона фуроата в одном распылении) в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут).

При достижении адекватного контроля симптомов снижение дозы до 1 распыления в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут) может быть эффективным для поддерживающего лечения.

Лечение назальных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте от 2 до 11 лет

Рекомендованная начальная доза - по 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).

При отсутствии желаемого эффекта при дозе 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут возможно повышение дозы до 55 мкг (2 распыления) в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут). При достижении адекватного контроля симптомов рекомендуется снизить дозу до 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).

Нет данных, позволяющих рекомендовать применение флутиказона фуроата интраназально в качестве лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте младше 2 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Правила использования и обращения с препаратом

Индикаторное окно в пластиковой упаковке позволяет контролировать уровень препарата во флаконе. Во флаконах на 30 или 60 доз уровень препарата будет виден сразу, а во флаконах на 120 доз начальный уровень препарата находится выше верхней границы смотрового окна. Назальный спрей выпускается во флаконах оранжевого стекла, которые находятся в пластиковых футлярах. Чтобы проверить уровень препарата во флаконе, необходимо посмотреть его на свет. Уровень будет виден в смотровое окно.

Подготовку к применению следует проводить при использовании спрея в первый раз, а также, если флакон был оставлен открытым. Правильная подготовка к применению обеспечит впрыскивание необходимой дозы препарата.

1. Не снимая колпачка, хорошо потрясти флакон в течение 10 сек. Препарат представляет собой довольно густую суспензию и становится более жидким при встряхивании. Распыление возможно только после встряхивания.
2. Снять колпачок, плавно потянув его большим и указательным пальцами.
3. Держать флакон вертикально и направить наконечник от себя.
4. С силой нажать на кнопку, произвести несколько нажатий (минимум 6), пока из наконечника не появится небольшое облачко (если не удается нажать на кнопку одним большим пальцем, то следует нажимать на нее большими пальцами обеих рук).
5. Спрей готов к применению.

Применение назального спрея

1. Тщательно встряхнуть флакон.
2. Снять колпачок.
3. Прочистить нос и наклонить голову немного вперед.
4. Ввести наконечник в одну ноздрю, продолжая держать флакон вертикально.
5. Направить наконечник распылителя на внешнюю стенку носа, не на носовую перегородку. Это обеспечит правильное впрыскивание препарата.
6. Начать делать вдох через нос и произвести однократное нажатие пальцами для распыления препарата.
7. Вынуть распылитель из ноздри и выдохнуть через рот.
8. Если необходимо произвести по два впрыскивания в каждую ноздрю (по назначению врача), следует повторить пункты 4-6.
9. Повторить процедуру для другой ноздри.
10. Закрыть флакон колпачком.
11. Следует избегать попадания спрея в глаза. При попадании препарата в глаза, тщательно промыть их водой.

Уход за распылителем

После каждого применения:

1. Промокнуть наконечник и внутреннюю поверхность колпачка сухой чистой салфеткой. Избегать попадания воды.
2. Не пытаться прочистить отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.
3. Следует всегда закрывать флакон и хранить его закрытым. Колпачок защищает распылитель от пыли и засорения, герметизирует флакон, предотвращает случайное нажатие на кнопку.

В случае если распылитель не работает:

1. Проверить уровень оставшегося препарата во флаконе через смотровое окно. Если осталось совсем небольшое количество жидкости, ее может быть недостаточно для работы распылителя.
2. Проверить флакон на наличие повреждений.
3. Проверить, не засорилось ли отверстие наконечника. Не пытаться прочистить отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.
4. Попытаться привести устройство в действие, повторив процедуру подготовки назального спрея к применению.

Депакин хроно предназначен только для взрослых и детей старше 6 лет с массой тела более 17 кг. Данная лекарственная форма противопоказана детям в возрасте до 6 лет (риск попадания таблетки в дыхательные пути при глотании).

Депакин хроно представляет собой лекарственную форму пролонгированного высвобождения действующего вещества, это позволяет избежать резких подъемов концентрации вальпроевой кислоты в крови после приема препарата и более длительно поддерживает постоянную концентрацию вальпроевой кислоты в крови в течение суток.

Таблетки пролонгированного действия Депакин хроно 300 мг или 500 мг можно делить для облегчения приема индивидуально подобранной дозы.

Таблетки принимают целиком, не раздавливая и не разжевывая их.

Эпилепсия

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Для предотвращения развития приступов эпилепсии препарат следует применять в минимальной эффективной дозе.

Суточную дозу устанавливают в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Рекомендуется ступенчатое (постепенное) увеличение дозы до достижения минимальной эффективной дозы.

Не было установлено четкой связи между суточной дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Поэтому оптимальную дозу следует устанавливать в основном по клиническому ответу. Определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови может послужить дополнением к клиническому наблюдению, если эпилепсия не поддается контролю или имеется подозрение на развитие побочных эффектов. Диапазон терапевтической концентрации в крови обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

При монотерапии начальная доза обычно составляет 5-10 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела, затем эту дозу постепенно повышают каждые 4-7 дней из расчета 5 мг вальпроевой кислоты на кг массы тела до дозы, необходимой для достижения контроля над приступами эпилепсии.

Средние суточные дозы (при длительном применении):

• детский возраст от 6 до 14 лет (масса тела 20-40 кг) - 30 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (600-1200 мг);
• детский возраст от 14 до 18 лет (масса тела 40-60 кг) - 25 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1000-1500 мг);
• взрослые и пациенты пожилого возраста (масса тела от 60 кг и выше) - в среднем 20 мг вальпроевой кислоты/кг массы тела (1200-2100 мг).

Хотя суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента, следует принимать во внимание широкий спектр индивидуальной чувствительности к вальпроату.

Если эпилепсия не поддается контролю при таких дозах, их можно увеличить под контролем состояния пациента и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

В некоторых случаях полный терапевтический эффект вальпроевой кислоты появляется не сразу, а развивается в течение 4-6 недель. Поэтому не следует увеличивать суточную дозу выше рекомендуемой средней суточной дозы раньше этого срока.

Суточная доза может быть разделена на 1-2 приема, предпочтительно во время еды.

Применение в один прием возможно при хорошо контролируемой эпилепсии.

Большинство пациентов, которые уже принимают Депакин в лекарственной форме непролонгированного действия, могут быть переведены на Депакин хроно сразу же или в течение нескольких дней, при этом пациенты должны продолжать принимать подобранную ранее суточную дозу.

Для пациентов, принимавших ранее другие противоэпилептические средства, перевод на прием препарата Депакин хроно следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы препарата примерно в течение 2 недель. При этом следует сразу уменьшить дозу другого противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, особенно если это фенобарбитал. Отмену противоэпилептического препарата, который пациент принимал ранее, следует проводить постепенно.

Т.к. другие противоэпилептические препараты могут обратимо индуцировать микросомальные ферменты печени, следует в течение 4-6 недель после приема последней дозы этих противоэпилептических препаратов мониторировать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и при необходимости (по мере уменьшения индуцирующего метаболизм эффекта этих препаратов) снижать суточную дозу вальпроевой кислоты.

При необходимости комбинации вальпроевой кислоты с другими противоэпилептическими средствами их следует добавлять к лечению постепенно.

Маниакальные эпизоды при биполярных расстройствах

Взрослые

Суточную дозу врач подбирает индивидуально.

Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 750 мг. Кроме этого, в клинических исследованиях также показан приемлемый профиль безопасности для начальной дозы 20 мг вальпроата натрия на кг массы тела.

Депакин хроно можно принимать 1 или 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать как можно быстрее до достижения минимальной эффективной терапевтической дозы, которая вызывает желаемый клинический эффект.

Среднее значение суточной дозы находится в диапазоне 1000-2000 мг вальпроата натрия.

Пациенты, получающие суточную дозу более 45 мг/кг/сут, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

При продолжении лечения маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах препарат применяют в индивидуально подобранной минимальной эффективной дозе.

Особые группы пациентов

Дети старше 6 лет и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины: лечение препаратом Депакин хроно следует начинать под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии и биполярных расстройств. Лечение следует начинать только в том случае, если другие виды лечения неэффективны или не переносятся, а при регулярном пересмотре лечения следует тщательно повторно оценивать соотношение пользы и риска. Препарат следует назначать при соблюдении Программы предотвращения беременности. Предпочтительным является применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, в монотерапии и в наименьших эффективных дозах и, если возможно, в лекарственных формах с пролонгированным высвобождением. Во время беременности в случае отсутствия альтернативных методов лечения при эпилепсии суточная доза препарата должна делиться, как минимум, на 2 разовые дозы.

Хотя у пациентов пожилого возраста имеются изменения фармакокинетики вальпроевой кислоты, они имеют ограниченное клиническое значение, и дозу вальпроевой кислоты у пациентов пожилого возраста следует подбирать в соответствии с достижением обеспечения контроля над приступами эпилепсии.

У пациентов с почечной недостаточностью и/или гипопротеинемией следует учитывать возможность увеличения концентрации свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты в сыворотке крови, и при необходимости уменьшать дозу вальпроевой кислоты, ориентируясь при подборе дозы, главным образом на клиническую картину, а не на общее содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (свободной фракции и фракции, связанной с белками плазмы крови), чтобы избежать возможных ошибок в подборе дозы.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов.

• повышенная чувствительность к флутиказона фуроату и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться.

• повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из вспомогательных компонентов препарата;
• острый и хронический гепатит;
• тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;
• тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелые нарушения функции поджелудочной железы;
• печеночная порфирия;
• установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например, синдром Альперса-Хуттенлохера, и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы;
• пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла (цикла мочевины);
• одновременное применение с мефлохином;
• одновременное применение с препаратами зверобоя продырявленного;
• период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения;
• период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
• женщины с сохраненным детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности;
• детский возраст до 6 лет.

С осторожностью:

• заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе;
• врожденные ферментопатии;
• угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия);
• почечная недостаточность (требуется коррекция доз);
• гипопротеинемия;
• одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени);
• одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков);
• одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов);
• одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавира, ритонавира), колестирамина (в связи с фармакокинетическим взаимодействием на уровне метаболизма или связывания с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих лекарственных средств и/или вальпроевой кислоты);
• одновременный прием карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты);
• одновременный прием топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии);
• у пациентов с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты);
• одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение. У взрослых и подростков случаи носового кровотечения отмечались чаще при длительном применении (более 6 недель), чем при коротком курсе (до 6 недель). Исследованиях у детей при продолжительности терапии до 12 недель количество случаев носовых кровотечений было сходным в группе флутиказона фуроата и плацебо. Часто - изъязвления слизистой оболочки полости носа.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - задержка роста у детей.

Результаты исследования, проводимого в течение года у детей препубертатного возраста, которые получали флутиказона фуроат в дозе 110 мкг 1 раз/сут, не позволяют определить статистическую частоту проявления данного нежелательного явления, поскольку невозможно вычислить влияние препарата на показатели окончательного роста у детей, принимавших участие в исследовании.

Задержка роста скелета у детей относится к системным нежелательным явлениям, характерным для ГКС при длительном пероральном или парентеральном введении.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при пострегистрационном наблюдении

Со стороны иммунной системы редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, отек Квинке, сыпь, крапивницу.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - риналгия, дискомфорт в носу (включая жжение, раздражение в носу и болезненность), сухость в носу; очень редко - перфорация носовой перегородки.

Со стороны органа зрения: частот неизвестна - преходящие нарушения зрения. Возможно появление системных побочных эффектов, характерных для ГКС.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: тератогенный риск.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - панцитопения, лейкопения, нейтропения (лейкопения и панцитопения могут быть как с депрессией костномозгового кроветворения, так и без нее; после отмены препарата картина крови возвращается к норме); редко - нарушения костномозгового кроветворения, включая изолированную аплазию/гипоплазию эритроцитов, агранулоцитоз, макроцитарную анемию, макроцитоз.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - кровотечения и кровоизлияния; редко - снижение содержания факторов свертывания крови (как минимум одного), отклонение от нормы показателей свертываемости крови (таких как увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ, увеличение тромбинового времени, увеличение MHO). Появление спонтанных экхимозов и кровотечений требуют отмены препарата и проведения обследования.

Со стороны нервной системы: очень часто - тремор; часто - экстрапирамидные расстройства, ступор*, сонливость, судороги*, нарушения памяти, головная боль, нистагм, головокружение (может возникать через несколько минут после в/в инъекции и исчезать спонтанно в течение нескольких минут); нечасто - кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм, атаксия, парестезия, увеличение тяжести судорог; редко - обратимая деменция, сочетающаяся с обратимой атрофией головного мозга, когнитивные расстройства; частота неизвестна - седативный эффект.

* Ступор и летаргия иногда приводили к преходящей коме/энцефалопатии и были или изолированными, или сочетались с учащением судорожных приступов на фоне лечения, а также уменьшались при отмене препарата или при уменьшении его дозы. Большая часть подобных случаев была описана на фоне комбинированной терапии, особенно при одновременном применении фенобарбитала или топирамата, или после резкого увеличения дозы вальпроевой кислоты.

Психические нарушения: нечасто - спутанность сознания, галлюцинации, агрессивность**, ажитация**, нарушение внимания**, депрессия (при комбинации вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами); редко - поведенческие расстройства**, психомоторная гиперактивность**, нарушения способности к обучению**, депрессия (при монотерапии вальпроевой кислотой).

** Нежелательные реакции, в основном наблюдавшиеся у пациентов детского возраста.

Со стороны органа слуха: часто - обратимая и необратимая глухота.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна - диплопия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - плевральный выпот.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота, изменения десен (главным образом, гиперплазия десен), стоматит, боли в эпигастрии, диарея (которые часто возникают у некоторых пациентов в начале лечения, но, как правило, исчезают через несколько дней и не требуют прекращения терапии; эти реакции можно уменьшить при приеме препарата во время или после еды); нечасто - панкреатит, иногда с летальным исходом (развитие панкреатита возможно в течение первых 6 месяцев лечения; в случае возникновения острой боли в животе необходимо контролировать активность сывороточной амилазы); частота неизвестна - спазмы в животе, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - поражения печени, что сопровождается отклонением от нормы показателей функционального состояния печения, таких как снижение протромбинового индекса, особенно в сочетании со значительным снижением содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличением концентрации билирубина и повышением активности печеночных трансаминаз в крови; печеночная недостаточность, в исключительных случаях с летальным исходом. Необходим контроль пациентов на предмет возможных нарушений функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - непроизвольное мочеиспускание; нечасто - почечная недостаточность; редко - энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони (комплекс биохимических и клинических проявлений поражения почечных канальцев с нарушением канальцевой реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и бикарбоната), механизм развития которого пока неясен.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, например, крапивница; нечасто - ангионевротический отек; редко - синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, преходящая или дозозависимая алопеция (включая андрогенную алопецию на фоне развившихся гиперандрогении, поликистоза яичников, а также алопецию на фоне развившегося гипотиреоза), нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа; нечасто - сыпь, нарушения со стороны волос (такие как нарушение нормальной структуры волос, изменение цвета волос, ненормальный рост волос [исчезновение волнистости и курчавости волос или, наоборот, появление курчавости волос у лиц с изначально прямыми волосами]); редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - уменьшение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз и переломы у пациентов, длительно принимающих вальпроевую кислоту (механизм влияния вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани не установлен); редко - системная красная волчанка, рабдомиолиз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизация, акне, алопеция по мужскому типу и/или повышение концентраций андрогенов в крови); редко - гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ: часто - гипонатриемия, увеличение массы тела (следует тщательно мониторировать увеличение массы тела, т.к. увеличение массы тела является фактором, способствующим развитию синдрома поликистозных яичников); редко - гипераммониемия***, ожирение.

*** Могут возникать случаи изолированной и умеренной гипераммониемии без изменения показателей функции печени и необходимости прекращения лечения. Также сообщалось о возникновении гипераммониемии, сопровождающейся появлением неврологических симптомов, в т.ч. развитие энцефалопатии, рвоты, атаксии), которая требовала прекращения приема вальпроевой кислоты и проведения дополнительного обследования.

Со стороны сосудов: нечасто - васкулит.

Со стороны половой системы: часто - дисменорея; нечасто - аменорея; редко - мужское бесплодие, поликистоз яичников; частота неизвестна - нерегулярные менструации, увеличение молочных желез, галакторея.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные опухоли (включая кисты и полипы): редко - миелодиспластический синдром.

Общие расстройства: нечасто - гипотермия, нетяжелые периферические отеки.

Лабораторные и инструментальные данные: редко - дефицит биотина/недостаточность биотинидазы.

Флутиказона фуроат - синтетический трифторированный ГКС с высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, обладает выраженным противовоспалительным действием.

Противоэпилептический препарат, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Проявляет противоэпилептическую активность при различных типах эпилепсии.

Основной механизм действия, по-видимому, связан с влиянием вальпроевой кислоты на GABA-ергическую систему: повышение содержания GABA (ГАМК) в ЦНС и активирование GABA-ергической передачи.

Всасывание

Флутиказона фуроат не полностью абсорбируется, подвергаясь первичному метаболизму в печени и кишечнике, что приводит к незначительному системному воздействию. Интраназальное введение в дозе 110 мкг 1 раз/сут обычно не приводит к достижению определяемых концентраций в плазме (<10 пг/мл). Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при интраназальном введении в дозе 880 мкг 3 раза/сут (суточная доза 2640 мкг) составляет 0.5%.

Распределение

Флутиказона фуроат связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. При достижении равновесной концентрации V_d флутиказона фуроата составляет, в среднем, 608 л.

Метаболизм

Флутиказона фуроат быстро выводится из системного кровотока (общий плазменный клиренс 58.7 л/ч), в основном, посредством метаболизма в печени с образованием неактивного 17β-карбоксильного метаболита (GW694301X) с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Главный путь метаболизма - гидролиз S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболита 17β-карбоксильной кислоты. Исследования in vivo показали, что расщепления флутиказона фуроата до флутиказона не происходит.

Выведение

При пероральном приеме и в/в введении выведение флутиказона фуроата и его метаболитов осуществляется преимущественно через кишечник посредством экскреции с желчью. При в/в введении T_1/2 составляет 15.1 ч. Около 1% и 2% выводится почками при пероральном приеме и в/в введении соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические данные представлены только для небольшого числа пациентов пожилого возраста (n=23/872; 2.6%). Нет данных, подтверждающих, что концентрации флутиказона фуроата, поддающиеся количественному определению, у пациентов пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов.

Дети. При интраназальном применении в дозе 110 мкг 1 раз/сут флутиказона фуроат обычно не обнаруживается в концентрациях, поддающихся количественному определению (<10 пг/мл). Концентрации, определяемые количественно, зарегистрированы менее чем у 16% детей при интраназальном применении в дозе 110 мкг 1 раз/сут и менее чем у 7% детей, при интраназальном применении в дозе 55 мкг 1 раз/сут. Нет данных, свидетельствующих о том, что у детей младше 6 лет чаще наблюдается повышение концентрации флутиказона фуроата.

Пациенты с нарушением функции почек. Флутиказона фуроат не определялся в моче у здоровых добровольцев при интраназальном приеме. Менее чем 1% метаболитов выводится почками, таким образом, не ожидается, что нарушения функции почек могут повлиять на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании у пациентов с умеренным нарушением функции печени, при ингаляционном применении флутиказона фуроата в дозе 400 мкг однократно было показано повышение C_max на 42% и увеличение AUC_0-∞ на 172%, по сравнению со здоровыми добровольцами. Исходя из результатов исследования, не ожидается, что средняя предполагаемая экспозиция флутиказона фуроата в дозе 110 мкг при интраназальном применении у этой группы пациентов не будет приводить к супрессии кортизола. Следовательно, не ожидается, что умеренные нарушения функции печени вероятно не будут приводить к клинически значимым эффектам при назначении стандартной дозы для взрослых.

Таким образом, коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Другие фармакокинетические параметры

Концентрации флутиказона фуроата обычно не определяются (<10 пг/мл) при интраназальном введении в дозе 110 мкг 1 раз/сут. Определяемые концентрации наблюдались только менее чем у 31% пациентов в возрасте 12 лет и старше и менее чем у 16% пациентов младше 12 лет при назначении в дозе 110 мкг 1 раз/сут интраназально. Зависимости от пола, возраста (включая детский возраст), расы не было отмечено в случаях, когда концентрации были выше или ниже порога определения.

Всасывание

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%. Прием пищи не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

При приеме таблеток Депакин хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут C_min в плазме составляет 44.7±9.8 мкг/мл, а C_max в плазме составляет 81.6±15.8 мкг/мл. T_max в плазме составляет 6.58±2.23 ч. C_ss в плазме достигается в течение 3-4 дней регулярного приема препарата.

Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50-100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высокой концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, особенно дозозависимых, т.к. при концентрации вальпроевой кислоты более 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации более 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.

Форма пролонгированного действия обладает следующими характеристиками:

• отсутствием времени задержки всасывания после приема;
• продленной абсорбцией;
• идентичной биодоступностью;
• меньшим значением С_max (снижение С_max приблизительно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
• более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) высокое (90-95%), дозозависимое и насыщаемое.

V_d зависит от возраста и обычно составляет 0.13-0.23 л/кг массы тела или у людей молодого возраста 0.13-0.19 л/кг массы тела.

Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и в головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в плазме.

Вальпроевая кислота выделяется с грудным молоком. В равновесном состоянии концентрация вальпроевой кислоты в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в плазме.

Метаболизм

Метаболизм вальпроевой кислоты осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега-1-окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.

Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на изоферменты системы цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень, как собственного метаболизма, так и на степень метаболизм других лекарственных средств, таких как эстрогены, прогестагены и непрямые антикоагулянты.

Выведение

Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-оксиления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.

T_1/2 составляет 15-17 ч. Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12.7 мл/мин.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связывание с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8.5-20%.

При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и уменьшаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.

При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T_1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами.

Значения T_1/2 у детей в возрасте старше 2 месяцев близки к таковым у взрослых.

У пациентов с заболеваниями печени T_1/2 вальпроевой кислоты увеличивается.

При передозировке наблюдалось увеличение T_1/2 до 30 ч.

Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).

Согласно литературным данным у некоторых пациентов, принимающих эстрогенсодержащие препараты, наблюдалось увеличение клиренса вальпроевой кислоты приблизительно на 20%, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации. Была отмечена межиндивидуальная вариабельность.

Недостаточно данных для установления достоверной взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамических параметров в связи с выявленным взаимодействием.

Особенности фармакокинетики при беременности

При увеличении V_d вальпроевой кислоты в III триместре беременности, увеличиваются ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме. Кроме этого, при беременности возможно изменение степени связывания вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.

Данных о применении флутиказона фуроата при беременности и в период грудного вскармливания недостаточно.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека.

Беременность

Нет данных о применении флутиказона фуроата у беременных женщин. Как было показано в исследованиях на животных, ГКС вызывали пороки развития, включая расщелины неба и задержку внутриутробного развития.

Маловероятно, что эти данные релевантны для людей, получающих ГКС интраназально в рекомендуемых терапевтических дозах.

Флутиказона фуроат можно применять при беременности только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Экскреция флутиказона фуроата с грудным молоком не изучалась. Флутиказона фуроат может применяться у кормящих женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

• в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения;
• в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
• у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности.

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических приступов во время беременности

Во время беременности развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических приступов, эпилептического статуса с развитием гипоксии могут представлять особый риск, как для матери, так и для плода, в связи с возможностью летального исхода.

Риск, связанный с применением препарата во время беременности

Экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведенные на мышах, крысах и кроликах, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Тератогенность и врожденные пороки развития

Имеющиеся клинические данные продемонстрировали большую частоту формирования малых и тяжелых пороков развития, в частности, врожденных дефектов нервной трубки, черепно-лицевых деформаций, пороков развития конечностей и сердечно-сосудистой системы, гипоспадий, а также множественных пороков развития, затрагивающих разные системы органов, у детей, родившихся у матерей, принимавших во время беременности вальпроевую кислоту, по сравнению с их частотой при приеме во время беременности ряда других противоэпилептических препаратов. Так, риск возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроевой кислотой во время беременности, был приблизительно в 1.5, 2.3, 2.3 и 3.7 раза выше, по сравнению с монотерапией фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом и ламотриджином соответственно.

Данные мета-анализа, включавшего регистровые и когортные исследования, показали, что частота возникновения врожденных пороков развития у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, которые получали во время беременности монотерапию вальпроевой кислотой, составляла 10.73% (95% доверительный интервал 8.16-13.29). Этот риск является большим, чем риск возникновения тяжелых врожденных пороков развития в общей популяции, составлявший 2-3%. Данный риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным.

Нарушения психического и физического развития детей

Показано, что внутриутробное воздействие вальпроевой кислоты может оказать нежелательные эффекты на психическое и физическое развитие детей, подвергшихся такому воздействию. По-видимому, этот риск является дозозависимым, но пороговую дозу, ниже которой не существует такого риска, установить не представляется возможным. Точный гестационный период для риска развития этих эффектов не установлен, и риск не исключен на протяжении всей беременности.

Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, показали, что до 30-40% таких детей имели задержки раннего развития (такие как задержка овладения навыками ходьбы и задержка речевого развития), а также более низкие интеллектуальные способности, плохие речевые навыки (собственная речь и понимание речи) и проблемы с памятью.

Коэффициент умственного развития (индекс IQ), определенный у детей в возрасте 6 лет с анамнезом внутриутробного воздействия вальпроата, был в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию других противоэпилептических препаратов. Хотя нельзя исключить роль других факторов, способных нежелательно повлиять на интеллектуальное развитие детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, очевидно, что у таких детей риск интеллектуальных нарушений может быть независимым от индекса IQ матери.

Данные по долгосрочным исходам являются ограниченными.

Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск развития расстройств аутистического спектра (приблизительно трехкратное увеличение риска), включая детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска).

Ограниченные данные свидетельствуют в пользу того, что у детей, подвергавшихся внутриутробно воздействию вальпроевой кислоты, имеется большая вероятность развития синдрома дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты связаны с неблагоприятным исходом беременности. Однако по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (т.е. риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты при применении в качестве монотерапии).

Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (однако меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенным, препарат Депакин хроно противопоказан в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения; в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Тем не менее, препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вопрос о необходимости применения или возможности прекращения применения препарата должен решаться до начала его применения или пересматриваться в случае, если женщина, принимающая препарат, планирует беременность.

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы переключить пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции. В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить риск, связанный с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Беременные женщины

Применение препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, противопоказано во время беременности, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения, при эпилепсии и противопоказано при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств.

В случае наступления беременности женщине необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом.

Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о риске и пользе применения препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности.

Если, несмотря на известный риск применения во время беременности препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, женщина планирует беременность или у нее диагностирована беременность, следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

• при показании "Биполярное аффективное расстройство" следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;
• при показании "Эпилепсия" вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или отмене лечения решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом все-таки должно быть продолжено во время беременности, рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделенной на несколько приемов. Следует отметить, что при беременности более предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения, по сравнению с другими лекарственными формами;
• по возможности, еще до наступления беременности, дополнительно следует начать прием фолиевой кислоты (в дозе 5 мг/сут), т.к. фолиевая кислота может уменьшать риск формирования пороков развития нервной трубки. Однако имеющиеся в настоящее время данные не подтверждают ее профилактического действия в отношении врожденных пороков развития, формирующихся под воздействием вальпроевой кислоты;
• следует проводить постоянную (в т.ч. в III триместре беременности) специальную пренатальную диагностику, включающую тщательное ультразвуковое исследование, для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорожденных

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии, которая могла приводить к летальному исходу. Данный геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени.

Поэтому у новорожденных, чьи матери получали лечение препаратами вальпроевой кислоты во время беременности, следует обязательно проводить коагуляционные тесты (определять количество тромбоцитов в периферической крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагулограмму).

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в III триместре беременности.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорожденных, чьи матери принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникать синдром отмены (в частности, появление ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог и затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты с грудным молоком низкая, ее концентрация в грудном молоке составляет 1-10% от ее концентрации в сыворотке крови.

Исходя из литературных данных и ограниченного клинического опыта, можно рассмотреть вопрос о возможности грудного вскармливания при приеме препарата, однако при этом следует принимать во внимание профиль побочных эффектов препарата, в особенности вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность

В связи с возможностью развития дисменореи, аменореи, синдрома поликистозных яичников, увеличения концентрации тестостерона в крови возможно снижение фертильности у женщин. У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и нарушать фертильность. Установлено, что эти нарушения фертильности являются обратимыми после прекращения лечения.

Недостаточно данных для рекомендации применения флутиказона фуроата интраназально для лечения сезонного и круглогодичного аллергических ринитов у детей в возрасте младше 2 лет.

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 лет.

Препарат Авамис предназначен только для интраназального применения.

Флутиказона фуроат подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться. Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Основываясь на данных применения другого ГКС, который метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 системы цитохрома Р450, с ритонавиром, совместное применение ритонавира с флутиказона фуроатом не рекомендуется из-за возможного риска повышения системной экспозиции флутиказона фуроата.

Системные эффекты, характерные для ГКС (такие как синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, катаракта, глаукома), а также ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушение сна, беспокойство, депрессию или агрессию (особенно у детей), могут наблюдаться при применении интраназальных ГКС. Вероятность возникновения таких эффектов гораздо ниже, чем при применении пероральных форм ГКС и сочетании пероральных и интраназальных ГКС. Эффекты могут различаться у отдельных пациентов, а также для различных ГКС. Если есть какие-либо основания предполагать возможные нарушения функции надпочечников, необходимо соблюдать осторожность при переходе пациентов от системной терапии стероидами к флутиказона фуроату.

У детей, получавших 110 мкг флутиказона фуроата ежедневно в течение одного года, наблюдалось снижение скорости роста. Однако результаты данного исследования не позволяют определить статистическую частоту проявления данного нежелательного явления, поскольку не представляется возможным вычислить влияние препарата на показатели окончательного роста у детей. В качестве поддерживающей дозы у детей должна использоваться наименьшая доза, обеспечивающая адекватный контроль симптомов заболевания.

Рекомендуется регулярно контролировать рост детей, получающих длительную терапию ГКС интраназально. Если рост замедляется, терапия по возможности должна быть пересмотрена с целью уменьшения интраназальной дозы ГКС до самой низкой дозы, при которой поддерживается эффективный контроль симптомов. Кроме того, следует уделить внимание вопросу о направлении пациента к педиатру.

Как и при использовании других интраназальных ГКС, врачи должны проявлять бдительность в отношении возможных системных эффектов ГКС, в т.ч. изменений со стороны органа зрения. Поэтому тщательный мониторинг является оправданным у пациентов с ухудшением зрения или с повышенным внутриглазным давлением, глаукомой и/или катарактой в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Основываясь на фармакологических свойствах флутиказона фуроата и других ГКС для местного применения, влияние на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами не предполагается.

Перед началом применения препарата и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов из группы риска развития поражения печени, следует проводить исследование функции печени.

Как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, при применении вальпроевой кислоты возможно незначительное повышение активности печеночных трансаминаз, особенно в начале лечения, которое протекает без клинических проявлений и является преходящим. У этих пациентов необходимо проведение более подробного исследования биологических показателей, включая протромбиновый индекс, и может потребоваться коррекция дозы препарата, а при необходимости и повторное клиническое и лабораторное обследование.

Перед началом терапии или перед хирургическим вмешательством, а также при спонтанном возникновении подкожных гематом или кровотечений рекомендуется провести определение времени кровотечения, количества форменных элементов в периферической крови, включая количество тромбоцитов.

Тяжелое поражение печени

Предрасполагающие факторы

Описаны отдельные случаи развития тяжелых поражений печени, иногда с летальным исходом. Клинический опыт показывает, что в группе риска находятся пациенты, принимающие одновременно несколько противоэпилептических препаратов, и пациенты, одновременно принимающие салицилаты (т.к. салицилаты метаболизируются по тому же метаболическому пути, что и вальпроевая кислота).

Подозрение на поражение печени

Для ранней диагностики поражения печени обязательно клиническое наблюдение пациентов. В частности, следует обращать внимание на появление следующих симптомов, которые могут предшествовать возникновению желтухи, особенно у пациентов группы риска:

• неспецифические симптомы, особенно внезапно начавшиеся, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, которые иногда сопровождаются многократной рвотой и болями в животе;
• возобновление судорожных припадков у пациентов с эпилепсией.

Следует предупреждать пациентов или членов их семей (при применении препарата у пациентов детского возраста) о том, что они должны немедленно сообщить о возникновении любого из этих симптомов лечащему врачу. Пациентам следует немедленно провести клиническое обследование и лабораторное исследование показателей функции печени.

Выявление

Определение функциональных проб печени следует проводить перед началом лечения и затем периодически в течение первых 6 месяцев лечения. Среди обычных исследований наиболее информативны исследования, отражающие состояние белково-синтетической функции печени, особенно определение протромбинового индекса. Подтверждение отклонения от нормы протромбинового индекса в сторону его снижения, особенно в сочетании с отклонениями от нормы других лабораторных показателей (значительное снижение содержания фибриногена и факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности печеночных трансаминаз), а также появление других симптомов, указывающих на поражение печени, требует прекращения применения препарата. С целью предосторожности в случае, если пациент принимал одновременно салицилаты, их прием должен быть также прекращен.

Панкреатит

Имеются зарегистрированные редкие случаи тяжелых форм панкреатита у детей и взрослых, развивавшиеся независимо от возраста и продолжительности лечения. Наблюдалось несколько случаев геморрагического панкреатита с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода.

Дети находятся в группе повышенного риска развития панкреатита, с увеличением возраста ребенка этот риск уменьшается. Факторами риска развития панкреатита могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или противосудорожная терапия. Печеночная недостаточность, сочетающаяся с панкреатитом, увеличивает риск летального исхода.

Пациенты, у которых возникают сильные боли в животе, тошнота, рвота и/или анорексия, должны быть немедленно обследованы. В случае подтверждения панкреатита, в частности, при повышенной активности ферментов поджелудочной железы в крови, применение вальпроевой кислоты должно быть прекращено и начато соответствующее лечение.

Суицидальные мысли и попытки

Сообщалось о возникновении суицидальных мыслей или попыток у пациентов, получающих противоэпилептические препараты по некоторым показаниям. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов также показал небольшое увеличение риска суицидальных мыслей и попыток на 0.19% у всех пациентов, принимавших противоэпилептические препараты (в т.ч. увеличение этого риска на 0.24% у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по поводу эпилепсии), по сравнению с их частотой у пациентов, принимавших плацебо. Механизм этого эффекта неизвестен. Поэтому пациентов, получающих препарат Депакин хроно, следует постоянно контролировать на предмет суицидальных мыслей или попыток, а в случае их возникновения необходимо проводить соответствующее лечение. Пациентам и ухаживающим за ними лицам рекомендуется при появлении у пациента суицидальных мыслей или попыток немедленно обратиться к врачу.

Карбапенемы

Одновременное применение карбапенемов не рекомендуется.

Пациенты с установленными митохондриальными заболеваниями или подозрением на них

Вальпроевая кислота может инициировать или утяжелять проявления имеющихся у пациента митохондриальных заболеваний, вызываемых мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG). В частности, у пациентов с врожденными нейрометаболическими синдромами, вызываемыми мутациями гена, кодирующего γ-полимеразу (POLG), например, у пациентов с синдромом Альперса-Хуттенлохера с применением вальпроевой кислоты связана более высокая частота развития острой печеночной недостаточности и связанных с поражением печени летальных исходов. Наличие заболеваний, обусловленных дефектами γ-полимеразы, можно предположить у пациентов с семейным анамнезом или симптомами таких заболеваний, включая энцефалопатию неясного генеза, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус, задержку психического и физического развития, психомоторную регрессию, аксональную сенсомоторную невропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень со зрительной (затылочной) аурой. В соответствии с современной клинической практикой для диагностики таких заболеваний следует провести тестирование на мутации гена γ-полимеразы (POLG).

Парадоксальное увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог

Как и при применении других противоэпилептических препаратов, при приеме вальпроевой кислоты у некоторых пациентов вместо улучшения наблюдалось обратимое увеличение частоты и тяжести судорожных приступов (включая развитие эпилептического статуса) или появление новых видов судорог. В случае усиления судорог пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.

Дети и подростки женского пола, женщины с детородным потенциалом и беременные женщины

Программа предотвращения беременности

Вальпроевая кислота обладает высоким тератогенным эффектом, применение вальпроевой кислоты приводит к высокому риску врожденных пороков развития и нарушения развития ЦНС у плода.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

• в период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения;
• в период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;
• у женщин с детородным потенциалом, если не выполнены все условия Программы предотвращения беременности.

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

• провести индивидуальную оценку обстоятельств назначения препарата в каждом отдельном случае, обсудить возможные методы терапии и убедиться, что пациентка понимает потенциальные риски и необходимость предпринимаемых мер по их минимизации;
• убедиться в том, что пациентка обладает детородным потенциалом;
• убедиться, что пациентка понимает природу и величину рисков применения вальпроевой кислоты во время беременности, в частности, рисков тератогенного воздействия, а также рисков нарушений психического и физического развития ребенка;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проводить тест на беременность перед началом и в процессе лечения;
• разъяснить необходимые методы контрацепции, убедиться, что пациентка использует надежные методы контрацепции непрерывно в ходе лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту;
• убедиться, что пациентка осознает необходимость регулярно обращаться к специалисту в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств (не реже 1 раза в год) для повторного анализа назначенной терапии;
• убедиться, что пациентка осознает необходимость обратиться к лечащему врачу в случае, если она планирует беременность, чтобы своевременно оценить возможность перехода на альтернативную терапию перед прекращением применения контрацепции;
• сообщить о необходимости незамедлительной консультации со своим лечащим врачом при подозрении на беременность;
• убедиться, что пациентка получила все необходимые разъяснения о рисках и необходимых мерах предосторожности.

Указанная выше информация также релевантна в отношении женщин, которые в настоящий момент не имеют сексуальной активности, за исключением случаев, когда лечащий врач убедился в отсутствии детородного потенциала.

Пациенты детского возраста женского пола

При назначении препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, необходимо:

• убедиться, что пациенты детского возраста женского пола/их законные представители понимают необходимость проконсультироваться с лечащим врачом при наступлении менархе;
• убедиться, что пациенты детского возраста женского пола, у которых наступил период менархе, или их законные представители получили подробную информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития ЦНС у плода.

Лечащий врач должен ежегодно проводить повторную оценку назначенной терапии препаратами вальпроевой кислоты и оценивать возможность назначения альтернативной терапии. В случае, если препараты, содержащие вальпроевую кислоту, являются терапией выбора, необходимо убедиться в применении надежных методов контрацепции и соблюдении условий Программы предотвращения беременности. До наступления половой зрелости необходимо постоянно рассматривать возможность переключения пациенток на альтернативные методы лечения.

Тест на беременность

Перед началом лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, необходимо исключить беременность. Терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, не может быть назначена женщинам с детородным потенциалом в отсутствии подтвержденного работником здравоохранения отрицательного результата теста на беременность (анализ крови на беременность), чтобы исключить назначение препарата во время беременности.

Методы контрацепции

Пациенты женского пола с детородным потенциалом, которым была назначена терапия препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, должны соблюдать надежные методы контрацепции непрерывно на протяжении всего периода лечения.

Пациентам женского пола с детородным потенциалом необходимо предоставить развернутую информацию о методах предотвращения беременности. Такие пациенты также могут обратиться за консультацией к лечащему врачу, если они не используют надежный метод контрацепции.

Необходимо использовать, по крайней мере, один надежный метод контрацепции (предпочтительно одновременно с такими методами, как внутриматочная система или имплантат) или два дополняющих друг друга метода контрацепции, включая барьерные методы. При назначении пациентке метода контрацепции необходимо применить индивидуальный подход и обсудить с пациенткой все возможные варианты контрацепции, чтобы убедиться в том, что пациентка придерживается и соблюдает схему приема. В случае аменореи пациентку также необходимо предупредить об использовании эффективных методов контрацепции.

Ежегодный анализ назначенной терапии

Не реже 1 раза в год лечащий врач должен проводить оценку, являются ли препараты, содержащие вальпроевую кислоту, терапией выбора. Необходимо обсудить риски, связанные с терапией, при назначении препарата и в ходе каждого ежегодного анализа назначенной терапии, а также убедиться, что пациент понимает все риски.

Планирование беременности

Если пациентка планирует беременность, специалист в области лечения эпилепсии и биполярных аффективных расстройств должен провести оценку терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии. Необходимо сделать все возможное, чтобы перевести пациентку с терапии препаратами, содержащими вальпроевую кислоту, перед зачатием и до момента прекращения применения контрацепции. В случае отсутствия альтернативной терапии пациентке необходимо разъяснить все риски, связанные с применением препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, для будущего ребенка, чтобы помочь принять информированное решение о планировании семьи.

Действия при наступлении беременности

В случае наступления беременности пациентке необходимо незамедлительно обратиться к своему лечащему врачу, чтобы провести оценку терапии и рассмотреть возможность назначения альтернативной терапии.

Работник здравоохранения должен убедиться, что:

• пациентки понимают все описанные выше риски;
• пациентки получили рекомендации не прекращать терапию вальпроевой кислотой и незамедлительно обратиться к лечащему врачу при планировании беременности.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Вальпроевая кислота не уменьшает терапевтическую эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов.

Почечная недостаточность

Может потребоваться снижение дозы вальпроевой кислоты в связи с повышением концентрации ее свободной фракции в сыворотке крови. В случае невозможности мониторирования плазменных концентраций вальпроевой кислоты, дозу препарата следует корректировать на основании клинического наблюдения за пациентом.

Ферментная недостаточность карбамидного цикла (цикла мочевины)

При подозрении па ферментную недостаточность карбамидного цикла применение вальпроевой кислоты противопоказано. У таких пациентов описано несколько случаев гипераммониемии с развитием ступора или комы. В этих случаях исследования метаболизма следует проводить до начала лечения препаратами вальпроевой кислоты.

У детей с необъяснимыми желудочно-кишечными симптомами (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития или при семейном анамнезе гибели новорожденного или ребенка, до начала лечения препаратами вальпроевой кислоты должны быть проведены исследования метаболизма, в частности определение аммониемии (присутствия аммиака и его соединений в крови) натощак и после приема пищи.

Пациенты с СКВ

Несмотря на то, что в процессе лечения препаратами вальпроевой кислоты нарушения функции иммунной системы встречаются исключительно редко, потенциальную пользу от их применения необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении пациентам с СКВ.

Увеличение массы тела

Пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела в начале лечения и необходимости принятия мер по соблюдению диеты для сведения этого явления к минимуму.

Пациенты с сахарным диабетом

Учитывая возможность неблагоприятного воздействия вальпроевой кислоты на поджелудочную железу, при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует тщательно мониторировать концентрацию глюкозы в крови. При исследовании мочи на наличие кетоновых тел у пациентов с сахарным диабетом возможно получение ложноположительных результатов, т.к. вальпроевая кислота выводится почками частично в виде кетоновых тел.

Пациенты, инфицированные ВИЧ

В исследованиях in vitro установлено, что вальпроевая кислота стимулирует репликацию ВИЧ в определенных экспериментальных условиях. Клиническое значение этого факта неизвестно. Кроме того, не установлено значение данных, полученных в исследованиях in vitro, для пациентов, получающих максимальную супрессивную противоретровирусную терапию. Однако эти данные следует учитывать при интерпретации результатов постоянного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимающих вальпроевую кислоту.

Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II

Пациенты с имеющейся недостаточностью КПТ типа II должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты.

Этанол

Во время лечения вальпроевой кислотой не рекомендуется употребление алкоголя.

Другие особые указания

Инертная матрица препарата (препарата пролонгированного высвобождения) в связи с природой его вспомогательных веществ не абсорбируется в ЖКТ; после высвобождения активных веществ инертная матрица выводится кишечником.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Вождение и управление транспортными средствами противопоказано.

Информация для пациентов

Карта пациента, принимающего препарат, содержащий вальпроевую кислоту

Контрацепция и беременность

Что Вам необходимо знать*?

• Препараты, содержащие вальпроевую кислоту - эффективные лекарственные средства для лечения эпилепсии и биполярного аффективного расстройства.
• Прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, во время беременности может причинить серьезный вред будущему ребенку.
• Всегда используйте эффективный метод контрацепции без перерывов в течение всего курса лечения препаратами, содержащими вальпроевую кислоту.
• Не забывайте посещать Вашего лечащего врача, по крайней мере, 1 раз в год.
• Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению.
• Никогда не прекращайте прием препаратов, содержащих вальпроевую кислоту, до тех пор, пока Ваш лечащий врач не скажет сделать это, поскольку Ваше состояние может ухудшиться.
• Если Вы планируете беременность, не прекращайте прием препарата, содержащего вальпроевую кислоту, самостоятельно и не прерывайте контрацепцию до консультации с Вашим лечащим врачом.
• Если Вы считаете, что беременны, незамедлительно обратитесь к Вашему лечащему врачу.
• Попросите лечащего врача дать Вам подробную информацию о препарате.

* Информация применима ко всем девушкам и женщинам с детородным потенциалом, принимающим препараты, содержащие вальпроевую кислоту. Сохраните эту информацию, чтобы обратиться к ней в случае необходимости.

Флутиказона фуроат быстро выводится, подвергаясь первичному метаболизму в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия флутиказона фуроата и высокоактивного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола наблюдалось больше случаев определения плазменной концентрации флутиказона фуроата, значения которой были выше пороговых, в группе пациентов, получавших кетоконазол (6 из 20 пациентов), по сравнению с плацебо (1 из 20 пациентов). Это небольшое увеличение не приводит к статистически значимому различию содержания кортизола в плазме в течение 24 ч между двумя группами.

На основании теоретических данных не предполагается какое-либо лекарственное взаимодействие флутиказона фуроата применяемого интраназально, согласно инструкции по применению, с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому клинические исследования для изучения взаимодействия флутиказона фуроата и других лекарственных средств не проводились.

Влияние вальпроевой кислоты на другие препараты

Вальпроевая кислота может потенцировать действие других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты, бензодиазепины (при одновременном применении рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и, при необходимости, коррекция доз).

Вальпроевая кислота не влияет на сывороточную концентрацию лития.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию фенобарбитала в плазме (вследствие уменьшения его печеночного метаболизма), в связи с чем возможно развитие седативного действия последнего, особенно у детей. Поэтому рекомендуется тщательное медицинское наблюдение за пациентом в течение первых 15 дней комбинированной терапии с немедленным снижением дозы фенобарбитала в случае развития седативного действия и, при необходимости, определение плазменной концентрации фенобарбитала.

Вальпроевая кислота увеличивает концентрацию примидона в плазме, что приводит к усилению его побочных эффектов (таких как седативное действие); при длительном лечении эти симптомы исчезают. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом, особенно в начале комбинированной терапии с коррекцией дозы примидона при необходимости.

Вальпроевая кислота снижает общую концентрацию фенитоина в плазме. Кроме того, вальпроевая кислота повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможностью развития симптомов передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из связи с белками плазмы крови и замедляет его печеночный метаболизм). Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за пациентом и определение концентрации фенитоина и его свободной фракции в крови.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности карбамазепина, т.к. вальпроевая кислота может потенцировать токсические эффекты карбамазепина. Рекомендуется тщательное клиническое наблюдение за такими пациентами, особенно в начале комбинированной терапии с соответствующей коррекцией дозы карбамазепина при необходимости.

Вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина в печени и увеличивает T_1/2 ламотриджина почти в 2 раза. Это взаимодействие может приводить к повышению токсичности ламотриджина, в частности к развитию тяжелых кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз. Поэтому рекомендуется тщательное клиническое наблюдение и, при необходимости, коррекция (снижение) дозы ламотриджина.

Вальпроевая кислота может повышать плазменные концентрации зидовудина, что приводит к увеличению токсичности зидовудина.

Вальпроевая кислота может снижать средние значения клиренса фелбамата на 16%.

Вальпроевая кислота может уменьшать плазменные концентрации оланзапина.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменной концентрации руфинамида. Это увеличение зависит от концентрации вальпроевой кислоты в крови. Следует соблюдать осторожность, в особенности у детей, т.к. этот эффект более выражен в данной популяции.

Вальпроевая кислота может приводить к увеличению плазменных концентраций пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы пропофола при его одновременном применении с вальпроевой кислотой.

Усиление гипотензивного эффекта нимодипина (для приема внутрь и, по экстраполяции, для парентерального введения) в связи с повышением его плазменной концентрации на 50% (ингибирование метаболизма нимодипина вальпроевой кислотой).

Совместный прием темозоломида с вальпроевой кислотой приводит к слабовыраженному, но статистически значимому, снижению клиренса темозоломида.

Влияние других препаратов на вальпроевую кислоту

Противоэпилептические препараты, способные индуцировать микросомальные ферменты печени (включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты. В случае комбинированной терапии дозу вальпроевой кислоты следует корректировать в зависимости от клинической реакции и концентрации вальпроевой кислоты в крови.

Концентрация метаболитов вальпроевой кислоты в сыворотке крови может быть увеличена в случае ее одновременного применения с фенитоином или фенобарбиталом. Поэтому следует тщательно мониторировать состояние пациентов, получающих данные комбинации, на предмет признаков и симптомов гипераммониемии, т.к. некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут ингибировать ферменты карбамидного цикла (цикла мочевины).

При одновременном применении с азтреонамом имеется риск развития судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение, определение плазменных концентраций вальпроевой кислоты и возможная коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения азтреонамом и после его прекращения.

При сочетании фелбамата и вальпроевой кислоты клиренс вальпроевой кислоты снижается на 22-50% и соответственно увеличивается плазменная концентрация вальпроевой кислоты. Следует контролировать плазменную концентрацию вальпроевой кислоты.

Мефлохин ускоряет метаболизм вальпроевой кислоты и сам способен вызывать судороги, поэтому при их одновременном применении возможно развитие эпилептического припадка.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и препаратов зверобоя продырявленного возможно снижение противосудорожной эффективности вальпроевой кислоты.

В случае одновременного применения вальпроевой кислоты и препаратов, имеющих высокую и сильную связь с белками плазмы крови (ацетилсалициловая кислота), возможно повышение концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты.

При одновременном применении вальпроевой кислоты и непрямых антикоагулянтов (варфарина и других производных кумарина) требуется тщательный контроль протромбинового индекса.

Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови может увеличиваться при одновременном применении циметидина или эритромицина (в результате замедления ее печеночного метаболизма).

Снижение концентраций вальпроевой кислоты в крови при ее одновременном применении с карбапенемами (панипенем, меропенем, имипенем): за 2 дня совместной терапии наблюдалось 60-100% снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, которое иногда сочеталось с возникновением судорог. Следует избегать одновременного применения карбапенемов у пациентов с подобранной дозой вальпроевой кислоты в связи с их способностью быстро и интенсивно снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме. Если нельзя избежать лечения карбапенемами, следует проводить тщательный мониторинг концентраций вальпроевой кислоты в крови.

Рифампицин может снижать концентрации вальпроевой кислоты в крови, что приводит к потере терапевтического действия вальпроевой кислоты. Поэтому может потребоваться увеличение дозы вальпроевой кислоты.

Ингибиторы протеаз, такие как лопинавир, ритонавир, снижают плазменную концентрацию вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Колестирамин может приводить к снижению плазменных концентраций вальпроевой кислоты при одновременном с ней применении.

Препараты, содержащие эстроген, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроевой кислоты, что может привести к уменьшению ее сывороточной концентрации и, как следствие, уменьшению ее эффективности. Необходимо контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови и клиническую эффективность (контроль приступов и контроль настроения) при назначении или отмене эстрогенсодержащих лекарственных препаратов. Вальпроевая кислота не обладает способностью индуцировать ферменты печени и вследствие этого не уменьшает эффективность эстроген-прогестагенных препаратов у женщин, применяющих гормональные методы контрацепции.

Другое взаимодействие

Развитие энцефалопатии и/или гипераммониемии может быть связано с одновременным применением вальпроевой кислоты и топирамата или ацетазоламида. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с вальпроевой кислотой, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением на предмет развития симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и кветиапина может повышать риск развития нейтропении/лейкопении.

При приеме этанола и других потенциально гепатотоксичных препаратов одновременно с вальпроевой кислотой возможно усиление гепатотоксического эффекта вальпроевой кислоты.

Одновременное применение клоназепама с вальпроевой кислотой может приводить в единичных случаях к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении с лекарственными средствами, обладающими миелотоксическим действием, повышается риск угнетения костномозгового кроветворения.

Симптомы: в исследовании биодоступности препарата интраназально применялись дозы в 24 раза выше рекомендованной дозы для взрослых в течение более 3 дней, при этом нежелательных системных реакций не наблюдалось.

Лечение: маловероятно, что острая передозировка потребует другого лечения, кроме медицинского наблюдения.

Симптомы: клинические проявления острой массивной передозировки обычно протекают в виде комы с гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, метаболическим ацидозом, чрезмерным снижением АД и сосудистым коллапсом/шоком. Описывались случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга. Присутствие натрия в составе препаратов вальпроевой кислоты при их передозировке может приводить к развитию гипернатриемии. При массивной передозировке возможен летальный исход, однако обычно прогноз при передозировке благоприятный. Симптомы передозировки могут варьировать, сообщалось о развитии судорожных припадков при очень высоких плазменных концентрациях вальпроевой кислоты.

Лечение: в стационаре - промывание желудка, которое эффективно в течение 10-12 ч после приема препарата внутрь. Для уменьшения всасывания вальпроевой кислоты может быть эффективным прием активированного угля, в т.ч. его введение через назогастральный зонд. Требуется мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной системы, поддержание эффективного диуреза. Необходимо контролировать функции печени и поджелудочной железы. При угнетении дыхания может потребоваться проведение ИВЛ. В отдельных случаях с успехом применяли налоксон. В очень тяжелых случаях значительной передозировки были эффективны гемодиализ и гемоперфузия.