Аминокапроновая кислота и Эумилео

Кровотечения (гиперфибринолиз, гипо- и афибриногенемия), кровотечения при хирургических вмешательствах и патологических состояниях, сопровождающихся повышением фибринолитической активности крови (при нейрохирургических, внутриполостных, торакальных, гинекологических и урологических операциях, в т.ч. на предстательной железе, легких, поджелудочной железе; тонзилэктомии, после стоматологических вмешательств, при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения). Заболевания внутренних органов с геморрагическим синдромом; преждевременное отслоение плаценты, осложненный аборт. Профилактика вторичной гипофибриногенемии при массивных переливаниях консервированной крови.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

В/в, капельно. При необходимости достижения быстрого эффекта (острая гипофибриногенемия) вводят до 100 мл 50 мг/мл раствора со скоростью 50-60 капель в минуту в течение 15-30 мин. В течение первого часа вводят в дозе 4-5 г (80-100 мл), а затем при необходимости по 1 г (20 мл) каждый час в течение около 8 ч или до полной остановки кровотечения. В случае продолжающегося или повторного кровотечения вливания 50 мг/мл раствора аминокапроновой кислоты повторяют каждые 4 ч.

Детям, из расчета 100 мг/кг - в 1 ч, затем 33 мг/кг/ч; максимальная суточная доза -18 г/кв.м. Суточная доза для взрослых - 5-30 г. Суточная доза для детей до 1 года - 3 г; 2-6 лет - 3-6 г; 7-10 лет - 6-9 г, от 10 лет - как для взрослых. При острых кровопотерях: детям до 1 года - 6 г, 2-4 лет - 6-9 г, 5-8 лет - 9-12 г, 9-10 лет - 18 г. Длительность лечения - 3-14 дней.

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

Повышенная чувствительность к препарату, гиперкоагуляция (тромбообразование, тромбоэмболия), коагулопатия вследствие диффузии, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), склонность к тромбозам и тромбоэмболическим заболеваниям, заболевания почек с нарушением выделительной функции, гематурия, нарушения мозгового кровообращения, беременность, период лактации.

С осторожностью: артериальная гипотензия, клапанные пороки сердца, гематурия, кровотечение из верхних мочевыводящих путей неустановленной этиологии, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, детский возраст до 1 года.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диметилфумарату.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея.

Прочие: катаральные явления верхних отделов дыхательных путей, головокружение.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

Гемостатическое средство, тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин, по-видимому, за счет ингибирования активатора этого процесса, а также оказывает прямое угнетающее влияние на фибринолизин; тормозит активирующее действие стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз, нейтрализует эффекты калликреина, трипсина и гиалуронидазы, уменьшает проницаемость капилляров. Обладает противоаллергической активностью, улучшает антитоксическую функцию печени.

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

При в/в введении действие проявляется через 15-20 мин. Абсорбция - высокая, C_max - 2 ч, T_1/2 - 4 ч. Выводится почками - 40-60% в неизмененном виде. При нарушении выделительной функции почек происходит задержка выведения аминокапроновой кислоты, вследствие чего ее концентрация в крови резко возрастает.

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов

При назначении препарата необходимо контролировать фибринолитическую активность крови и содержание фибриногена. При в/в введении необходим контроль коагулограммы, особенно при ишемической болезни сердца, после инфаркта, при заболеваниях печени.

С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

Может сочетаться с введением гидролизатов, растворов глюкозы (растворов декстрозы), противошоковых растворов. При остром фибринолизе введение аминокапроновой кислоты при содержание фибриногена 2-4 г (максимальном - 8 г) необходимо дополнять последующей инфузией.

Антиагрегатное снижение при одновременном приеме антикоагулянтов прямого и непрямого действия.

В раствор аминокапроновой кислоты не следует добавлять никаких лекарственных средств.

Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.

ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.

В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).

Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.

Усиление побочных эффектов (головокружение, тошнота, диарея, катар верхних дыхательных путей) и резкое угнетение фибринолиза.

В случаях передозировки следует срочно вводить активаторы плазминогена (стрептокиназа, урокиназа или анистрептаза).