Авамис и Даксас

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет и старше)

• лечение назальных и глазных симптомов сезонного аллергического ринита;
• лечение назальных симптомов круглогодичного аллергического ринита.

Дети (в возрасте от 2 до 11 лет)

• лечение назальных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита.

• в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.

Препарат Авамис предназначен только для интраназального применения.

Для достижения максимального терапевтического эффекта необходимо придерживаться регулярной схемы применения. Начало действия может наблюдаться в течение 8 ч после первого введения. Для достижения максимального эффекта может потребоваться несколько дней. Следует тщательно разъяснить пациенту причину отсутствия немедленного эффекта.

Лечение назальных и глазных симптомов сезонного аллергического ринита, назальных симптомов круглогодичного аллергического ринита у взрослых и подростков (в возрасте от 12 лет и старше)

Рекомендованная начальная доза - по 2 распыления (27.5 мкг флутиказона фуроата в одном распылении) в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут).

При достижении адекватного контроля симптомов снижение дозы до 1 распыления в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут) может быть эффективным для поддерживающего лечения.

Лечение назальных симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте от 2 до 11 лет

Рекомендованная начальная доза - по 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).

При отсутствии желаемого эффекта при дозе 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут возможно повышение дозы до 55 мкг (2 распыления) в каждую ноздрю 1 раз/сут (110 мкг/сут). При достижении адекватного контроля симптомов рекомендуется снизить дозу до 27.5 мкг (1 распыление) в каждую ноздрю 1 раз/сут (55 мкг/сут).

Нет данных, позволяющих рекомендовать применение флутиказона фуроата интраназально в качестве лечения сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте младше 2 лет.

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Правила использования и обращения с препаратом

Индикаторное окно в пластиковой упаковке позволяет контролировать уровень препарата во флаконе. Во флаконах на 30 или 60 доз уровень препарата будет виден сразу, а во флаконах на 120 доз начальный уровень препарата находится выше верхней границы смотрового окна. Назальный спрей выпускается во флаконах оранжевого стекла, которые находятся в пластиковых футлярах. Чтобы проверить уровень препарата во флаконе, необходимо посмотреть его на свет. Уровень будет виден в смотровое окно.

Подготовку к применению следует проводить при использовании спрея в первый раз, а также, если флакон был оставлен открытым. Правильная подготовка к применению обеспечит впрыскивание необходимой дозы препарата.

1. Не снимая колпачка, хорошо потрясти флакон в течение 10 сек. Препарат представляет собой довольно густую суспензию и становится более жидким при встряхивании. Распыление возможно только после встряхивания.
2. Снять колпачок, плавно потянув его большим и указательным пальцами.
3. Держать флакон вертикально и направить наконечник от себя.
4. С силой нажать на кнопку, произвести несколько нажатий (минимум 6), пока из наконечника не появится небольшое облачко (если не удается нажать на кнопку одним большим пальцем, то следует нажимать на нее большими пальцами обеих рук).
5. Спрей готов к применению.

Применение назального спрея

1. Тщательно встряхнуть флакон.
2. Снять колпачок.
3. Прочистить нос и наклонить голову немного вперед.
4. Ввести наконечник в одну ноздрю, продолжая держать флакон вертикально.
5. Направить наконечник распылителя на внешнюю стенку носа, не на носовую перегородку. Это обеспечит правильное впрыскивание препарата.
6. Начать делать вдох через нос и произвести однократное нажатие пальцами для распыления препарата.
7. Вынуть распылитель из ноздри и выдохнуть через рот.
8. Если необходимо произвести по два впрыскивания в каждую ноздрю (по назначению врача), следует повторить пункты 4-6.
9. Повторить процедуру для другой ноздри.
10. Закрыть флакон колпачком.
11. Следует избегать попадания спрея в глаза. При попадании препарата в глаза, тщательно промыть их водой.

Уход за распылителем

После каждого применения:

1. Промокнуть наконечник и внутреннюю поверхность колпачка сухой чистой салфеткой. Избегать попадания воды.
2. Не пытаться прочистить отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.
3. Следует всегда закрывать флакон и хранить его закрытым. Колпачок защищает распылитель от пыли и засорения, герметизирует флакон, предотвращает случайное нажатие на кнопку.

В случае если распылитель не работает:

1. Проверить уровень оставшегося препарата во флаконе через смотровое окно. Если осталось совсем небольшое количество жидкости, ее может быть недостаточно для работы распылителя.
2. Проверить флакон на наличие повреждений.
3. Проверить, не засорилось ли отверстие наконечника. Не пытаться прочистить отверстие наконечника булавкой или другими острыми предметами.
4. Попытаться привести устройство в действие, повторив процедуру подготовки назального спрея к применению.

Препарат назначают внутрь в дозе 500 мкг 1 раз/сут.

Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Имеются данные клинических исследований о длительности приема препарата Даксас до одного года.

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.

Клинических данных о применении препарата Даксас у пациентов с нарушением функции печени класса А по классификации Чайлд-Пью недостаточно, чтобы рекомендовать коррекцию дозы, поэтому препарат следует применять с осторожностью при лечении таких пациентов.

У пациентов с заболеваниями почек коррекция дозы не требуется.

Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи.

• повышенная чувствительность к флутиказона фуроату и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться.

• среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности (класс В и С по классификации Чайлд-Пью);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Противопоказания вследствие отсутствия достаточного опыта применения:

• серьезные иммунодефицитные заболевания (в т.ч. ВИЧ-инфекция, рассеянный склероз, системная красная волчанка, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия);
• серьезные острые инфекционные заболевания (такие как туберкулез или острый гепатит),
• рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи);
• хроническая сердечная недостаточность функционального класса 3 и 4 по классификации NYHA;
• лечение иммунодепрессивными препаратами (такими как метотрексат, азатиоприн, инфликсимаб, этанерцепт, а также у пациентов, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозно-галактозная мальабсорбция;
• депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения.

С осторожностью следует применять препарат при психических расстройствах в анамнезе; при легкой форме печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью); лечении ингибитором изофермента CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1A2 эноксацином и циметидином.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нежелательные явления, наблюдавшиеся в клинических исследованиях

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение. У взрослых и подростков случаи носового кровотечения отмечались чаще при длительном применении (более 6 недель), чем при коротком курсе (до 6 недель). Исследованиях у детей при продолжительности терапии до 12 недель количество случаев носовых кровотечений было сходным в группе флутиказона фуроата и плацебо. Часто - изъязвления слизистой оболочки полости носа.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - задержка роста у детей.

Результаты исследования, проводимого в течение года у детей препубертатного возраста, которые получали флутиказона фуроат в дозе 110 мкг 1 раз/сут, не позволяют определить статистическую частоту проявления данного нежелательного явления, поскольку невозможно вычислить влияние препарата на показатели окончательного роста у детей, принимавших участие в исследовании.

Задержка роста скелета у детей относится к системным нежелательным явлениям, характерным для ГКС при длительном пероральном или парентеральном введении.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при пострегистрационном наблюдении

Со стороны иммунной системы редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, отек Квинке, сыпь, крапивницу.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - риналгия, дискомфорт в носу (включая жжение, раздражение в носу и болезненность), сухость в носу; очень редко - перфорация носовой перегородки.

Со стороны органа зрения: частот неизвестна - преходящие нарушения зрения. Возможно появление системных побочных эффектов, характерных для ГКС.

Наиболее часто: диарея (5.9%), снижение массы тела (3.4%), тошнота (2.9%), боли в животе (1.9%) и головная боль (1.7%). Эти побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения; большинство из них носят легкий или умеренный характер.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, тошнота, боли в животе; нечасто - гастрит, рвота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, диспепсия; редко - гематохезия, запор, повышение активности ГГТ, АСТ.

Со стороны психики: часто - бессонница; нечасто - тревожность; редко - нервозность, депрессия. При проведении клинических исследований получены сообщения о редких случаях суицидального мышления и поведения (в т.ч. завершенное самоубийство). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать своему врачу обо всех проявлениях суицидального мышления.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - инфекции дыхательных путей (кроме пневмонии).

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тремор, вертиго, головокружение; редко - дисгевзия.

Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто - снижение массы тела, снижение аппетита.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь.

Аллергические реакции: нечасто - гиперчувствительность; редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазмы мускулатуры и мышечная слабость, миалгия, боли в спине; редко - увеличение КФК в крови.

Прочие: нечасто - недомогание, астения, утомляемость.

Флутиказона фуроат - синтетический трифторированный ГКС с высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, обладает выраженным противовоспалительным действием.

Противовоспалительный препарат, ингибитор ФДЭ4. Действие рофлумиласта направлено на устранение воспалительных процессов, связанных с ХОБЛ. Механизм действия заключается в ингибировании ФДЭ4, основного циклического аденозинмонофосфата - метаболизирующего фермента, содержащегося в клетках, участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным звеном в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ4А, 4В и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность также применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.

Ингибирование ФДЭ4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНОα, интерферон гамма и гранзим В.

У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а также снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых добровольцев, получавших эндотоксин.

Всасывание

Флутиказона фуроат не полностью абсорбируется, подвергаясь первичному метаболизму в печени и кишечнике, что приводит к незначительному системному воздействию. Интраназальное введение в дозе 110 мкг 1 раз/сут обычно не приводит к достижению определяемых концентраций в плазме (<10 пг/мл). Абсолютная биодоступность флутиказона фуроата при интраназальном введении в дозе 880 мкг 3 раза/сут (суточная доза 2640 мкг) составляет 0.5%.

Распределение

Флутиказона фуроат связывается с белками плазмы крови более чем на 99%. При достижении равновесной концентрации V_d флутиказона фуроата составляет, в среднем, 608 л.

Метаболизм

Флутиказона фуроат быстро выводится из системного кровотока (общий плазменный клиренс 58.7 л/ч), в основном, посредством метаболизма в печени с образованием неактивного 17β-карбоксильного метаболита (GW694301X) с участием изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. Главный путь метаболизма - гидролиз S-фторметилкарботиоатной группы с образованием метаболита 17β-карбоксильной кислоты. Исследования in vivo показали, что расщепления флутиказона фуроата до флутиказона не происходит.

Выведение

При пероральном приеме и в/в введении выведение флутиказона фуроата и его метаболитов осуществляется преимущественно через кишечник посредством экскреции с желчью. При в/в введении T_1/2 составляет 15.1 ч. Около 1% и 2% выводится почками при пероральном приеме и в/в введении соответственно.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетические данные представлены только для небольшого числа пациентов пожилого возраста (n=23/872; 2.6%). Нет данных, подтверждающих, что концентрации флутиказона фуроата, поддающиеся количественному определению, у пациентов пожилого возраста выше, чем у молодых пациентов.

Дети. При интраназальном применении в дозе 110 мкг 1 раз/сут флутиказона фуроат обычно не обнаруживается в концентрациях, поддающихся количественному определению (<10 пг/мл). Концентрации, определяемые количественно, зарегистрированы менее чем у 16% детей при интраназальном применении в дозе 110 мкг 1 раз/сут и менее чем у 7% детей, при интраназальном применении в дозе 55 мкг 1 раз/сут. Нет данных, свидетельствующих о том, что у детей младше 6 лет чаще наблюдается повышение концентрации флутиказона фуроата.

Пациенты с нарушением функции почек. Флутиказона фуроат не определялся в моче у здоровых добровольцев при интраназальном приеме. Менее чем 1% метаболитов выводится почками, таким образом, не ожидается, что нарушения функции почек могут повлиять на фармакокинетику флутиказона фуроата.

Пациенты с нарушением функции печени. В исследовании у пациентов с умеренным нарушением функции печени, при ингаляционном применении флутиказона фуроата в дозе 400 мкг однократно было показано повышение C_max на 42% и увеличение AUC_0-∞ на 172%, по сравнению со здоровыми добровольцами. Исходя из результатов исследования, не ожидается, что средняя предполагаемая экспозиция флутиказона фуроата в дозе 110 мкг при интраназальном применении у этой группы пациентов не будет приводить к супрессии кортизола. Следовательно, не ожидается, что умеренные нарушения функции печени вероятно не будут приводить к клинически значимым эффектам при назначении стандартной дозы для взрослых.

Таким образом, коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Другие фармакокинетические параметры

Концентрации флутиказона фуроата обычно не определяются (<10 пг/мл) при интраназальном введении в дозе 110 мкг 1 раз/сут. Определяемые концентрации наблюдались только менее чем у 31% пациентов в возрасте 12 лет и старше и менее чем у 16% пациентов младше 12 лет при назначении в дозе 110 мкг 1 раз/сут интраназально. Зависимости от пола, возраста (включая детский возраст), расы не было отмечено в случаях, когда концентрации были выше или ниже порога определения.

Рофлумиласт активно метаболизируется в человеческом организме с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Т.к. рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности ФДЭ (in vivo), фармакокинетика описана исходя из оценки общего ингибирующего эффекта на ФДЭ4.

Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида пропорциональна дозе в диапазоне от 0.25 мг до 1 мг.

Всасывание

После приема внутрь 0.5 мг полная биодоступность рофлумиласта составляет примерно 80%. C_max рофлумиласта в плазме обычно достигается через 1 ч после приема (в пределах от 0.5 до 2 ч) натощак. C_max N-оксида достигается через 8 ч (от 4 до 13 ч). Прием пищи не влияет на общую ингибирующую активность ФДЭ4, но задерживает Т_Cmax рофлумиласта на 1 ч и снижает C_max примерно на 40%. Однако прием пищи не влияет на C_max и Т_Cmax N-оксида рофлумиласт.

Распределение

Связывание с белками плазмы рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта составляет примерно 99% и 97% соответственно. При однократной дозе рофлумиласта 0.5 мг V_d составляет около 2.9 л/кг. Благодаря физико-химическим свойствам, рофлумиласт легко распределяется по органам и тканям, включая жировую ткань. Ранняя фаза распределения с характерным проникновением в ткани сопровождается фазой выведения из жировой ткани, которая обусловлена, скорее всего, интенсивным распадом исходного вещества с образованием N-оксид рофлумиласта.

Данные доклинических исследований рофлумиласта с радиоактивной меткой показывают низкое проникновение через ГЭБ. Нет никаких данных о специфической кумуляции или задержке рофлумиласта или его метаболитов в органах и жировой ткани.

Метаболизм

Рофлумиласт активно метаболизируется, причем реакции проходят в два этапа: этап I (изоферменты системы цитохрома Р450) и этап II (конъюгация). N-оксидный метаболит является основным метаболитом, обнаруживаемым в плазме крови человека. AUC для N-оксида в среднем оказывается примерно в 10 раз больше, чем AUC для рофлумиласта. Таким образом, N-оксидный метаболит считается более важным веществом для обеспечения общей ингибирующей активности в отношении ФДЭ4 in vivo.

Исследования in vitro и клинические исследования взаимодействия позволяют утверждать, что метаболизм рофлумиласта с образованием N-оксидного метаболита осуществляется при участии изоферментов CYP1A2 и 3А4. На основании результатов дополнительных исследований, проведенных in vitro на микросомах из печени человека, терапевтические концентрации рофлумиласта и N-оксид рофлумиласта в плазме крови не ингибируют изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, 3А4/5 или 4А9/11. Поэтому вероятность значимого взаимодействия с веществами, метаболизирующимися этими изоферментами цитохрома Р450 крайне мала. Кроме того, в исследованиях in vitro показано отсутствие индукции изоферментов CYP1A2, 2А6, 2С9, 2С19 или 3А4/5 и лишь слабую индукцию CYP2B6 под действием рофлумиласта.

Выведение

После кратковременной в/в инфузии плазменный клиренс рофлумиласта составляет около 9.6 л/ч. После перорального приема T_1/2 рофлумиласта и N-оксида рофлумиласта в плазме составляет примерно 17 ч и 30 ч соответственно. Стабильная концентрация рофлумиласта и его метаболита N-оксида достигается примерно через 4 дня для рофлумиласта и 6 дней для N-оксида рофлумиласта после приема одной дозы в сут. После в/в или приема внутрь рофлумиласта с радиоактивной меткой около 20% радиоактивности было обнаружено в кале и 70% в моче, в виде неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличивалась. Общая ингибирующая активность ФДЭ4 несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) общая ингибирующая активность ФДЭ4 снижалась на 9% (коррекция дозы не требуется).

Фармакокинетика рофлумиласта при приеме 1 раз/сут была исследована у 16 пациентов легкой и среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс А и В по классификации Чайлд-Пью). Ингибирующая активность ФДЭ4 повышалась примерно на 20% у пациентов с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлд-Пью, и примерно на 90% у пациентов с печеночной недостаточностью класса В по классификации Чайлд-Пью.

Данных о применении флутиказона фуроата при беременности и в период грудного вскармливания недостаточно.

Фертильность

Нет данных о влиянии препарата на фертильность человека.

Беременность

Нет данных о применении флутиказона фуроата у беременных женщин. Как было показано в исследованиях на животных, ГКС вызывали пороки развития, включая расщелины неба и задержку внутриутробного развития.

Маловероятно, что эти данные релевантны для людей, получающих ГКС интраназально в рекомендуемых терапевтических дозах.

Флутиказона фуроат можно применять при беременности только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Экскреция флутиказона фуроата с грудным молоком не изучалась. Флутиказона фуроат может применяться у кормящих женщин только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Противопоказано применение препарата Даксас при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Данные по применению рофлумиласта у беременных женщин ограничены.

Не рекомендуется назначать препарат женщинам детородного возраста, не использующим надежные методы контрацепции.

Нельзя исключить, что грудной ребенок получит препарат при грудном вскармливании, поэтому в случае необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При исследовании сперматогенеза человека рофлумиласт в дозе 500 мкг не оказывал влияния на параметры спермы или половые гормоны при лечении в течение 3 месяцев и в период последующих 3 месяцев после прекращения лечения.

В экспериментальных исследованиях на животных показано, что рофлумиласт проникает через плацентарный барьер; обладает репродуктивной токсичностью. Фармакокинетические данные, полученные на животных, показали выделение рофлумиласта или его метаболитов с грудным молоком.

Недостаточно данных для рекомендации применения флутиказона фуроата интраназально для лечения сезонного и круглогодичного аллергических ринитов у детей в возрасте младше 2 лет.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

Препарат Авамис предназначен только для интраназального применения.

Флутиказона фуроат подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени фармакокинетика флутиказона фуроата может изменяться. Коррекции дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Нет никаких данных в отношении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Следует проявлять осторожность при определении дозы для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, т.к. такие пациенты могут быть больше подвержены риску появления системных побочных реакций, связанных с применением ГКС.

Основываясь на данных применения другого ГКС, который метаболизируется посредством изофермента СYР3А4 системы цитохрома Р450, с ритонавиром, совместное применение ритонавира с флутиказона фуроатом не рекомендуется из-за возможного риска повышения системной экспозиции флутиказона фуроата.

Системные эффекты, характерные для ГКС (такие как синдром Иценко-Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержка роста у детей и подростков, катаракта, глаукома), а также ряд психологических или поведенческих эффектов, включая психомоторную гиперактивность, нарушение сна, беспокойство, депрессию или агрессию (особенно у детей), могут наблюдаться при применении интраназальных ГКС. Вероятность возникновения таких эффектов гораздо ниже, чем при применении пероральных форм ГКС и сочетании пероральных и интраназальных ГКС. Эффекты могут различаться у отдельных пациентов, а также для различных ГКС. Если есть какие-либо основания предполагать возможные нарушения функции надпочечников, необходимо соблюдать осторожность при переходе пациентов от системной терапии стероидами к флутиказона фуроату.

У детей, получавших 110 мкг флутиказона фуроата ежедневно в течение одного года, наблюдалось снижение скорости роста. Однако результаты данного исследования не позволяют определить статистическую частоту проявления данного нежелательного явления, поскольку не представляется возможным вычислить влияние препарата на показатели окончательного роста у детей. В качестве поддерживающей дозы у детей должна использоваться наименьшая доза, обеспечивающая адекватный контроль симптомов заболевания.

Рекомендуется регулярно контролировать рост детей, получающих длительную терапию ГКС интраназально. Если рост замедляется, терапия по возможности должна быть пересмотрена с целью уменьшения интраназальной дозы ГКС до самой низкой дозы, при которой поддерживается эффективный контроль симптомов. Кроме того, следует уделить внимание вопросу о направлении пациента к педиатру.

Как и при использовании других интраназальных ГКС, врачи должны проявлять бдительность в отношении возможных системных эффектов ГКС, в т.ч. изменений со стороны органа зрения. Поэтому тщательный мониторинг является оправданным у пациентов с ухудшением зрения или с повышенным внутриглазным давлением, глаукомой и/или катарактой в анамнезе.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Основываясь на фармакологических свойствах флутиказона фуроата и других ГКС для местного применения, влияние на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами не предполагается.

Даксас - нестероидное противовоспалительное средство, предназначенное для поддерживающего лечения больных ХОБЛ тяжелого течения с частыми обострениями. В связи с тем обстоятельством, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Согласно показаниям к применению препарата, необходимо, чтобы значение постбронходилатационного ОФВ1 составляло менее 50% от рассчитанного должного показателя.

Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Пациента следует предупредить о том, что для облегчения острого приступа важно всегда иметь назначенный врачом препарат, чтобы купировать приступ. Даксас в таком случае не эффективен.

В ходе исследований, проведенных в течение года, чаще наблюдалось снижение массы тела у пациентов, получавших Даксас, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После прекращения приема препарата Даксас у большинства пациентов масса тела восстанавливалась в течение 3 месяцев.

У пациентов с недостаточной массой тела следует контролировать ее при каждом визите к врачу. Пациентам следует советовать регулярно контролировать массу своего тела. В случае необъяснимого или клинически значимого снижения массы тела, необходимо прекратить прием препарата Даксас и отслеживать динамику.

Вследствие отсутствия достаточного опыта, не следует начинать лечение препаратом Даксас пациентам, получающим постоянную поддерживающую терапию пероральными ГКС, за исключением краткосрочных курсов системных ГКС.

Опыт применения препарата Даксас у пациентов с латентными инфекциями, такими как туберкулез, вирусный гепатит, вирусный герпес и опоясывающий лишай, ограничен.

Применение препарата Даксас ассоциировано с повышенным риском таких психических расстройств как бессонница, тревожность, нервозность и депрессия. В ходе клинических исследований выявлены редкие случаи проявления суицидального мышления и поведения. Поэтому, если пациенты сообщают о ранее проявлявшихся симптомов со стороны психики или такие симптомы проявляются у них в настоящее время, или если планируется сопутствующая терапия другими лекарственными средствами, связанная с вероятностью появления психических нарушений, следует провести тщательную оценку риска и пользы, связанных с началом или продолжением лечения препаратом Даксас. Пациентов следует проинструктировать о необходимости уведомлять врача, назначившего лечение, о любых изменениях в поведении, настроении или появлении суицидальных мыслей любого характера.

Несмотря на то, что неблагоприятные реакции такие, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при продолжении лечения, в случае сохранения данных симптомов следует пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Непереносимость может возникать в случае особых популяций больных, в частности, у чернокожих некурящих женщин или пациентов, получающих лечение ингибитором CYP1A2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином.

Нет клинических данных, касающихся сопутствующего лечения теофиллином в качестве поддерживающей терапии. Поэтому сопутствующее лечение теофиллином не рекомендовано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за возможности развития побочных реакций пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Флутиказона фуроат быстро выводится, подвергаясь первичному метаболизму в печени при участии изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450. В исследовании лекарственного взаимодействия флутиказона фуроата и высокоактивного ингибитора изофермента CYP3A4 - кетоконазола наблюдалось больше случаев определения плазменной концентрации флутиказона фуроата, значения которой были выше пороговых, в группе пациентов, получавших кетоконазол (6 из 20 пациентов), по сравнению с плацебо (1 из 20 пациентов). Это небольшое увеличение не приводит к статистически значимому различию содержания кортизола в плазме в течение 24 ч между двумя группами.

На основании теоретических данных не предполагается какое-либо лекарственное взаимодействие флутиказона фуроата применяемого интраназально, согласно инструкции по применению, с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются при участии изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому клинические исследования для изучения взаимодействия флутиказона фуроата и других лекарственных средств не проводились.

Основным этапом в метаболизме рофлумиласта является N-окисление с образованием N-оксид рофлумиласта при участии изоферментов CYP3A4 и CYP1A2. И рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта обладают внутренней ингибирующей активностью в отношении ФДЭ4. Поэтому после приема рофлумиласта общая ингибирующая активность ФДЭ4 представляет собой суммарное воздействие как рофлумиласта, так и N-оксида рофлумиласта. Клинические исследования взаимодействия с ингибиторами изофермента CYP3А4, эритромицином и кетоконазолом, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 на 9%. Исследования взаимодействия с ингибитором изофермента CYP1A2, флувоксамином, и ингибиторами CYP3A4 и CYP31A2, эноксацином и циметидином, показали увеличение общей ингибирующей активности ФДЭ4 - 59%, 25% и 47% соответственно. Комбинированное применение препарата Даксас с этими активными веществами может привести к усилению действия и развитию непереносимости. В этом случае необходимо пересмотреть вопрос о лечении препаратом Даксас.

Прием индуктора изоферментов системы цитохрома Р450 рифампицина привел к снижению общей ингибирующей активности ФДЭ4 примерно на 60%. Поэтому применение мощных индукторов этой ферментной системы (например, фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина) может привести к снижению терапевтического эффекта рофлумиласта.

Одновременный прием с теофиллином привел к повышению на 8% общей ингибирующей активности ФДЭ4. При исследовании взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими гестоден и этинилэстрадиол, общая ингибирующая активность ФДЭ4 увеличилась на 17%.

Не наблюдалось никакого взаимодействия с ингаляционными препаратами сальбутамол, формотерол, будесонид и применяемыми внутрь препаратами монтелукаст, дигоксин, варфарин, силденафил и мидазолам.

Одновременный прием с антацидными препаратами (комбинация алюминия гидроксида и магния гидроксида) не изменил показатели всасывания или фармакокинетические свойства рофлумиласта или N-оксида рофлумиласта.

Симптомы: в исследовании биодоступности препарата интраназально применялись дозы в 24 раза выше рекомендованной дозы для взрослых в течение более 3 дней, при этом нежелательных системных реакций не наблюдалось.

Лечение: маловероятно, что острая передозировка потребует другого лечения, кроме медицинского наблюдения.

В ходе первой фазы клинических исследований после приема однократной пероральной дозы 2.5 мг и однократной дозы 5 мг (в 10 раз больше рекомендованной дозы) чаще наблюдались следующие симптомы: головная боль, нарушения работы ЖКТ, тахикардия, головокружение, помутнение сознания, потливость и артериальная гипотензия.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется проводить соответствующую симптоматическую терапию. Рофлумиласт в значительной степени связывается с белками плазмы, поэтому гемодиализ не является эффективным методом его выведения. Нет данных, поддается ли рофлумиласт перитонеальному диализу.